Введение к работе
Актуальность темы
Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста до настоящего времени остается одной из наиболее значимых нерешенных проблем кардиологии Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с высоким риском внезапной сердечной смерти, является синдром удлиненного интервала QT Так, по данным Vincent G М (2002), в Соединенных штатах Америки данный синдром, вероятно, является причиной внезапной смерти 2000-3000 детей и подростков в год
Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на ЭКГ - покоя и приступами потери сознания вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, чаще типа «torsade de pointes» В настоящее время разчи-чаїот семейные варианты синдрома удлиненного интервала QT, к которым относится синдром Романе - Уорда (аутосомно-доминантныи тип наследования) и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (аутосомно-рецессивпый тип наследования), а также спорадические случаи Синдром Романо -Уорда в европейской и американской популяциях встречается с частотой 1 5000-1 7000 Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией и составляет менее 1% от всех диагностированных случаев наследственного синдрома удлиненного интервала QT (Vincent G М , 2002) В России данные по частоте данного синдрома отсутствуют
Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание клинически и генетически гетерогенное Выделяют четыре различных клинических варианта течения данного синдрома (М А Шкотьникова, 1993) синкопе с удлинением интервала QT (38,2%), изолированное удлинение интервала QT (40,2%), синкопе в отсутствие удлинения интервала QT (10,8%) и скрытая форма (10,8%), при которой заболевание может быть диагностировано только при проведении мо-лекулярно-генетического обследования В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT ответственны не менее 8 различных генов (Moss A J et al, 2005, Antzelevitch С et al, 2006) Генетическая гетерогенность данного синдрома в настоящее время может только отчасти объяснить многообразие клинических проявлений, особенно в случаях его внутрисемейного полиморфизма К генетическим факторам можно отнести локализацию мутаций в различных доменах белка, кодируемого одним из генов, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, разный механизм действия мутации, наличие мутации в другом гене, ответственном за развитие данного синдрома, наличие определенного полиморфизма, взаимодействие с определенными генами - модификаторами Не достаточно исследована связь между нарушением симпатической иннервацией сердца и изменением функции сердечных ионных каналов Несмотря на положительное значение бета - блокаторов, их терапев-
2 тический эффект имеет существенные ограничения у 20-25% больных на фоне их приема приступы потери сознания сохраняются
Таким образом, учитывая количество генов, отвечающих за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT, представляются актуальными изучение корретаций между различными мутациями генов, клиникой и прогнозом данного заболевания, а также разработка кли-нико-этектрокардиографических критериев, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант данного синдрома Высокий риск внезапной сердечной смерти у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT (в том числе и при латентном течении) диктует необходимость дальнейшего изучения маркеров риска развития жизнеугрожающих аритмий, критериев прогнозирования течения заболевания с учетом генетического варианта данного синдрома Актуальными остаются разработка более эффективных методов лечения бочьных с различными клинико-генетическими вариантами синдрома и поиск клинико - электрокардиографических маркеров, позволяющих предположить эффективность бета - блокаторов в профилактике у них внезапной сердечной смерти, совершенствование показаний к хирургическому лечению
Все выше изложенное позволяет считать данную проблему актуальной и сформулировать цель настоящего исследования
Цель исследования
На основе анализа клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT разработать дифференцированную тактику лечения и предупреждения внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами синдрома
Задачи исследования
Установить фенотипические проявления наследственного синдрома удлиненного интервала QT в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие
Разработать клинико-электрокардиографические критерии диагностики разтичных вариантов наследственного синдрома удлиненного интервала QT у детей
Исследовать состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма у детей с настедствен-ным синдромом удлиненного интервала QT как возможного маркера риска развития у них жизнеугрожающих аритмий
Установить факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT
Обосновать дифференцированную тактику лечения детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT
Научная новизна
Впервые в семьях с наследственным синдромом удлиненного интервала QT показано, что выраженность фенотипических проявлений и прогноз заболевания зависят от характера и количества мутаций
Установтено, что наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного иігтервала QT и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются структура провоцирующих синкопе факторов, морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма, впервые определены их чувствительность и специфичность
Впервые определены факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT в зависимости от моле-кулярно-генетического варианта данного синдрома
Предложено разделение выявленных факторов и маркеров на немодифицируемые и модифицируемые К немодифицируемым факторам и маркерам риска синкопе и внезапной сердечной смерти относятся генетические, конституциональные, а также возраст манифестации клинических проявлений заболевания, к модифицируемым - признаки электрической нестабильности миокарда и маркеры регуляции сердечного ритма
Предложен новый, независимый от варианта наследственного синдрома удлиненного интервала QT, критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов
Впервые научно обоснована дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома, наличия и выраженности факторов риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций
Практическая значимость
Предложены маркеры риска развития жизнеугрожающих аритмий, позволяющие определять тактику ведения и прогноз заболевания у ботьных с различными клинико-генетическичи вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT
Разработаны показания к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT с учетом немодифицируемых и модифицируемых факторов и маркеров риска синкопе и внезапной сердечной смерти Наличие аритмогенных приступов потери сознания, продолжительность корригированного интервала QT на ЭКГ-покоя более 500 мс, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением синдрома, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии,
4 мужской пол у больных с первым молекулярно-генетическич вариантом синдрома при наличии у родственников установленных случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, женский пол при втором варианте синдрома и третий молекулярно-генетический вариант заболевания служат показаниями к назначению антиаритмических препаратов
Опредетены критерии оценки эффективности лечения бета - блокаторами у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT отсутствие рецидивов приступов потери сознания, положительная динамика индивидуальных модифицируемых маркеров риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти (признаков электрической нестабильности миокарда и показателей вариабельности сердечного ритма)
Разработаны показания к хирургическому лечению детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удчиненного интервала QT являются клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца, рецидивы синкопе на фоне адекватной антиаритмической терапии, идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания, третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет Детям, имеющим повторные приступы потери сознания и снижение вариабельности сердечного ритма, сохраняющееся на фоне адекватной терапии бета-блокаторами, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэкто-мии и имплантации кардиовертера - дефибриллятора
Положения, выносимые на защиту
Выраженность фенотипических проявлений и прогноз наследственного синдрома удлиненного интервала QT зависят от характера и количества идентифицированных мутаций
Наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала QT и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются структура провоцирующих синкопе факторов, морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма
Оценка наличия и выраженности модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития жизнеугрожающих аритмий у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами настедственного синдрома удлиненного интервала QT необходима для определения риска развития синкопе, внезапной сердечной счерти, а также выбора тактики лечения детей с данной патологией Анализ динамики модифицируемых факторов риска позволяет осуществлять контроль эффективности терапии и профилактику внезапной сердечной смерти
Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета -блокаторов является новым критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT
Тактика лечения детей с синдромом удлиненного интервала QT (назначение и выбор анти-арнтмического препарата, хирургическое лечение) должна быть дифференцированной в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций
Внедрение в практику
Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практику
Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, отделения наследственной патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава,
ГУЗ «Областная детская клиническая больница имени П Г Выжлевцова Департамента здравоохранения Администрации Архангельской области»,
лечебных учреждений Ленинского муниципального района Московской области
Материалы диссертации испотьзуются в учебном процессе и включены в Унифицированную программу (раздел "Клиническая генетика") на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО Российской медицинской академии поспедипломного образования Росздрава
Публикации
Результаты диссертационного исследования опубликованы в 50 печатных работах
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научных конференциях и конгрессах VIII съезде педиатров России «Современные проблемы педиатрии» (Москва, 1998 г), I Всероссийской конференции «Организация лечебно-профилактической помощи детям с нарушениями сердечного ритма» (Москва, 1998 г), Международном симпозиуме «Компьютерная электрография на рубеже столетий» (Москва, 1999 г), Конгрессах «Детская кардиология 2000, 2002, 2004» (Москва), Всероссийском симпозиуме «Синдром удлиненного интервала QT» (Москва, 2001 г), 2 съезде медицинских генетиков (Курск, 2000 г), конференциях «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Москва, 2001 г, Санкт-Петербург, 2004г), II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003 г), XII Российском национальном конгрессе «Четовек и лекарство» (Москва, 2005 г), Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005 г), VIII Конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и нсинвазнвной э шктрофишолопш (РОХМИНЭ) Всероссийского Конгресса «Неин-вазивная этектрокардиология в клинической медицине» (Москва 2007 г), 10 и 11 Международ-пых конгрессах Европейского общества генетики человека (Вена, 2001 г, Брисбен, 2002 г), Конгрессе Европейского общества кардиологов (Мюнхен, Германия, 2004 г), 11-м Конгрессе Между-
народного общества Холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (Гданьск, 2005), 33-м Конгрессе Международного электрокардиологического общества (Кельн, 2006 г), Всемирном конгрессе кардиологов 2006 (Барселона, 2006 г)
Клинические исследования осуществлялись в Детском научно-практическом центре нарушений сердечного ритма (руководитель - доктор медицинских наук, профессор М А Школьнико-ва) на базе ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава (директор - доктор медицинских наук, профессор А Д Царегородцев, главный врач -доктор медицинских наук Г Г Осокина)
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 293 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Работа иллюстрирована 44 таблицами, 53 рисунками и 2-мя приложениями Список литературы включает 212 источников (6 отечественных и 206 зарубежных авторов)
