Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 10
1.1. Классификация лекарственной устойчивости и молекулярные механизмы ее формирования 10
1.2. Методы диагностики лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза 22
1.3. Клинико-рентгенологические проявления и возможности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких 33
2. Общая характеристика материалов и методов исследования 47
2.1. Материалы исследования 47
2.2. Методы исследования 51
3. Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких 60
4. Характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в Волгоградской области 85
4.1. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Волгоградской области 85
4.2. Особенности лекарственной резистентности МБТ в Волгоградской области 89
5. Терапия больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости МБТ
5.1. Результаты лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких
5.2. Возможности коллапсотерапии в лечении деструктивного туберкулеза легких при лекарственной устойчивости МБТ 134
Обсуждение результатов исследования 148
Выводы 164
Практические рекомендации 166
Список литературы
- Классификация лекарственной устойчивости и молекулярные механизмы ее формирования
- Материалы исследования
- Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких
- Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Волгоградской области
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на значительный успех в диагностике и лечении, туберкулез остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием. В Российской Федерации эпидемическую обстановку по туберкулезу следует оценивать в настоящее время как весьма напряженную. При этом все более широкое распространение получает туберкулез, вызываемый штаммами, устойчивыми к действию противотуберкулезных препаратов (Шилова М.В., 2005; Мишин В.Ю., 2006).
Эффективность противотуберкулезных программ основана на раннем выявлении больных туберкулезом и контролируемом лечении по стандартным схемам (Соколова Г.Б., 2001; Борисов С.Е., 2005). Однако стандартный курс химиотерапии, использующий сочетание основных противотуберкулезных препаратов (ПТП), является неэффективным для лечения пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом (Мишин В.Ю., 2004, 2006).
Схема химиотерапии таких больных должна быть изменена как можно раньше с включением резервных ПТП (Мишин В.Ю., 2003; Соколова Г.Б., 2003, 2006). Традиционные методики определения лекарственной устойчивости занимают 2,5-3 месяца. Для сокращения времени культуральной диагностики туберкулеза целесообразно использовать автоматизированные системы ВАСТЕС-460 или более современные ВАСТЕС MGIT-960, позволяющие выявить микобактерии туберкулеза (МБТ) в диагностическом материале в течение 10-20 дней и определить лекарственную чувствительность возбудителя в период, не превышающий 2 недель (Мороз A.M., Литвинов В.И., 2005).
Для определения потребности в резервных ПТП необходимо знать распространенность лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, что диктует важность изучения эпидемической обстановки по данному заболеванию (Перельман М.И., 2002).
До настоящего времени отсутствуют полные данные о
распространенности наиболее неблагоприятного варианта множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МВТ — с сочетанием устойчивости к изониазиду, рифампицину и резервным препаратам (Мишин В.Ю., 2005).
В условиях сложившейся эпидемической ситуации по туберкулезу особенно тяжелым стал контингент больных стационара (Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005). Организация терапии таких больных в условиях противотуберкулезного стационара представляет ряд трудностей из-за частого прерывания ими курса лечения (Перельман М.И., Мишин В.Ю., 2006).
Изучение распространенности и особенностей течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, поиск возможностей повышения эффективности его лечения является актуальной проблемой фтизиатрии.
Цель исследования
Изучить структуру лекарственной устойчивости МВТ среди больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в Волгоградском областном клиническом противотуберкулезном диспансере (ВОКПД), выявить особенности клинического течения у них туберкулезного процесса и пути повышения эффективности терапии больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МВТ.
Задачи исследования
Провести описание медико-социальных параметров больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких (ЛУТЛ), находящихся на стационарном лечении в ВОКПД.
Изучить динамику клинико-рентгенологических проявлений заболевания и бактериовыделения на стационарном этапе лечения у больных ЛУТЛ.
Провести клиническое исследование эффективности методов коллапсотерапии в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких при наличии лекарственной резистентности к одному и более ПТП.
Создать и оценить возможности использования на практике системы управления базами данных (СУБД).
7 Научная новизна
В работе впервые на материале фтизиопульмонологического центра Волгоградской области изучена структура лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ у больных туберкулезом органов дыхания, определена структура первичной ЛУ МБТ. Впервые в Волгоградской области изучена частота лекарственной резистентности (ЛР) МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП в различных группах больных туберкулезом легких.
Изучены особенности клинического течения ЛУТЛ в регионе, определен характер взаимоотношений между эффективностью стационарного лечения больных туберкулезом легких и наличием ЛУ МБТ. Впервые проведен мониторинг эффективности интенсивной фазы терапии больных ЛУТЛ в Волгоградской области.
Впервые разработана и использована на практике оригинальная СУБД, облегчающая сбор и обработку узкоспециализированных статистических данных.
Практическая значимость работы
Проведенное исследование позволило определить распространенность лекарственно-устойчивых форм МБТ, что дает возможность прогнозировать наиболее оптимальную тактику ведения больных и планировать потребность в ПТП резервного ряда для больных, находящихся на стационарном лечении.
Разработаны рекомендации по повышению эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в ВОКПД чаще выявляется среди не работающих мужчин 40-42 лет, имеющих вредные привычки и страдающих хронической соматической патологией. Среди впервые выявленных больных преобладает распространенный деструктивный
8 инфильтративный, среди хронических - фиброзно-кавернозный туберкулез легких с массивным бактериовыделением.
Первичная ЛУ ассоциирована с монорезистентностью возбудителя, вторичная — с множественной лекарственной устойчивостью.
Эффективность лечения больных (по показателям исчезновения клинических признаков туберкулезного воспаления, прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада) находится в зависимости от наличия ЛУ МВТ и ее типа. Для абациллирования больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких (ЛЧТЛ).
Включение в комплексную терапию деструктивного ЛУТЛ методов коллапсотерапии способствует повышению эффективности лечения.
Внедрение результатов диссертационного исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу противотуберкулезной службы Волгоградской области. Программа для ЭВМ «MDRT» используется в работе государственной системы мониторинга по туберкулезу в Волгоградской области (справка о внедрении от 14.02.2008 года №241). Программа для ЭВМ «MDRT» зарегистрирована в Роспатенте Федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и торговым знакам» 9 июня 2007 года (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2007612452).
Теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедре фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Материалы исследования представлены и доложены на X, XI
9 региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2005, 2006), 64 и 65 научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолГМУ (Волгоград, 2006, 2007), Всероссийской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2006), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005), международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы в современной медицине» (Харьков, 2007), 35 конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2007).
Работа апробирована 19 июня 2007 года на совместного заседания проблемной комиссии кафедр факультетской терапии, клинической фармакологии, психиатрии, пропедевтики внутренних болезней, кафедры терапии и семейной медицины ФУВ, кафедры фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, три из которых в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых изданий, рекомендуемых ВАК для публикации научных работ, отражающих содержание докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и трех приложений. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 68 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиография содержит 324 источников, из них 232 отечественных и 92 иностранных.
Классификация лекарственной устойчивости и молекулярные механизмы ее формирования
Вопросу лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) посвящены многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов [163]. Смысл, вкладываемый в понятие «лекарственно-устойчивый штамм», изменялся по мере накопления знаний о механизмах формирования ЛУ. На этапе внедрения противотуберкулезных препаратов (ПТП) предлагалось обозначать штамм устойчивым, если он был выделен у больного, у которого лечение не давало улучшения. Такой подход потерял свое значение после полного отказа от монотерапии.
По определению экспертов ВОЗ, лекарственно-устойчивый туберкулез-это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более ПТП [158]. По характеру лекарственной устойчивости МБТ могут быть: 1) монорезистентные к одному противотуберкулезному препарату; 2) полирезистентные к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина; 3) множественно лекарственно-резистентные (Multi-Drug Resistance - MDR) как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина (МЛУ); 4) поливалентно лекарственно-резистентные ко всем известным противотуберкулезным препаратам. Спектр МЛУ МБТ различен. Эффективность химиотерапии резервными препаратами у больных с МЛУ МБТ в большей степени зависит от устойчивости возбудителя к сочетанию основных и резервных ПТП. В связи с этим с клинической точки зрения классификация МЛУ МБТ должна подразделяться на две основные группы [114,126]: 1) МЛУ МБТ к основным препаратам, в т.ч. и к сочетанию изониазида, рифампицина с другими основными ПТП; 2) МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов.
Кроме этого выделяют первичную лекарственную резистентность (ЛР) МБТ как резистентность, определяемую у пациентов, принимавших ПТП менее 1 месяца. В данном случае подразумевается, что больной заразился лекарственно-резистентным штаммом МБТ. Первичная ЛР характеризует состояние микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемиологической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ).
Вторичная (приобретенная) ЛР МБТ определяется как резистентность, развивающаяся в процессе химиотерапии. ЛР учитывается как приобретенная у тех больных, которые выделяли в начале лечения чувствительные МБТ, ставшие резистентными через несколько месяце на фоне приема ПТП. Вторичная ЛР является объективным критерием неэффективно проводимой химиотерапии [120,158].
Важное значение в диагностике и лечении туберкулезного процесса имеют такие понятия, как истинная, скрытая ЛУ, бактериологическая и клиническая. Скрытая ЛУ МБТ еще в 1972 году описана А.Г. Хоменко и обусловлена разновидностью микробной популяции в мокроте, патологических очагах и кавернах легких больных туберкулезом. По материалам Гарифуллина З.Р., при исследовании резектатов легких (материал брали из очага поражения: стенки каверны, содержимого туберкулемы и пр.) скрытая ЛУ МБТ выявлялась у 8,5% оперированных больных [30]. При бактериологическом исследовании мокроты у данных больных выявлялись лекарственно-чувствительные МБТ. Частота послеоперационных осложнений при скрытой ЛУ была в 3,5 раза выше по сравнению с контрольными данными. Снижению частоты скрытой ЛУ может способствовать раннее проведение хирургического лечения при тенденции к формированию туберкулемы и фиброзной каверны. Указанные расхождения отражаются на эффективности антибактериальной терапии, так как больным с ЛУ МБТ антибактериальные препараты назначаются только по результатам исследования мокроты. Продолжается изучение скрытой ЛУ МБТ в эксперименте и в клинических исследованиях.
При истинной ЛУ одна МБТ устойчива к нескольким препаратам. Терентьева А.С. указывает, что истинная резистентность выявляется у 40% постоянных бактериовыделителей; преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, длительно болеющих фиброзно-кавернозным туберкулезом легких [191]. Такая культура в 100% случаев является гетерогенной: наряду с устойчивыми МБТ присутствуют колонии, чувствительные к антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие - к другим.
Необходимо также различать бактериологическую и клиническую устойчивость, которые не всегда совпадают. При нарушении дренажа бронха-и образовании блокированной каверны, когда не удается получить материал для бактериологического исследования, о наличии ЛУ можно судить лишь косвенно, по отсутствию эффекта при адекватной химиотерапии. Практикующим врачам важно помнить о наличии перекрестной ЛУ МБТ, особенно сейчас, когда для лечения туберкулеза применяется много новых резервных препаратов [143].
На протяжении двух последних десятилетий, как в нашей стране, так и за рубежом отмечен рост заболеваемости туберкулезом и смертности от туберкулезной патологии. М. tuberculosis убивает больше людей, чем любая другая отдельно взятая инфекция. 95% случаев туберкулеза и 98% смертности приходиться на развивающиеся страны, причем 75% этих случаев выявляется в экономически продуктивной возрастной группе (15-50 лет) [158]. При этом все более широкое распространение получает туберкулез, вызываемый штаммами микобактерий, устойчивыми к действию ПТП [228,229,230]. По предварительным данным, около 20% всех впервые выявленных больных выделяют МБТ, устойчивые к ПТП [231].
Анализ формирования ЛУ возбудителя туберкулеза в России, проведенный на базе НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова за 1979-1998 гг., позволяет выявить некоторые тенденции [55,56]. Изменения уровня ЛУ ко всем изученным ПТП носили волнообразный характер. До 1987-1989 гг. ЛУ сохранялась на относительно низком уровне и колебания ее были незначительными. В этот период наиболее высокая устойчивость отмечалась к стрептомицину и изониазиду (к стрептомицину она не превышала 27,3%, к изониазиду — 26,7%). Это согласуется с тем, что в данный период указанные препараты имели наиболее длительную историю применения и являлись основными ПТП первого ряда. ЛУ к другим препаратам оставалась на низком уровне (3-9%), за исключением этионамида (средний показатель составлял примерно 11%).
Материалы исследования
В основу настоящей работы положены результаты обследования и лечения группы 288 больных туберкулезом органов дыхания, находившихся на стационарном лечении во фтизиопульмонологических отделениях Волгоградского областного клинического противотуберкулезного диспансера (ВОКПД) в 2004-2005 годах. В исследование были включены больные туберкулезом органов дыхания с подтвержденными культуральным методом данными о лекарственной чувствительности МБТ во время нахождения в стационаре, что позволило выделить данных больных в отдельную группу и провести коррекцию химиотерапии. В качестве генеральной совокупности принята Волгоградская область, так как ВОКПД является центральным лечебным учреждением области и имеет сходный контингент больных.
Экспериментальную группу (1-ая группа) образовали 165 больных, имеющих лекарственно-устойчивый туберкулез органов дыхания. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких (ЛУТЛ) - это туберкулез легких, вызванный штаммами МБТ, резистентными к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Среди обследованных было 119 (72,1%) мужчин и 46 (27,9%) женщин в возрасте от 19 до 76 лет, средний возраст 41,5 года. Городских жителей было 68 человек (41,2%), сельских - 97 (58,8%). Средний койко-день составил 195,7 дней. Больные основной группы были сгруппированы в подгруппы на основании характера лекарственной чувствительности МБТ (таблица 2.1): в подгруппу 1.1 включены 92 впервые выявленных больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ, которые до проведения культурального исследования мокроты, установившего устойчивость МБТ к ПТП, не получали специфической терапии или получали ее менее месяца (согласно критерию ВОЗ); подгруппу 1.2 составили 73 больных с вторичным (приобретенным) характером лекарственной устойчивости МБТ, развившейся в процессе химиотерапии. Пациенты данной подгруппы выделяли в начале лечения чувствительные МБТ, ставшие резистентными через несколько месяцев химиотерапии. Отдельно выделены группы больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких с учетом характера лекарственной резистентности МБТ: монорезистентные к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные к двум и более препаратам, но не к сочетанию изониазид и рифампицин; множественно лекарственно-устойчивые (МЛУ) - резистентные к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим ПТП.
В контрольную группу больных (2-ая группа) включены 123 пациента с лекарственно-чувствительным туберкулезом органов дыхания (лекарственная чувствительность МБТ подтверждена во время нахождения больного в стационаре). Среди них 87 (70,7%) мужчин и 36 (29,3%) женщин в возрасте от 20 до 73 лет, средний возраст 42,1 года. Городских жителей было 48 (39,1%) человек, сельских - 75 (60,9%). Средний койко-день составил 187,7 дней.
Контрольная группа разделена на две подгруппы: 106 (86%) впервые выявленных больных (подгруппа 2.1) и 17 (14%) больных, ранее состоявших на диспансерном учете в противотуберкулезных учреждениях (подгруппа 2.2).
Подгруппу 1.2 и подгруппу 2.2 составили больные с обострением и рецидивом туберкулезного процесса.
Обострение (прогрессирование) - это появление новых признаков активного туберкулезного процесса после периода улучшения или усиление признаков болезни при наблюдении в I и II группах до постановки диагноза клинического излечения.
Рецидив - появление признаков активного туберкулеза у лиц, ранее перенесших туберкулез и излеченных от него, наблюдающихся в III группе или снятых с учета в связи с выздоровлением.
В последние годы в Российской Федерации отмечается увеличение числа, больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. Показатели эффективности лечения данной группы больных достаточно низкие. В связи с этим представляет актуальность проблема повышения эффективности лечения больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких с помощью методов воздействия на процессы репарации. Одним из таких методов является искусственный пневмоперитонеум (ПП) и пневмоторакс (ИП). Следует учитывать и экономический эффект при использовании коллапсотерапии как доступного по простоте применения, дешевизне и быстроте получаемого терапевтического эффекта.
Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности использования коллапсотерапевтических методов в лечении больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные МБТ. Под наблюдением в ВОКПД в 2000-2006 годах находилось 226 больных деструктивным туберкулезом легких (мужчин 156 и женщин 70). Возраст больных колебался от 18 до 55 лет, большинство пациентов (65%) было в возрасте 20-40 лет. Все больные были рандомизированы на 2 группы. В основной группе (111 человек) химиотерапию сочетали с ИП и 1111 или без него. В контрольной группе (115 человек) проводили только химиотерапию. Больные каждой группы были разделены на 3 подгруппы. Первую подгруппу составили 75 пациентов, выделяющих МВТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, вторую — 73 пациента с лекарственной резистентностью возбудителя (моно- и полирезистентность МБТ). Третья подгруппа включала 78 больных с МЛУ МБТ.
Преобладали впервые выявленные больные (89,2% среди основной группы, 89,6% - в контрольной группе) над хроническими (10,8 и 10,4% соответственно).
По клиническим формам туберкулеза больные в основной и контрольной группах были сопоставимы: инфильтративная форма 70,3 и 78,3%, диссеминированная - 11,7 и 7,8%, фиброзно-кавернозная - 18,0 и 13,9% соответственно. Двусторонние процессы встречались у 65 и 68% больных основной и контрольных групп. Среди больных основной и контрольной групп превалировали формирующиеся полости распада (74,3 и 80,1%), а сформированные полости определялись у 25,7 и 19,9% пациентов соответственно.
У всех больных отмечалось обильное бактериовыделение, зафиксированное методами микроскопии мазка мокроты и культуральным исследованием. Лекарственная устойчивость МБТ в основной группе определялась у 68,4% больных, среди них множественная устойчивость — у 34,2%. В контрольной группе лекарственно-устойчивые штаммы МБТ составили 65,2%, в том числе МЛУ - 34,8%.
Таким образом, группы больных сопоставимы по клиническим формам, распространенности и давности процесса, типу деструктивных изменений.
Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких
В исследуемых группах больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких преобладают мужчины - 67,4% (62 человека из 92) среди лиц с первичной лекарственной устойчивостью МБТ и 78,1% (57 из 73 больных) с вторичной ЛУ. Достоверность различий по полу в группах больных с первичной и вторичной ЛУ составляет 95% (х =6,69 при % 0,05=3,84). Таким образом, доля мужчин по сравнению с женщинами больше в группе ЛУТЛ с вторичной резистентностью МБТ. Распределение по полу в экспериментальной (больные ЛУТЛ) и контрольной (больные ЛЧТЛ) группах совпадают при уровне значимости а 0,05 (х2=0,095).
Достоверность различий по возрасту между больными ЛУТЛ и ЛЧТЛ в возрастных пределах 20-29 лет (чаще встречаются больные лекарственно-чувствительным туберкулезом) и 30-39 лет (чаще встречаются больные лекарственно-устойчивым туберкулезом) составляет 95% (а 0,05). Распределение больных в остальных возрастных группах совпадает при уровне значимости 0,05.
Самая молодая группа - больные с первичной ЛУ (средний возраст 40,5 лет), старшая возрастная группа - больные с вторичной ЛУ (средний возраст 42,8 лет).
Количество городских и сельских жителей составило 41,2% (68 человек) и 58,8%) (97 человек) соответственно в группе больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Данное соотношение сохраняется и в контрольной группе больных лекарственно-чувствительным туберкулезом - 39%) (48 человек) и 61%) (75 больных) (рисунок 3.3). Достоверно чаще в контрольной и экспериментальной группах встречаются жители села (ф=2,88 при ф0,05=1,64). По отношению к месту жительства характеристики данных групп совпадают при уровне значимости 0,05 (х =0,20 при % 0,05=3,84). Преобладание сельских больных отражает специфику госпитализируемых пациентов в областное лечебное учреждение.
Значимость различий частот встречаемости городских и сельских жителей в группах больных с первичной ЛУ и вторичной ЛУ составляет 95% (Х =3,86 при х о,05=3,84), то есть по данной характеристике группы не совпадают. Доля сельских жителей выше среди больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ (63,1%о, 58 человек), чем среди больных с вторичной лекарственной резистентностью (53,4%), 39 человек). Доля городских больных достоверно выше среди больных с вторичной ЛУ (46,6%, 34 человека, ф=8,26 при ф0,05=1,64).
Рисунок 3.3 - Распределение по месту жительства в исследуемых группах (%)
На рисунке 3.4 отражен социальный статус больных туберкулезом легких с различной чувствительностью МБТ к ПТП. Достоверность различий в социальном статусе сравниваемых групп (больные ЛУТЛ и ЛЧТЛ, первичной и вторичной ЛУ) составляет 95%. Причем значимость различий в социальном положении в группах больных с первичной и вторичной ЛУ(х =11,61) выше, чем в группах ЛУТЛ и ЛЧТЛ (х2=92,76) при х\о5=9,49.
При сравнительном анализе контрольной и экспериментальной групп можно сделать выводы: среди больных ЛУТЛ достоверно больше доля инвалидов по общему заболеванию (t=2,153, а 0,05) (лица с патологией внутренних органов составляют группу риска по заболеванию туберкулезом) и инвалидов по туберкулезу (t=4,503, а 0,001) (лекарственная устойчивость МБТ способствует хроническому течению туберкулезного процесса и инвалидизации больных); среди больных ЛЧТЛ больше работающих граждан (t=2,116, а 0,05), то есть социальная адаптация в группе больных лекарственно чувствительным туберкулезом выше, чем среди больных лекарственно устойчивым туберкулезом. При сравнении выборок больных с первичной ЛУ и вторичной ЛУ МБТ можно сделать следующее заключение: среди больных с вторичной ЛУ МБТ достоверно чаще встречаются инвалиды по туберкулезу (t=7,346, ос 0,001), что находит свое объяснение в более длительных сроках заболевания; среди больных с первичной ЛУ МБТ достоверно чаще встречаются работающие граждане (t=3,861, а 0,001) и не работающие трудоспособного возраста (t=2,208, а 0,025).
Первичная ЛУ, % 20 40 Рисунок 3.4 - Социальный статус больных туберкулезом легких (%) Наличие туберкулезного контакта имеет огромное значение в развитии ЛУТЛ с первичной ЛУ. При тщательном сборе анамнеза удалось установить, что 47,8% (44 человека) больных с первичной ЛУ МБТ состояли в контакте с источником туберкулезной инфекции (бактериовыделителем). Полученные данные отражены на рисунке 3.5. Достоверность различий характеристик (наличие или отсутствие туберкулезного контакта) в группах больных с первичной и вторичной ЛУ МБТ составляет 95% (ф=12,49 при ф0 05=15б4). Характеристики групп больных ЛУТЛ и ЛЧТЛ совпадают при уровне значимости 0,05 (ф=1,43 при фо,о5=1,64).
Таким образом, выявлены следующие особенности влияния контакта с бактериовыделителем на формирование лекарственно-устойчивого туберкулезного процесса в легких: наличие туберкулезного контакта способствует развитию туберкулеза легких с первичной лекарственной резистентностью МБТ, в то же время доля лиц, состоявших в контакте с бактериовыделителем, среди заболевших ЛУТЛ и ЛЧТЛ одинаково высока и составляет 41,2% (68 человек) и 42,3% (52) соответственно; нахождение в пенитенциарных учреждениях способствует возникновению ЛУТЛ (12,7% больных имели различный срок заключения, 21 человек) по сравнению с ЛЧТЛ (8,2%, 10 человек) -достоверность различий составляет 95% (ф=11,57 при фо,о5=1564); туберкулез легких с вторичной ЛУ МБТ достоверно чаще встречается среди больных, находившихся в местах лишения свободы (17,8%, 13 человек) по сравнению с группой больных с первичной ЛУ (8,7%, 8 человек, ф=10,86 при фо,о5=1564). 0,0%
Значимость различий частот заболеваний внутренних органов в группах больных ЛУТЛ и ЛЧТЛ (%2=29,29) и в группах с первичной и вторичной ЛУ (Х =30,34) практически совпадает (при X о,05=11,07). Таким образом, сравниваемые группы больных (ЛУТЛ и ЛЧТЛ, с первичной и вторичной ЛУ МБТ) по частоте встречаемости сопутствующей патологии достоверно отличаются между собой при уровне значимости 0,05.
Наличие сахарного диабета, хронических заболеваний печени достоверно чаще встречается у больных ЛУТЛ по сравнению с группой больных ЛЧТЛ. Сахарным диабетом страдали 9,1% (15 человек) больных ЛУТЛ и всего лишь 2,4% (3) больных ЛЧТЛ (t=2,547, а 0,02). Патология печени составила 23,6% (39 человек) и 14,6% (18) соответственно (1=1,961, ос 0,05). 14,61
В ЛУТЛ, всего, % И Вторичная ЛУ, % ш Первичная ЛУ, % 10 30 50 Рисунок 3.6 - Частота сопутствующей патологии среди больных туберкулезом легких (%) Присоединение вторичной инфекции происходит чаще у больных ЛЧТЛ, так как в этой группе больше доля пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ) -61,7% (76 человек) против 47,9% (79) исследований в группе больных ЛУТЛ (t=2,355, ос 0,02).
Неспецифическая микрофлора в мокроте при поступлении методом посева обнаружена у 69,1% (85 из 123) больных ЛЧТЛ и у 53,3% (88 из 165) больных ЛУТЛ (ф=23,24 при фо,о5=1 :.64). ХНЗЛ и патогенная флора в мокроте достоверно чаще выявлены в группе больных лекарственно-чувствительным туберкулезом, чем в группе пациентов лекарственно-устойчивым туберкулезом.
Хроническая патология бронхолегочной системы (t=2,241, а 0,025), желудочно-кишечного тракта (t=2,076, а 0,05), сердечно-сосудистой системы (t=3,063, а 0,03) и печени (t=2,098, а 0,05) достоверно чаще встречалась в группе больных с вторичной ЛУ, а доля больных с сахарным диабетом - в группе больных с первичной ЛУ (t=l,960, а 0,05).
Вредные привычки (табакокурение и злоупотребление алкоголем) встречались у большинства больных ЛУТЛ и ЛЧТЛ - табакокурение у 68,5-67,5% больных, употребление алкоголя у 38,4-35,7% больных. Наличие вредных привычек у больных контрольной и экспериментальной групп совпадает при уровне значимости 0,05 (х =0,219 при % 0,05=3,84). Таким образом, больные из групп ЛУТЛ и ЛЧТЛ с одинаковой частотой злоупотребляют табаком и алкоголем.
Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Волгоградской области
В Волгоградской области в настоящее время в результате планомерных целенаправленных действий противотуберкулезной службы, при постепенном улучшении социально-экономических условий жизни населения в регионе, и реализации целевой программы «Неотложные меры борьбы с туберкулезом в Волгоградской области» прекратился прогрессирующий рост туберкулеза и достигнута стабилизация эпидемической ситуации. Все это позволило стабилизировать и несколько снизить заболеваемость туберкулезом постоянного населения с 80,8 (2004 г.) до 78,8 (2006 г.) на 100 тыс. населения и показатель смертности с 16,8 (2004 г.) до 15,0 (2006 г.) на 100 тыс. населения (рисунок 4.1 и 4.3).
Изучение динамики темпов изменения показателей заболеваемости туберкулезом постоянного населения (по форме 33) в Волгоградской области за последние 10 лет позволило определить наиболее неблагоприятные периоды в течение эпидемического процесса в регионе. Выявлено два пика темпов роста данных показателей - в 2000 году (+23,6%) и, менее значительный, в 2004 (+3,5%) году (рисунок 4.2).
В 2006 году отмечена тенденция к незначительному снижению темпов роста заболеваемости туберкулезом как постоянного населения (-0,4%), так и территориального показателя заболеваемости (-1,9%) (по форме 8). Заболеваемость туберкулезом детей (индикатор социального благополучия) остается ниже общероссийского - 12,7 против 16,0 (по Российской Федерации) на 100 тыс. населения. Однако достигнутый уровень стабилизации является неустойчивым и требует дальнейшей упорной работы в данном направлении.
Динамика показателя смертности от туберкулеза и темпы изменения показателя смертности в Волгоградской области отражены на рисунках 4.3, 4.4. За последние 10 лет в регионе выявлено два пика темпов роста показателя смертности коренного населения от туберкулеза (по форме 33) - 1999 год (+48,5%) и 2003 год (+11,1%). Общий показатель смертности (по форме 8) имел три пика роста темпов данного показателя - 1999 год (+34,5%), 2001 год (+2,8%) и 2003 год (+8,2%). С 2004 года отмечается устойчивая тенденция к снижению темпов роста показателя смертности от туберкулеза среди всего населения области (рисунок 4.4).
Отмечается снижение смертности на 30,6% (в 2006 году по сравнению с 2005 годом) у больных туберкулезом, состоящих на диспансерном учете менее года. В Волгоградской области отсутствует детская смертность от туберкулеза в течение последних трех лет.
Несмотря на снижение показателя заболеваемости, в том числе заболеваемости туберкулезом органов дыхания в Волгоградской области за последние три года на 9%, число случаев лекарственно-резистентного туберкулеза легких продолжает нарастать. В динамике происходит увеличение случаев туберкулеза, вызванных штаммами МВТ с множественной лекарственной устойчивостью и полирезистентностью. Это является неблагоприятным прогностическим признаком и требует углубленного изучения.
Проведенное исследование позволило установить, что среди больных туберкулезом легких фтизиопульмонологических отделений Волгоградского областного клинического противотуберкулезного диспансера (ВОКПД) удельный вес лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в 2004-2005 годах составил 26,9%-28,8% от числа госпитализированных бактериовыделителей. В 2004 году распределение лиц с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких было следующее: Общая лекарственная устойчивость составила 26,9% от общего числа бактериовыделителей, в том числе: - монорезистентность 12,8%; - полирезистентность 9,4%; - множественная резистентность 4,7%.
Используя методы математической статистики, можно рассчитать, что доля больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких среди всех бактериовыделителей в генеральной совокупности (Волгоградская область) будет находиться в пределах от 24,3%) до 29,5% (р=0,95, а 0,05). Первичная лекарственная устойчивость зафиксирована у 19,7% впервые выявленных бактериовыделителей, среди них: - монорезистентность 10,1%; - полирезистентность 7,4%; - множественная резистентность 2,2%. С вероятностью 95% можно утверждать, что доля больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ среди впервые выявленных бактериовыделителей в Волгоградской области будет находиться в пределах от 14,6% до 24,8% (р=0,95, а 0,05). Высказанное предположение верно, так как больных с первичной лекарственной устойчивостью в Волгоградской области в 2004 году составила 23,1%. Вторичная лекарственная резистентность МБТ в выборочной совокупности (ВОКПД) зафиксирована у 50,7% бактериовыделителей, в том числе: - монорезистентность 21,7%; - полирезистентность 15,9%; - множественная резистентность 13,1%.
С вероятностью 95% можно утверждать, что доля больных с вторичной лекарственной устойчивостью МБТ среди бактериовыделителей, состоявших ранее на диспансерном учете в генеральной совокупности будет находиться в пределах от 44,7% до 56,7% (р=0,95, а 0,05).
Из полученных данных видно, что при вторичной лекарственной устойчивости доля монорезистентных и полирезистентных штаммов МБТ в 2,2 раза выше, чем при первичной устойчивости, а доля штаммов МБТ с множественной резистентностью в 6 раз выше. Это указывает на более сложный и тяжелый в клиническом и эпидемиологическом отношении состав группы больных с вторичной лекарственной устойчивостью. В Волгоградской области имеется значительный резервуар туберкулезной инфекции, включающий штаммы МБТ, резистентные к основным противотуберкулезным препаратам. Как известно, эффективность лечения больных с множественной резистентностью МБТ значительно ниже, чем в других группах больных с лекарственной устойчивостью. Бактериовыделители с МЛУ туберкулезом легких инфицируют окружающих, способствуя развитию тяжелых остро прогрессирующих форм лекарственно-резистентного туберкулеза.
