Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
Глава II. Характеристика клинических наблюдений иметодов исследования 33
Глава III. Социальный статус, выявлениеи клинико-рентгенологические проявлениятуберкулеза органов дыхания у больных молодоговозраста тувинской национальности 50
Глава IV. Эффективность лечения туберкулеза органовдыхания у впервые выявленных больных молодого возрастатувинской национальности 82
Глава V. Иммуногенетические маркеры у впервыеВыявленных больных туберкулезом органовдыхания молодого возрастатувинской национальности 99
Заключение 124
Выводы 145
- Характеристика клинических наблюдений иметодов исследования
- Социальный статус, выявлениеи клинико-рентгенологические проявлениятуберкулеза органов дыхания у больных молодоговозраста тувинской национальности
- Эффективность лечения туберкулеза органовдыхания у впервые выявленных больных молодого возрастатувинской национальности
- Иммуногенетические маркеры у впервыеВыявленных больных туберкулезом органовдыхания молодого возрастатувинской национальности
Введение к работе
Актуальность исследования.
В Республике Тыва, несмотря на проведение общепринятых противотуберкулезных мероприятий, на протяжении многих лет сохраняется напряженная эпидемическая ситуация по туберкулезу.
Показатели заболеваемости туберкулезом населения в Республике Тыва была самой высокой в Российской Федерации и составляла в 2007-2008 гг., соответственно: 235,4 и 241 на 100 тыс. населения, а по Российской Федерации этот показатель составлял - 83,2 и 85,1. При этом максимальный уровень заболеваемости в течение последних пяти лет зарегистрирован в возрастной группе 25-34 лет (в 2003 г. - 139,4 и 2007 г. - 145,5 на 100 тыс. населения) [2, 147,169].
Особенно высокая заболеваемость туберкулезом отмечается среди коренных жителей Республики Тыва, которая в 4-7 раз превышает остальное население. Среди детей в 97-100% случаев туберкулезом заболевают лица тувинской национальности [56, 57], высока также заболеваемость взрослых тувинской национальности [147]. Однако выявление, течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности в различных социальных группах практически не изучалась.
По своему географическому расположению территория Республики Тывы изолирована от остальной- части страны.. Кроме того, некоторые, районы являются изолированными внутри республики. Высокий уровень заболеваемости может быть связан не только с социальными и эпидемиологическими, но и генетическими факторами.
В литературе имеются данные о неблагоприятном течении туберкулеза у больных различных национальностей с высокой частотой встречаемости определенных антигенов системы HLA [97, 109, 137, 154, 192]. По данным А.Г.Матракшина [57] у детей и подростков тувинской национальности туберкулез ассоциируется с антигеном HLA-B15, а частота встречаемости антигена HLA-A10 у больных туберкулезом в данной возрастной группе была наоборот ниже, чем у здоровых доноров.
Однако в литературе нет данных о частоте и характере генетических маркеров системы HLA у впервые выявленных больных туберкулезом органов тувинской национальности. Остается не изученным влияние этих маркеров на характер течения и исходов туберкулеза органов дыхания молодого возраста при использовании современных режимов химиотерапии.
Решение указанных задач является актуальным, поскольку открывает новые подходы к разработке критериев состояния больных туберкулезом молодого возраста, прогноза течения и повышения эффективности комплексного лечения данной категории больных с учетом наследственной предрасположенности.
Цель исследования.
Изучить особенности социального статуса, выявления, клинико-рентгенологических проявлений, эффективности лечения и роль антигенов № специфичностей HLA в генетическом контроле восприимчивости и прогнозе течения впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у больных молодого возраста тувинской национальности.
Задачи исследования:
Изучить особенности социального статуса, выявления, и клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных молодого возраста тувинской национальности.
Изучить характер микобактериальной популяции у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности.
Оценить эффективность комплексного лечения и определить клинические варианты течения туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных молодого возраста тувинской национальности.
Изучить особенности иммуногенетического статуса и выявить влияние генотипа HLA на клинико-рентгенологические проявления и эффективность лечения у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности.
Научная новизна.
В работе впервые охарактеризованы клинические варианты течения туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных молодого возраста тувинской национальности в процессе проведения комбинированного химиотерапии, с учетом коррекции по данным динамического наблюдения за лекарственной устойчивостью МБТ, и современных методов патогенетического лечения.
Впервые установлено, что течение туберкулеза органов дыхания у больных молодого возраста тувинской национальности даже при адекватных: режимах химиотерапии и комплексном патогенетическом лечении имеет у половины больных быструю специфического процесса в легких, а у другой половины замедленную эволюцию заболевания, а в ряде случаев прогрессирование, что определено, как неблагоприятное течение заболевания.
Впервые установлена, и охарактеризована связь определенных антигенов HLA и специфичностей гена HLA-DRB1 человека с течением впервые выявленного туберкулеза у лиц молодого возраста тувинской национальности. Это положение подтверждается высокой частотой встречаемости определенных антигенов HLA - Cw4, В17 и В27 и специфичности HLA — DRB1*13 у больных туберкулезом органов дыхания с тяжелыми клиническими формами, распространенными инфильтративно-
7 кавернозными процессами и неблагоприятным эволютивным типом течения болезни.
Впервые показано, что течение туберкулеза может быть различным при разных антигенах HLA, а генотип HLA, определяемый молекулярно-генетическими методами исследования может служить прогнозом неблагоприятного течения впервые выявленного туберкулеза у лиц молодого возраста в тувинской национальности.
Практическая значимость.
Проведенная работа позволила установить различия в течение туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных молодого возраста тувинской национальности в процессе проведения современных режимов химиотерапии и комплексного патогенетического лечения. При этом установлена роль HLA-сцепленного генетического контроля в восприимчивости к туберкулезу. Результаты исследования являются основой для выявления контингентов наиболее угрожаемых в отношении заболевания туберкулезом в тувинской национальности в силу особенностей их генотипа.
Основные положения, выносимые на защиту:
У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности преобладает возрастная группа 26-30 лет, неработающие пациенты, выявленные при обращении^ в ЛУ ОМС с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания.
У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности преобладающей клинической формой был инфильтративный туберкулез легких с поражение 2 и более долей, деструкцией легочной ткани, высокой частотой бактериовыделения и лекарственной устойчивости МБТ.
У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности через 12 месяцев основного курса лечения в половине случаев установлено клиническое излечения и в другой половине - отмечается замедленная динамика с высоким процентом прогрессирования, в том числе и летальными исходами.
Генетические факторы системы HLA влияют на восприимчивость к туберкулезу, характер и течение заболевания у лиц молодого возраста тувинской национальности.
При наличии специфичности HLA-DRB1*13, а также антигенов HLA -Cw4, HLA - В17 и HLA - В27 туберкулез органов дыхания у лиц молодого возраста тувинской национальности имеет более тяжелое течение с распространенными инфильтративно-деструктивными поражениями легочной ткани и замедленной динамикой процесса при комплексном лечении.
При наличии специфичности HLA - DRB1*15 туберкулез органов дыхания у "лиц молодого возраста тувинской национальности протекает, бессимптомно или малосимптомно с быстрой динамикой специфических изменений под влиянием комплексного лечения.
Апробация работы проведена 27 ноября 2008 года на совместном заседании отделов фтизиатрии, микробиологии, хирургии и клинико- диагностического отдела ЦНИИ туберкулеза РАМН и кафедры фтизиопульмонологии Московского государственного медико- стоматологического университета.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции фтизиатров в г. Омске (Омск, 2009), на ХГХ Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009).
Публикации.
Материалы диссертационного исследования отражены в 9 публикациях, включая две работы в журнале, рецензируемом ВАК МОиН РФ.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в работу Республиканского противотуберкулезного диспансера Республики Тыва, а также используются в преподавании Учебного Центра Центрального НИИ туберкулеза РАМН и на кафедре фтизиопульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, на русском языке. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендации для внедрения в практику и списка литературы, который содержит 260 источников, в том числе 170 отечественных и 90 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 23 рисунками и 7 клиническими наблюдениями.
Характеристика клинических наблюдений иметодов исследования
Настоящая работа проводилась в Республиканском противотуберкулезном диспансере Республики Тыва и отделе иммунологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН. Для выполнения поставленных задач было обследовано 144 впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности коренного населения Республики Тыва. Все пациенты были ВИЧ-отрицательные. Под наблюдением находилось 70 (48,6%) мужчин и 74 (51,4%) женщин в возрасте 18-30 лет. Среди 144 больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста 91 (63,2±4,0%) пациент проживал в городе и 53 (36,8±4,0%) - проживали в сельской местности. Следует отметить, что только 23 (16,0±3,1%) из 144 больных имели собственные семьи, 91 (63,2±4,0%) — проживали в семье с , родителями или родственниками и 30 (20,8±3,4%) - проживали в общежитии. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1. Таблица 1 Распределение наблюдаемых больных по полу и возрасту Число больных Пол Возраст Муж. Жен. 18-21 22-25 26-30 Абс. 144 % 100 70 48,6 74 51,4 37 25,7 3927,1 6847,2
Как следует из табл. 1 среди 144 больных туберкулезом органов дыхания молодого тувинской национальности 48,6% составляли мужчины и 51,4% - женщины. В возрастных группах 18-21 год и 22-25 лет число больных составляло, соответственно: 25,4%) и 27,1%, а в возрастной группе 26-30 лет-47,2%.
У 52 (36,1%) больных туберкулез органов дыхания был выявлен при ежегодном профилактическом обследовании методом флюорографии органов грудной клетки, у 65 (45,1%) - при обращении с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания в лечебного учреждения общей медицинской сети (ЛУ ОМС) и у 27 (18,8%) - при профилактическом обследовании в ПТД по семейному контакту с больными активным туберкулезом легких.
Как показано в табл. 2 среди 144 больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности в 59% случаев были не работающие пациенты. Учащиеся высших и средних учебных учреждений составляли 16%, инвалиды по другим заболевания — 10,4%. Служащие, рабочие и медицинские работники были, соответственно в 6,9%, 4,9% и 2,8% случаев. Не работающих было 85 (59%) больных, учащихся- 23 (16%), служащих 10 (6,9%), рабочих 7 (4,9%), медицинских работников (2;8%). 15 (10,4%) пациентов были инвалидами (по детским заболеваниям — 8 и по не туберкулезным заболеваниям - 7, по сердечно-сосудистой патологии 3, по патологии опорно-двигательной системе 2 и патологии ЦНС — 2). Распределение наблюдаемых больных по клиническим формам туберкулеза органов дыхания представлено в табл. 3.
Всем наблюдаемым больным туберкулезом органов дыхания молодого возраста в условиях стационара проводилось детальное клинико-рентгенологическое и лабораторное обследование.
Применялись как обязательные (многократное исследование мокроты, рентгенологическое исследование, туберкулиновые пробы, анализ крови и мочи) так и дополнительные и факультативные методы (расширенная бактериологическая диагностика, углубленное рентгенологическое обследование, бронхоскопия, исследование функции почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и др.).
Общеклиническое обследование больных включало в себя- сбор анамнеза жизни и болезни пациента, физикальные методы обследования. В анамнезе болезни большое внимание уделялось характеру начала заболевания, первым симптомам манифестирующего начала заболевания, жалобам больного в момент поступления.
При поступлении в стационар жалобы на потливость, слабость, повышение температуры тела, потерю в весе предъявляли 103 (71,5%) больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста. Субфебрилитет наблюдали у 22 (15,3%) пациентов, фебрильную температуру - у 81 (56,2%.) Проявление грудных симптомов заболевания, таких как одышка, кашель с выделением мокроты, влажные хрипы в легких зависело от клинической формы туберкулеза органов дыхания и распространенности процесса в легких. Жалобы на одышку предъявляли 47 (32,6%) больных. Кашель с мокротой был у 77 (53,5%) больных, влажные хрипы выслушивались у 77 (53,5%) пациентов. Единичные или повторяющиеся эпизоды кровохарканья отмечались у 27 (18,7%) пациентов, чаще всего это осложнение возникало у больных казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких.
У 81 (56,2%) больных туберкулез протекал с явлениями интоксикации; изменениями в гемограмме, чаще всего в виде палочкоядерного сдвига =. нейтрофилов, лимфопении, ускоренной СОЭ. Лейкоцитоз наблюдался у 49 (34%) пациентов. Наиболее часто изменения в крови встречались у больных диссеминированным и инфильтративным туберкулезом легких. В группе больных с инфильтративным туберкулезом легких и казеозной пневмонией с распространенностью процесса в пределах трех и более долей, изменения в гемограмме имелись в 100% случаев.
В анамнезе жизни большое внимание уделялось контакту с больными туберкулезом, перенесенным заболевания, особенно заболеваниям органов дыхания, ССС, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, органов-зрения, ЦНС и др. Контакт с больными туберкулезом установлен у 27 из 144 (18,8%) наблюдаемых нами пациентов. Сопутствующая патология была диагностирована у 30 (20,8%) больных. Учитывались наклонности к аллергическим реакциям, вредные привычки (чрезмерное курение, злоупотребление алкоголем, наркотическими препаратами), а также психологические особенности больного.
При физикальном исследовании больного отмечался характер перкуторных и аускультативных изменений с последующей регистрацией их в динамике. Важное место отводилось наличию локальных влажных хрипов в легких, как одному из критериев констатации деструктивных изменений в случае сомнительных рентгенологических признаков наличия каверны в легких, особенно при обнаружении в мокроте МВТ.
Анализ крови и мочи проводился ежемесячно, однако при необходимости эти анализы делались чаще, особенно при развитии побочных реакций на химиопрепараты, нарастании интоксикации, появлении белка или клеточных элементов в моче. При наличии показаний дополнительно ис следовалось состояние почек, включающее в себя определение клубочковой фильтрации, креатинина, мочевины, концентрационного индекса. При & - -f наличии признаков гепатита определялись в моче уробилин и желчные пигменты.
Туберкулиновая чувствительность определялась с помощью пробы Манту о 2 ТЕ ППД-Л, оценка которой проводилась согласно Приказа МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года [101]. Кожная чувствительность к туберкулину, была отрицательной у 19 (13,2%), сомнительной - 9 (6,2%), положительной нормергической - у 92 (63,9%) игиперергической»— у 24 (16,7%) больных.
Социальный статус, выявлениеи клинико-рентгенологические проявлениятуберкулеза органов дыхания у больных молодоговозраста тувинской национальности
Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, нами обследовано 144, ВИЧ-отрицательных, впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста (18-30 лет) тувинской национальности, находившихся на лечении в Республиканском противотуберкулезном диспансере Республики Тыва.
Как видно из табл.. 5 соотношение мужчин и женщин-у 144 больных туберкулезом, органов дыхания молодого возраста тувинской национальности было практически одинаково, мужчин было 70 (48,6±4,2%) пациентов и женщин - 74 (51,4±4,2%) (р 0,05). При, этом преобладала возрастная группа 26-30 лет в 47,2% случаев. В возрастных группах 18-21 год и 22-25 лет количество больных было практически одинаковым, соответственно: 25,7% и 27,1%. Это было в 1,9 и 1,8 раза меньше, чем в возрастной группе 26-30 лет (р 0,05).
При рассмотрении возрастных групп по полу сохранялась та же тенденция с одинаковой частотой пациентов в возрастных группах 18-21 год и 26-30 лет и преобладанием возрастной группы 26-30 лет, как среди мужчин, так и среди женщин, соответственно: в 41,4% и в 52,7% случаев (р 0,05). Таким образом, у впервые выявленных больных молодого возраста тувинской национальности туберкулез органов дыхания одинаково часто наблюдается у мужчин и женщин, однако преобладает, среди них, возрастная группа 26-30 лет. Среди 144 больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста 91 (63,2±4,0%) пациент проживал в городе и 53 (36,8±4,0%) — проживали в сельской местности. Следует отметить, что только 23 (16,0±3,1%) из 144 Р больных имели собственные семьи, 91 (63,2±4,0%) — проживали в семье с родителями или родственниками и 30 (20,8±3,4%) - проживали в общежитии. Как показано в табл. 6 среди 144 больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности 59% (85) пациентов относились к категории неработающих. При этом, как среди мужчин, так и среди женщин, этот процент был практически одинаковым. Так не работающие мужчины больные туберкулезом органов дыхания составляли 58,6%, а женщины - 59,4% (р 0,05).
Учащиеся высших и средних учебных учреждений составляли 16%, что было в 3,6 раза меньше, чем не работающих больных (р 0,01).
Инвалидов по другим заболевания - 10,4% (инвалидов детства — 15, инвалидов по сердечно-сосудистой патологии — 3, инвалидов по патологии опорно-двигательного аппарата - 2 и инвалидов по патологии ЦНС - 2), что было в 5,7 раза меньше, чем не работающих больных (р 0,01).
Служащие, рабочие и медицинские работники были, соответственно в 6,9%, 4,9% и 2,8% случаев, что было, соответственно в 8,6, 12 и 21, раза меньше, чем неработающих больных (р 0,001).
Анализ распределения- больных по полу и социальному статусу не выявил существенных статистических различий. Однако имелась определенная тенденция в увеличения доли пациентов инвалидов среди мужчин (15,7%), по сравнению с женщинами (5,4%) (р 0,05).
Следовательно, среди впервые больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности более половины пациентов, как мужчин, так и женщин, являются не работающими, при этом другие социальные группы встречались в значительно меньшем проценте случаев.
Распределение наблюдаемых больных по возрасту и социальному статусу представлено в табл. 7.
Как следует из табл. 7, среди больных туберкулезом органов дыхания, относящихся к категории неработающих соотношение пациентов- по выделенным возрастным группам было практически одинаковым.
Так, среди неработающих больных в возрастной группе 18-21 год было 62,2% пациентов, в возрастной группе 22-25 лет — 56,4% и в возрастной группе 26-30 лет - 58,8% (р 0,05).
Среди работающих больных (служащие, рабочие и медработники) , туберкулезом органов дыхания - 21 пациент) в возрастной группе 18-21 год пациентов не было, в возрастной группе 22-25 лет было 5 из 39 (12,8±5,3%) пациентов и в возрастной группе 26-30 лет — 16 из 40 (40,0±7,7%), что было в 3,1 раза больше, по сравнению с возрастной группой 22-25 лет (р 0,02).
Среди учащихся основная масса больных туберкулезом органов дыхания была в возрастной группе 17-21 год (35,1%) и 22-25 лет (32,1%). В возрастной группе 26-30 лет учащимся был всего 1 пациент.
Среди инвалидов больные туберкулезом органов дыхания в основном были в возрастной группе 26-30 лет (16,2%), в возрасте 17-21 год - 1 пациент и в возрасте 22-25 лет — 3 пациента.
Таким образом, больные туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности в социальной группе неработающих были представлены в одинаковом большом проценте случаев во всех возрастных группах, при этом в группе работающих и инвалидов большее число больных было в возрастной группе 26-30 лет.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что лица молодого возраста тувинской национальности, относящиеся к категории не работающих, должны относится к группе повышенного риска заболевания туберкулезом. В этих случаях правильная организация своевременного выявления позволит выявлять заболевание на более ранних этапах развития с малыми клиническими формами туберкулеза органов дыхания.
Как видно из табл. 8 среди клинических форм туберкулеза органов дыхания наибольшей по численности были больные молодого возраста с инфильтративным туберкулезом легких (35,4%), далее были больные с очаговым туберкулезом (23,6%) и казеозной пневмонией (16%).
Остальные клинические формы наблюдались в меньшем проценте случаев: диссеминированный туберкулез - в. 9%, ТВГЛУ - в 7,6%, туберкулема - в 5,6% и фиброзно-кавернозный туберкулез — в 2,8%.
Следовательно, у впервые выявленных больных молодого возраста (18-30 лет) тувинской национальности у 91 из 144 (63,2±4,0%) пациентов были диагностированы распространенные и тяжелые клинические формы туберкулеза органов дыхания (у 13 — диссеминированный туберкулез, у 51 — инфильтративный, у 23 - казеозная пневмония и у 4 - фиброзно-кавернозный туберкулез легких). В то время как у 53 из 144 (36,8±4,0%) больных, клинические формы туберкулеза органов дыхания были менее распространенными и клинически менее тяжелыми.
Эффективность лечения туберкулеза органовдыхания у впервые выявленных больных молодого возрастатувинской национальности
В соответствии с задачами исследования мы оценили эффективность комплексного лечения, включающего в себя химиотерапию, патогенетическое лечение и, по показаниям, хирургические вмешательства, у 144 наблюдаемых нами больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста (18-30 лет) тувинской национальности. При этом учитывались показатели прекращения бактериовыделения, рассасывание инфильтративных изменений, закрытия каверн и состояние процесса в легких через 12 месяцев комплексного лечения.
Кроме того, на основе анализа эффективности комплексного лечения через 12 месяцев у 144 больных туберкулезом органов дыхания мььвыделили инволютивный и эволютивный типы течения туберкулеза по А.Г.Хоменко [143].
К инволютивному типу течения туберкулеза органов дыхания с положительной динамикой болезни относили больных, у которых в течение 6-8 месяцев удавалось добиться стойкого прекращения бактериовыделения, выраженного рассасывания специфических изменений, закрытия каверн и формирование в легких различных остаточных туберкулезных изменений.
К эволютивному типу течения туберкулеза органов дыхания с замедленной динамикой и прогрессированием болезни относили больных у которых в течение 8-12 месяцев не удалось добиться прекращения бактериовыделения и закрытие каверн в легких, при этом был высок процент случаев с летальным исходом.
Частота и сроки прекращения бактериовыделения по методу микроскопии мокроты у наблюдаемых больных представлено в табл. 21.
Как видно из табл. 21 у 67 больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста тувинской национальности с положительными данными микроскопии мокроты через 2 месяца интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения было установлено только в 13,4% случаев. После коррекции химиотерапии при получении микробиологических данных лекарственной чувствительности МВТ через 4 месяца лечения прекращение бактериовыделения установлено у 22,4±5,1% больных (15 из 67 пациентов). Через 6 месяцев этот показатель составлял 38,8% (у 26 из 67 пациентов) и через 12 месяцев - 50,8±6,1% (у 34 из 67 пациентов).
Среди клинических форм туберкулеза органов дыхания у больных молодого возраста наиболее лучшие результаты были достигнуты при ограниченных формах, таких как очаговый туберкулез и туберкулема (у всех пациентов через 6 месяцев химиотерапии прекратилось бактериовыделение), т.е. клинических формах, выявленных при профилактических обследованиях. Неэффективные результаты получены у больных с распространенными и остропрогрессирующими формами (через 12 месяцев лечения у 1 пациента из 4 с диссеминированным туберкулезом легких прекратилось бактериовыделение, а при казеозной пневмонии и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких ни у одного пациента).
Прекращение бактериовыделения среди 34 больных инфильтративным туберкулезом легких через 6 месяцев химиотерапии было у 24 (70,6±7,8%) с ограниченной протяженностью специфических изменений, а через 12 месяцев - еще дополнительно у 7 (20,6±6,9%) пациентов с распространенным инфильтративным процессом: Через. 12 месяцев химиотерапии этот показатель составил — 91,2±4,8% (у 31 пациента). При-этом" эффективность химиотерапии по показателю прекращения бактериовыделения; в основном, зависела от распространенности инфильтративных изменений в легких.
Частота и сроки прекращения бактериовыделения по методу посева мокроты у наблюдаемых больных представлены в табл.22.
Как следует из табл. 22 у 90 больных туберкулезом органов дыхания-молодого возраста с положительными данными посева мокроты при химиотерапии отмечалась такаяг же закономерность в показателе прекращения бактериовыделения, как и при микроскопии мокроты.
Через 2 месяца5 интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения было у 11,1% больных.
Через 6 месяцев,, после коррекции химиотерапии, в 43,3±5,2% случаев (у 39 из 90 пациентов) и через 12 месяцев этот показатель был установлен в 64,4±5,0% (у 58 из 90).
Среди клинических форм наиболее лучшие результаты были достигнуты у больных ТВГЛУ, очаговом туберкулезе и туберкулеме. Менее эффективные результаты установлены у больных с распространенными и остропрогрессирующими формами, т.е. несвоевременно выявленными формами при обращении с выраженными симптомами бронхолегочного заболевания.
Таким образом, применение I стандартного режима химиотерапии в интенсивной фазе лечения наиболее эффективно у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста при
своевременно выявленными ограниченными клиническими формами, а менее эффективно — у больных несвоевременно вьывленными распространенными и остропрогрессирующими клиническими формами. В последних случаях, как правило, более выражена лекарственная устойчивость МБТ.
Как видно из табл. 23 у больных туберкулезом легких молодого возраста, выделяющих лекарственно-чувствительные и монорезистентные МБТ, бактериовыделение, по методу посева, практически у всех больных, прекратилось: у чувствительных МБТ к 4 месяцу, а у монорезистентных МБТ к 8 месяцу химиотерапии.
При полирезистентности МБТ через 12 месяцев лечения прекращение бактериовыделения было установлено у 25 из 31 (80,6±7,1%).
Наиболее неблагоприятные результаты получены при МЛУ MET, при этом прекращение бактериовыделения через 12 месяцев лечения было у 18 из 44 (40,9±7,4%).
Однако следует отметить, что и при МЛУ MET у 13 из 44 (29,5±6,4%) больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста через 8 месяцев химиотерапии удалось добиться прекращения бактериовыделения. При этом процессы в легких в половине случаев имели распространенный деструктивный характер.
Иммуногенетические маркеры у впервыеВыявленных больных туберкулезом органовдыхания молодого возрастатувинской национальности
В соответствии с задачами исследования, нами были типированы серологическими и молекулярно-генетическими методами по генетическим маркерам системы HLA 144 больных туберкулезом органов дыхания и 142 здоровых доноров в качестве контроля. Все обследованные были тувинской национальности молодого возраста от 18 до 30 лет. Результаты сравнения частоты встречаемости антигенов локусов HLA - А и С у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых лиц тувинской национальности молодого возраста представлены в табл. 27. Как видно из табл. 27, частота встречаемости антигенов локуса HLA — А, в сравниваемых группах, была практически одинаковой. В то же время у больных туберкулезом с повышенной частотой, встречался антиген HLA -Cw4 (27,6%) по сравнению- со здоровыми лицами (14,1%). Разница была статистически достоверной - % =7,48; р 0,01; RR=2,32. Частота встречаемости антигенов локуса HLA - В у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых лиц молодого возраста тувинской национальности представлена в табл. 28. Как следует из табл. 28, изучение распределения антигенов локуса HLA - В в сравниваемых группах показало, что у больных туберкулезом, органові дыхания- чаще, чем у здоровых лиц встречаются, антигены HLA — В 17 (30,7% и 16,9% у здоровых) и, НЬА - В 27 (25,2% и 9,9% у здоровых). Разница была статистически достоверной ( =7,13; р 0,01; RR=2,18- и. %2=11,13; р 0,001; RR=3,08; соответственно).
Как следует из табл. 29, сравнение частоты встречаемости специфичностей гена HLA-DRB1, определяемых молекулярно-генетическими методами, у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых лиц молодого возраста тувинской национальности показало разницу в распределении ряда специфичностей в сравниваемых группах.
Так, у больных туберкулезом органов дыхания чаще, чем у здоровых лиц встречались специфичности гена HLA - DRB1 13 (40,9%) и DRB1 14 (18,1%). У здоровых лиц эти специфичности встречались, соответственно: с частотой 21,1% и 9,9%. Разница была статистически достоверной, соответственно: х2=12,43; р 0,001; RR=2,59 и =3,85; р 0,05; RR=2,02.
В то же время у здоровых доноров с повышенной частотой встречалась специфичность HLA-DRB1 15 — 27,5% и 12,6% у больных туберкулезом. Разница также была статистически достоверной - % =9,11; р 0,001; RR=0i38.
Таким образом у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых доноров молодого возраста тувинской национальности имеются-; существенные различия в частоте встречаемости антигенов шспецифичности антигенов системы HLA. Так, у больных туберкулезом органов/дыхания достоверно чаще встречаются антигены HLA - Gw4, В17 и В27, а также специфичности HLA - DRB1 13 и DRB1 14. При этом величины относительного риска частоты вероятности данных признаков (RR 2) показывает, что носительство данных генов HLA существенно повышает риск вероятности возникновения туберкулеза у лиц молодого возраста; тувинской национальности. .
В то время как у здоровых доноров с повышенной частотой достоверно встречалась только специфичность HRA — DRB1 15, при этом величина RR 2 свидетельствует, что носительство этого гена существенно повышает резистентность, к туберкулезной инфекции у лиц молодого возраста тувинской национальности.
Поскольку в литературе имеются данные, что при разных формах туберкулеза, различной распространенности воспалительных и деструктивных изменений в легких, а также тяжести течения заболевания, различные антигены системы HLA встречаются с разной частотой [31, 66, 78, 100, 109, ПО, 112, 126, 161], мы провели сравнительный анализ распределения специфичностей HLA при различных клинико-рентгенологических проявлениях туберкулеза органов дыхания у больных молодого возраста тувинской национальности.
Основой сравнительного анализа послужили данные, полученные в Ш главе настоящей диссертации, по клинико-рентгенологическим проявлениям туберкулеза органов дыхания у 144 больных молодого возраста тувинской национальности.
Сравнительный анализ проводили по различным клиническим формам туберкулеза органов дыхания, по различной распространенности специфических изменений в легких и по наличию или отсутствию каверн в легких. При этом сравнительный анализ специфичности гена HLA - DRB1, по каждому выше перечисленному признаку проводили в двух группах наблюдения, которые кардинально различались по клинико-рентгенологическим параметрам течения заболевания, но были сопоставимы по возрастным и половым параметрам.
При сравнительном анализе частоты встречаемости специфичностей гена HLA - DRB1 у больных молодого возраста по клиническим формам туберкулеза органов дыхания одну группу составили 42 больных с ограниченными клиническими формами туберкулеза- легких при бессимптомном или малосимптомном течении заболевания- (34 пациента1 с очаговым туберкулезом и 8 — с туберкулемой).
В другую группу вошли 40- больных с распространенными клиническими формами туберкулеза легких при выраженных клинических проявлениях болезни (13 пациентов с диссеминированным туберкулезом, 23 - с казеозной пневмонией и 4 — с фиброзно-кавернозный туберкулезом).
Частота встречаемости специфичностей гена HLA — DRB1 у больных молодого возраста тувинской национальности с различными формами туберкулеза органов дыхания представлена в табл. 30.
Как видно из табл. 30 у больных туберкулезом легких молодого возраста тувинской национальности с распространенными и тяжело протекающими клиническими формами туберкулеза (диссеминированный и фиброзно-кавернозный туберкулез легких и казеозная пневмония) с повышенной частотой встречалась специфичность HLA - DRB1 13 (50,5%) по сравнению больными ограниченными формами туберкулеза легких (16,7%). Разница была статистически достоверной - DRB1 13: %2= 12,25; p 0,001;RR=5,ll.
Величина относительного риска (RR) показывает, с какой вероятностью у больных туберкулезом возникнет более тяжелая форма туберкулезного процесса. У больных ограниченными клиническими формами при бессимптомном или малосимптомном течении болезни (очаговый туберкулез и туберкулема) чаще встречалась специфичность HLA - DRB1 15 (19,4%) по сравнению с больными тяжелыми и распространенными клиническими формами (9,9%), однако разница не была статистически достоверной.
Для сравнительного анализа частоты встречаемости специфичностей гена HLA — DRB1 у больных молодого возраста туберкулезом органов дыхания с разной локализацией туберкулезного процесса в легких все больные были разделены на две группы. Одну группу составили 88 больных с односторонней локализацией и 45 больных — с двухсторонней локализацией туберкулезного процесса.
