Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: проблема бронхиальной обструкции во фтизиатрии 7
Глава 2. Материалы и методы исследования 26
Глава 3. Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной терапии 37
Глава 4. Состояние бронхов у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом по данным эндоскопического и цитологического исследований 53
Глава 5. Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной, бронхорасширяющей и противовоспалительной терапии 76
Заключение 90
Выводы 98
Практические рекомендации 100
Список литературы 101
- Обзор литературы: проблема бронхиальной обструкции во фтизиатрии
- Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной терапии
- Состояние бронхов у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом по данным эндоскопического и цитологического исследований
- Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной, бронхорасширяющей и противовоспалительной терапии
Введение к работе
Актуальность работы
Бронхообструктивный синдром часто осложняет течение активного туберкулеза органов дыхания и может сохраняться после клинического излечения туберкулеза (Эйнис В.Л., 1959, Нефедов В.Б. и др., 1977-2001, Вильдерман A.M." и др., 1978, Старилова И.П. и др., 1986). Генез бронхообструктивного синдрома различен и может быть связан с наличием сопутствующих заболеваний (бронхиальной астмы, ХОБЛ, ХОБ), параспецифическим воспалением в бронхо-легочной системе и побочными действиями противотуберкулезной терапии (Минстер В.А. 1985, Вильдерман A.M. и др., 1987). Много исследований было посвящено вопросам изучения механизмов бронхиальной обструкции при туберкулезе органов дыхания, их лекарственной коррекции (Шальмин А.С. и др., 1986-1991, Каминская Г.О. и др., 1988, Хоменко А.Г.и др., 1991, Визель А.А. и др., 1995, Шмелев Е.И., Куклина Г.М., 2001). Вместе с тем, показания для назначения дополнительного лечения, направленного на коррекцию бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом, требуют уточнения. Установлено, что в некоторых случаях под влиянием противотуберкулезной терапии нарушения бронхиальной проходимости значительно уменьшались и даже проходили (Лачинян СР. и др., 1967, Евфимьевский В.П. и др., 1993, Нефедов В.Б. и др., 1996, 2001), однако исследований, посвященных целенаправленному изучению эволюции бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом, не проводили.
Цель исследования.
Совершенствование лечения бронхообструктивного синдрома, у больных активным туберкулезом органов дыхания путем определения его обратимости под влиянием противотуберкулезной- терапии и уточнения показаний для направленного его лечения.
Задачи исследования.
Установить частоту выявления бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний - бронхиальной астмы, ХОБЛ, хронического бронхита.
Изучить динамику бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания в процессе противотуберкулезной терапии.
Изучить состояние слизистой бронхов и выраженность воспаления по данным бронхобиоптатов у больных туберкулезом органов дыхания с наличием бронхообструктивного синдрома.
Определить показания к неспецифической противовоспалительной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с наличием бронхообструктивного синдрома.
Сравнить динамику бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания в процессе противотуберкулезной и ингаляционной бронхорасширяющей терапии и противовоспалительной терапии.
Научная новизна.
Впервые получены данные об эволюции бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания под влиянием противотуберкулезной терапии.
Выявлены прогностические критерии стойкости
бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания.
Определена эффективность и обоснована необходимость дополнительной противовоспалительной терапии у больных туберкулезом
органов дыхания в случаях стойкого сохранения бронхообструктивного синдрома, резистентного к противотуберкулезной терапии.
Практическая ценность.
Определены показания для назначения противовоспалительных средств у больных активным туберкулезом органов дыхания с наличием стойкого бронхообструктивного синдрома.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Бронхообструктивный синдром, обусловленный основным
заболеванием, выявляется у 1/3 больных активным туберкулезом легких.
Нормализация проходимости бронхов по завершении интенсивной фазы противотуберкулезной терапии происходит у 43% больных активным туберкулезом легких с исходным наличием бронхообструктивного синдрома.
Больным туберкулезом легких с наличием бронхообструктивного синдрома показана бронхоскопия с браш-биопсией слизистой бронхов. Соотношение клеток реснитчатого эпителия и бокаловидных клеток в материале браш-биопсии менее 10:1 имеет прогностическое значение, указывает на необратимость бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезных препаратов.
4. Дополнительное назначение противовоспалительной терапии
фенспиридом к ингаляционной бронхорасширяющей терапии увеличивает
эффективность лечения стойкого бронхообструктивного синдрома у
больных активным туберкулезом органов дыхания.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные в настоящей работе алгоритмы мониторинга и лечения бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания внедрены в практику отдела фтизиатрии ГУ ЦНИИТ РАМН.
Апробация работы
Основные результаты исследования были доложены на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН (2005 г.), конференции Львовского ЕИИ эпидемиологии и гигиены (Львов, 2005 г.), 15 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2005 г.), Межвузовской научно-практической конференции «Здоровье и долголетие» (Москва, 2006 г.), Научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом. (Москва, 2008 г.).
Публикации
По итогам работы подготовлено 6 публикаций.
Обзор литературы: проблема бронхиальной обструкции во фтизиатрии
В публикации 1959 г. «Задачи функционального обследования в клинике туберкулеза» видный отечественный фтизиатр В.Л.Эйнис выделил следующие причины патологии дыхания при туберкулезе: «1) от нарушения проходимости верхних дыхательных путей и бронхов (стенозы, сдавления), связанные с туберкулезом бронхов и его последствиями; 2) от спастического состояния мелких бронхов (напр., астматический синдром), чему уделяется мало внимания на практике. Здесь спирометрия под адреналином и эфедрином может оказать услугу для выяснения генеза уменьшения жизненной емкости легких; 3) от ограничения аспирационной функции легких вследствие: а) воспалительных инфильтратов, ателектаза, разрушительных процессов (каверны), эмфиземы, б) при выпотном плеврите, в) при фибротораксе, г) при кифозе; 4) в результате хирургических вмешательств» [67]. Было также выдвинуто предположение и получены доказательства того, что существенной причиной дыхательных нарушений является туберкулезная интоксикация [24,54]. На основании результатов обследования в динамике 700 больных туберкулезом легких было установлено, что в процессе противотуберкулезной терапии измененные показатели функции дыхания улучшались у 70-80% обследованных [54]. Исследования последующих десятилетий позволили накопить богатый фактический материал и детально изучить нарушения дыхательной функции у больных туберкулезом органов дыхания.
В формировании нарушений дыхания наряду с процессами сугубо туберкулезной природы важная роль принадлежит сопутствующим туберкулезу так называемым хроническим неспецифическим заболеваниям легких (ХНЗЛ), основную массу которых, по современной номенклатуре, составляют хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Частое сочетание туберкулеза органов дыхания и нетуберкулезных бронхолегочных заболеваний делает эту проблему актуальной, как для фтизиатрии, так и для пульмонологии. Различная последовательность развития двух заболеваний, локализация поражений, полиморфизм изменений при их развитии, течении и исходах определяют особенности клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений этих болезней. При излечении туберкулеза возможно формирование различных синдромов, которые определяют развитие у реконвалесцентов патологии неспецифического характера. А.М.Вильдерман, рассматривая хронологию развития туберкулеза и неспецифических заболеваний легких, предложил выделять следующие виды ХНЗЛ: паратуберкулезные (существующие одновременно с активным специфическим процессом), метатуберкулезные (сохраняющиеся при затихающем туберкулезе) и посттуберкулезные (у лиц с клинически излеченным туберкулезом). В числе последних автор выделил посттуберкулезный пневмосклероз без клинико-функциональных симптомов заболевания (наблюдаемый у 90-95% пациентов); посттуберкулезный цирроз легких без клинических штаммов ХНЗЛ, но с функциональными сдвигами (вентиляционными и сердечными — эмфиземой и правожедудочковой недостаточностью) и посттуберкулезные ХНЗЛ (хр. бронхит и др.) с аналогичными функциональными нарушениями [6].
Вопросу изучения бронхиальной проходимости посвящены многочисленные исследования. Сравнительную оценку полученных результатов значительно затрудняют различия использованных методов и контингентов обследованных. В большинстве работ были использованы методы спирографии и пневмотахометрии, а в более поздних - также регистрация петли поток-объем форсированного выдоха и общая плетизмография. Механизм формирования нарушения проходимости бронхов при туберкулезе сложен и недостаточно изучен. Как и при ХНЗЛ/ХОБЛ в его основе лежат воспалительный отек слизистой бронхов, гиперсекреция, обтурация бронхов мокротой, бронхоспазм, ремоделирование стенки бронхов, снижение эластичности легочной ткани. Изучение некоторых звеньев патогенеза бронхиальной обструкции при туберкулезе позволило установить важную роль накопления в респираторных путях гистамина и серотонина, обусловленного активностью специфического процесса 19]: В результате исследования различных простагландинов в бронхоальвеолярных смывах оказалось, что у больных туберкулезом с бронхообструктивным синдромом имеется повышение содержания простагландина F2a, в то время как уровень простагландина Е4, напротив, выше при отсутствии обструкции бронхов [50,51]. Частота и выраженность бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания определяются рядом факторов: - длительностью заболевания; - распространенностью туберкулезного процесса; - активностью специфического воспаления ; - наличием и выраженностью эндобронхита; - наличием неспецифической микрофлоры в дыхательных путях; - побочным действием противотуберкулезной терапии; - длительностью, интенсивностью курения и/или других вредных внешних воздействий.
Частота выявления бронхиальной обструкции нарастает по мере увеличения длительности туберкулезного процесса. [12,16,27]. При длительности заболевания 1 год бронхиальная обструкция выявлялась у 12% обследованных, более 10 лет-у 53% [25].
Было установлено, что при распространенном фиброзно-кавернозном и диссеминированном туберкулезе нарушение проходимости бронхов встречается значительно чаще, чем при ограниченных процессах (очаговых и туберкулемах) [12,14,27].
Важная роль активности специфического воспалительного процесса в формировании бронхиальной обструкции подтверждается также нормализацией или улучшением проходимости бронхов у большинства больных туберкулезом легких после эффективного лечения химиопрепаратами и нарастание обструктивных нарушений при прогрессировании-болезни [2,9,31,39,41]..
Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной терапии
Для изучения динамики бронхообструктивного синдрома все 106 пациентов с туберкулезом и бронхообструктивным синдромом были обследованы, после 3 месяцев противотуберкулезной терапии. Следует отметить, что у всех 106 пациентов была отмечена положительная клинико-рентгенологическая динамика туберкулезного процесса. Показатель ОФВі нормализовался у 46 (43%) пациентов, которые составили 1-ю группу и оставался сниженным у 60 (57%), которые составили 2-ю группу.
Одностороннее поражение туберкулезным процессом легких в 1-й группе встречалось у 31 человека (67,4%), во 2 группе лишь несколько реже у 36 (60%) человек. Двухстороннее поражение легких в 1 группе соответственно было у 15 (32,6%) имело место у 15 человек (32,6%), во 2 группе - у 24 (40%).
В 1 группе из 31 пациента с односторонним поражением легких у 8 (17,4%) процесс был локализован в 1 сегменте, у 16 - в пределах одной доли и у 7 - объем поражения составил более 1 доли. Во 2-й группе из 36 пациентов с односторонним поражением у 7 процесс был локализован в 1 сегменте, у 19 - в объеме одной доли и у 10 - более одной доли
В 1-й группе было 24 (52,2%) пациента с поражением в пределах одной доли, во 2-й группе - 26 (43,3%) пациентов. Поражение легких более 1 доли встречалось в Г-й"группе у 22 (47,8%) пациентов, во 2-й группе у 34 (56,7% ) пациентов.
Таким образом, мы не выявили достоверной разницы по распространенности процесса между группами обследованных больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом. Многие исследователи придают курению определенное значение в развитии нарушений бронхиальной проходимости. Поскольку критериями исключения из исследования в настоящей работе являлись диагноз ХОБЛ, установленный до заболевания туберкулезом, и наличие в анамнезе факторов риска»развития ХОБЛ (стаж курения 10 пачек/лет, работа на вредных производствах), более половины 59 человек (55 7%) обследованных пациентов оказались некурящими, а среди курящих длительность курения составила, в среднем, 5 пачек/лет. Тем не менее, мы провели анализ частоты этого фактора риска у пациентов 1 и 2 групп (таблица 20).
Сравнение частоты встречаемости курящих и некурящих пациентов в 1 и 2 группах не выявило существенной разницы. Полученные в данной работе данные свидетельствуют о том, что при малой давности и интенсивности курения, а также отсутствии1 других вредных воздействий фактор курения не является у больных туберкулезом основной причиной формирования бронхообструктивного синдрома. Можно предполагать, что БОС у обследованных пациентов был в большей мере обусловлен специфическим процессом.
Таким образом, было установлено, что БОС сохранялся более 3-х месяцев, несмотря на успешную противотуберкулезную терапию, у больных туберкулезом старше 40 лет, с давностью заболевания более месяцев, диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Следовательно, эти факторы могут быть использованы, как предикторы стойкости БОС при назначении ПТТ. В данном исследовании не было установлено влияния пола пациентов, распространенности туберкулеза и краткосрочного малоинтенсивного курения на динамику БОС под действием противотуберкулезной терапии.
Мы провели анализ исходной выраженности основных проявлений броонхообструктивного синдрома у пациентов сравниваемых групп и их динамики после 3 месяцев противотуберкулезной терапии.
Оценка динамики кашля выявила, что его исчезновение достоверно чаще происходило у пациентов группы 1. У 4 больных этой группы кашель полностью прекратился в сроки до 2-х месяцев. К концу 3-го месяца лечения эпизодический кашель сохранялся только у 4 (8,7±3,7%) пациентов группы 1, в то время как 86,7±4,4% больных 2-й группы (р 0,05) к этому сроку продолжали предъявлять жалобы на кашель, хотя интенсивность его стала меньше.
Состояние бронхов у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом по данным эндоскопического и цитологического исследований
В план обследования всех пациентов входила бронхоскопия, которую проводили перед началом лечения и в некоторых случаях повторяли после 3 месяцев химиотерапии. Во время исследования визуально оценивали состояние слизистой оболочки бронхов и проводили ее браш-биопсию. Материал браш-биопсии направляли на цитологическое исследование и определение неспецифической микрофлоры.
Во время бронхоскопии при визуальной оценке слизистой бронхов определяли наличие и характер гиперемии слизистой, отделяемого в просвете бронхов, наличие диффузного утолщения слизистой бронхов.
Частота эндоскопически выявляемых изменений в бронхах у больных обеих групп представлена в таблице 31.
Как видно из таблицы 31, эндоскопические признаки воспаления слизистой крупных бронхов (диффузное утолщение слизистой, гиперемия, наличие патологического отделяемого) несколько чаще встречались у больных 2-й группы, чем 1-й, однако эти различия не были достоверными.
Эндоскопически (визуально) сложно определить процессы, обусловившие утолщение слизистой оболочки бронхов это может быть незначительно выраженный диффузный, отек слизистой или: слабо выраженная- гипертрофия; поэтому мы не дифференцировали эти- два процесса без динамического наблюдения, а обозначали как «диффузное утолщение, слизистой бронхов». После проведения контрольной; бронхоскопии было установлено, что у части больных как 1-й, так и 2-й групп утолщение слизистой исчезло. Скорее всего, обратимые изменения были обусловлены отечностью, так как гипертрофия, является проявлением длительно текущего хронического воспаления, и за 3-месячный период ее исчезновение было маловероятным: Таким образом, по данным таблицы 32 видно, что утолщение слизистой: сохранилось, у 70,83±9,09% больных 2-й группы и только у 33,33±13,07% больных. 1-й группы. Эти различия были, достоверны (% =5,2) и свидетельствовали о том, что у больных 2-й группы с наличием устойчивого БОС утолщение слизистой бронхов, обусловленное ее гипертрофией, встречалось чаще.
Уровень распространения воспалительного процесса - крупные бронхи, бронхи средних и мелких генераций - имеет важное значение. При эндоскопическом исследовании визуально фиксируются только изменения в крупных бронхах (до субсегментарных включительно), поэтому нельзя связать явные признаки хронического воспаления в крупных бронхах (гипертрофия слизистой) и формирование- БОС, которое в основном, зависит от воспалительного процесса в бронхах средних ж мелких генераций: Чтобы изучить состояние бронховболее мелких генераций во время бронхоскопии проводилась браш-биопсия слизистой бронхов средних генераций. Далее выполнялось цитологическое исследование метериала браш-биопсии. С целью максимального исключения влияния туберкулезного воспаления на неспецифический процесс в бронхах, браш-биопсию проводили в зонах легкого, интактных от туберкулезного процесса по данным рентгенологического исследования. При таких условиях многократно уменьшалась вероятность попадания в материал браш-биопсии элементов, характерных для туберкулезного воспаления, таких как эпителиоидные клетки, гигантские клетки Пирогова-Лангханса, казеозный некроз, но отчетливо определялись различного вида клеточные инфильтрации. Именно выбором зоны биопсии определялось отсутствие элементов туберкулезного воспаления в материале проведенных в нашем исследовании биопсий. Результаты изучения цитологического состава материала браш-биопсии слизистой бронхов показаны в табл. 33.
Признаки неспецифического воспаления имели место у всех больных 2-й группы, и у 67,40% больных 1-й группы (разница достоверна, р 0,01). Неспецифическое воспаление чаще всего характеризовалось нейтрофильно-лимфоидной инфильтрацией, причем у больных 1-й группы чаще встречалось преобладание лимфоидных элементов, а у больных 2-й группы - нейтрофилов (рис. 1 и 2). Макрофагальная инфильтрация встречалась значительно реже, причем у больных 2-й группы ее выраженность была существенно меньшей по сравнению с больными 1-й группы (10±3,87% и 30,43±6,78%, соответственно, р 0,05).
Динамика бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезной, бронхорасширяющей и противовоспалительной терапии
После завершения 3 месяцев противотуберкулезной терапии с хорошей динамикой у 60 пациентов 2-й группы продолжали сохраняться клинические проявления бронхообструктивного синдрома и вентиляционные нарушения обструктивного характера: В этот период пациентам 2-й группы наряду со стандартной противотуберкулезной терапией назначали ингаляции комбинированного бронхолитика (Беродуала), содержащего в 1 дозе 50 мкг р2-адреноагониста -фенотерола и 20 мкг антихолинергического средства — ипратропиума бромида, по 2 дозы 3 раза в день. Затем пациенты 2-й группы методом рандомизации (таблица случайных чисел) были разделены на 2 подгруппы по 30 человек - 2а и 26. Пациентов подгруппы 2а дополнительно к проводимой противотуберкулезной и бронхорасширяющей терапии, на 1 месяц назначали противовоспалительный препарат - фенспирид по 80 мг 2 раза в день. Балльную оценку клинических симптомов, и исследование ОФВі проводили после окончания курса фенспирида, в течение 1 месяца в, подгруппах 2а и 26
Подгруппы 2а и 26 были сопоставимы по возрасту (средний возраст 39 и 40 лет), полу (мужчин 17 (56,7%) во 2а и 18 (60%) во 26) и характеру туберкулезного процесса (табл. 37). Рентгенологически определялось объемное уменьшение верхней доли правого легкого. за\ счет инфильтрации с полостью деструкции, расположенной субплеврально. Общий анализ крови: эр. - 4,04x10 /л; лейк. 7,2 107л, п/яд. 6%; с/яд. 59%; эоз. 2%; лимф. 27%; мон. 6%, СОЭ 28 мм/ч. ФВД: снижение вентиляционной способности легких по смешанному типу - ЖЕЛ 76%, ОФВЇ 61%, МОС75 71%, МОС50 54%, МОС25 40%. ФБС выявляла двухсторонний катаральный неспецифический эндобронхит. Бактериоскопия и посев мокроты выявляли наличие МБТ, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Посев мокроты на неспецифическую микрофлору роста не дал. Проводилась противотуберкулезная терапия по индивидуальной схеме: изониазид, рифабутин, этамбутол, пиразинамид, протионамид в стандартной дозировке. Переносимость терапии была удовлетворительной. После 3-х месяцев ПТТ отмечалась положительная клинико-рентгенологическая динамика, однако сохранялись кашель и одышка при физической нагрузке. На обзорной рентгенограмме ОГК отмечалось уменьшение инфильтративных изменений в верхней доле правого легкого, полость деструкции сохранялась. Анализ крови: эр. 4,01хЮ12/л, лейк. 10,2хЮ9/л , п/яд. 2%, с/яд. 53%, эоз. 14%, лимф. 14%., мон. 12%, СОЭ 14 мм/ч МБТ в мокроте не обнаруживались методами бактериоскопии и посева. Исследование ФВД выявило незначительную положительную динамику изменений: ЖЕЛ 81%, ОФВі 70%, МОС75 72%, МОС50 54%, МОС25 46%. С учетом сохранявшихся проявлений БОС пациентке, по результатам рандомизации попавшей в подгруппу 2а, дополнительно к продолжавшейся противотуберкулезной терапии были назначены-ингаляции беродуала по 2 дозы 3 раза в сутки и фенспирид по 80 мг 2 раза в сутки. Переносимость лечения была удовлетворительной. Через 4 недели лечения у пациентки прекратились кашель и одышка, улучшилось общее самочувствие. Исследование ФВД 20.04.03 выявило нормализацию ранее измененных показателей: ЖЕЛ 86%, ОФВ! 81%, МОС75 74%, МОС50 56%, МОС25 49%. Рентгенологически отмечалась дальнейшая положительная динамика: закрытие полости деструкции и дальнейшее рассасывание инфильтративных изменений в верхней доле правого легкого. ; Через 6 месяцев у пациентки симптомы БОС отсутствовали. Результаты исследования ФВД: ЖЕЛ 84%, ОФВ! 80%, МОС75 72%, МОС50 64%, МОС25 58%. При обследовании через 12 месяцев симптомы стойко отсутствовали. ФВД: ЖЕЛ 86%, ОФВі 82%, МОС75 76%, МОС50 66%, МОС25 57%.
Приведенное наблюдение демонстрирует эффективность комбинированного бронхорасширяющего и противовоспалительного -лечения у пациентки со стойко сохранявшимся, несмотря на эффективную ПТТ, бронхообструктивным синдромом; происхождение которого, по всей вероятности, было обусловлено туберкулезным процессом. В результате относительно короткого курса лечения было достигнуто стойкое устранение БОС. Динамика броехообструктивного синдрома у обследованных пациентов через 6 и 12 месяцев;
Динамика БОС была изучена у ряда пациентов через 6 и 12 месяцев, после начала ПТТ в клинике института. Спустя 6 месяцев от начала наблюдения контрольное обследование было проведено у 884пациентов: 36 из группы 1, 27 из подгруппы 2а и 25 из подгруппы 26.
Выделение МВТ по данным люминесцентной микроскопии мокроты к этому сроку прекратилось у 32 (84,2%) из 38 больных 1 группы, 23 (85,2%) из 27 больных подгруппы 2а и 21 (84%) из 25 больных подгруппы 26.
Симптомы бронхообструктивного синдрома - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке - имелись у 4 (11,1%) пациентов 1-й группы, у 11 (40,7%) больных подгруппы 2а и 14 (56%) больных подгруппы 26. Средний показатель кумулятивного индекса симптомов у пациентов группы 1 достоверно уменьшился в динамике по сравнению с 3-месячным сроком исследования и также был достоверно меньше чем в подгруппах 2а и 26 через 6 месяцев. Достоверные различия показателя ОФВ] как в динамике, так и между группами отсутствовали (табл. 45).
