Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Патогенетические механизмы интерсти-циальных отеков в периоде новорожденности и при РДС (обзор литературы)
1.1 Нерешеные вопросы патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС 11 -24
1.2 Роль цитокинов в реализации отечного синдрома у недоношенных детей с РДС 25-32
Глава II. Материал и методы исследования
2.1 Общая характеристика групп обследованных пациентов 33-36
2.2 Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования 36 - 41
2.3 Математико-статистическая обработка полученных результатов 41.-42
Глава III. Клиниченская характеристика обследованных недоношенных детей с РДС 43-53
Глава IV. Анализ ведущих патогенетических факторов отечного синдрома у недоношенных детей с РДС
4.1 Факторы, отражающие состояние гемодинамики 54 - 58
4.2 Среднее давление в дыхательных путях и его динамика у недоношенных детей с РДС 58-60
4.3 Особенности коллоидно-осмотического гомеостаза у недоношенных детей с РДС 60 - 63
4.4 Клинико-лабораторная оценка фильтрационно-реабсорбционной функции почек 63-67
4.5 Факторы, влияющие на сосудистую проницаемость: концентрация кислорода, гипоксия, цитокины 67 - 75
Глава V. Клинико-патогенетические варианты ин-терстициальных отеков у недоношенных детей с РДС. данные многофакторного анализа
5.1 Результаты дискриминантного анализа уровня значимости факторов развития отеков и клинико-патогенетические варианты отечного синдрома 76 - 81
5.2 Результаты корреляционного анализа наиболее значимых факторов развития отеков 82 - 85
5.3 Математическая модель прогнозирования длительности ИВ Л 85-91
Глава VI. Обсуждение результатов 92 - 113
Выводы 114-115
Практические рекомендации 116- 117
Список литературы 118 - 144
- Нерешеные вопросы патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС
- Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования
- Факторы, отражающие состояние гемодинамики
- Результаты дискриминантного анализа уровня значимости факторов развития отеков и клинико-патогенетические варианты отечного синдрома
Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема структурно-функциональных аспектов развития РДС была и остается одной из актуальных проблем патологии недоношенных детей (Виктор В.Х., 1989, Каганова Т.И., 1994, Эм-мануилидис Г.К., Байлен Б.Г., 1994, Гребенников В.А., Миленин О.Б., 1996, Шабалов Н.П., 2007). Частота этого патологического синдрома составляет 30-65 % (Шабалов Н.П., 2007). Для его начальной стадии характерен интер-стициальный отек легочной ткани, являющийся отражением общего синдрома задержки жидкости.
Факторы, которые приводят к задержке жидкости в организме, многообразны. В настоящее время к ним относят: незрелость почек, низкую концентрацию белка плазмы и ее низкое коллоидно-осмотическое давление, повреждение альвеолокапиллярной мембраны свободными радикалами кислорода, развитие системного воспалительного ответа с повышением капиллярной проницаемости.
В условиях проведения ИВЛ к этим факторам добавляется увеличение капиллярного гидростатического давления, вызывающее перемещение жидкости в интерстициальное и альвеолярное пространства. Обсуждается высокий уровень концентрации АДГ у детей на ИВЛ. Однако вопрос о степени участия этих факторов в развитии отечного синдрома в структуре РДС еще далек от окончательного решения.
Заслуживает внимания тот факт, что вне зависимости от причины развития отека задержка интерстициальной и альвеолярной жидкостей ухудшает газообмен, вызывает необходимость применения более жестких параметров ИВЛ, которая является основным методом лечения РДС. Но данный метод характеризуется рядом отрицательных эффектов, в частности VILI (вентилятор-индуцированное повреждение легких), широко обсуждающееся в литературе последних лет (Attar М.А., 2002, Lista G., Colnaghi M. et al„ 2003, Lista G., Colnaghi M. et al., 2004, Sinclair S.E., Altemeier W.A., 2004, Ehlert С.А., Truog W.E., 2006, Allison B.J., Crossley K.J. et al., 2008, Grover A., Field D., 2008).
Механизм VILI связывают с высоким давлением на вдохе (баротравма), высокой концентрацией кислорода (оксидативный стресс), наличием воспаления (биотравма). В связи с последним заслуживают внимания указания на повышение выделения цитокинов тканью легких при их остром повреждении (Фрейдлин И.С, Назаров П.Г., 1999, Bernard G.R., et al., 1994, Chiumello G. et al., 1999, Baughman R.P., Gunther K.L. et al, 2000, Abraham E., 2000). Это хорошо изучено у взрослых. У недоношенных детей в условиях физиологической незрелости, внутриутробного инфицирования, РДС эти аспекты не нашли должного освещения. Наиболее агрессивными из цитокинов определены провоспалительные - такие, как TNF и IL-la (Лей-дерман И.Н. 1999, Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005, Ikegami М. et al., 2003). Вместе с тем остается открытым вопрос о том, является ли гиперпродукция цитокинов следствием развития РДС, результатом воздействия ИВЛ или внутриутробного инфицирования.
Также до конца не изученным остается патогенез повышения спонтанного диуреза, предшествующего улучшению легочной функции и способствующего разрешению отеков в условиях РДС.
Результаты сопоставительного анализа механизмов формирования отеков у недоношенных детей с РДС и определения наиболее значимых из них позволят, во-первых, расширить и углубить представление о патогенезе РДС. Во-вторых, полученные данные могут явиться основой не только для разработки тактики лечения РДС, но и прогнозирования течения данного синдрома и возможных осложнений в начальный период его развития.
Цель исследования. Целью работы является сравнительный анализ патогенетических механизмов развития отечного синдрома у недоношенных детей с РДС и выявление наиболее значимых из них в формировании и разрешении интерстициальных отеков для оптимизации лечения.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Дать сравнительную клиническую характеристику недоношенных детей с РДС, имеющих интерстициальные отеки, на основании мониторинга веса тела, оценки длительности ИВЛ, параметров гемодинамики.
2. Изучить факторы, влияющие на гемодинамику у недоношенных детей с РДС, находящихся на ИВЛ, на основании изменения величины MAP и АД.
3. Определить особенности коллоидно-осмотического гомеостаза у недоношенных детей с РДС, отражающие развитие интерстициальных отеков.
4. Оценить фильтрационно-реабсорбционную функцию почек у недоношенных детей с РДС в стадии формирования и разрешения отечного синдрома.
5. Провести сравнительный анализ факторов, влияющих на проницаемость сосудистой стенки у недоношенных детей с отеками и без них -по данным содержания в сыворотке крови провоспалительных цито-кинов, величины остаточных ионов, концентрации кислорода в дыхательной смеси.
6. По данным многофакторного анализа выделить наиболее значимые факторы риска и патогенетические варианты формирования отеков у недоношенных детей с РДС.
7. Оптимизировать тактику ведения недоношенных детей с РДС и отечным синдромом, находящихся на ИВЛ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В формировании отеков у недоношенных детей с РДС ведущим патогенетическим механизмом является повышение проницаемости сосудистой стенки на фоне тканевой гипоксии вследствие транзиторных циркуляторных нарушений и механического воздействия ИВЛ. Зна чимое участие изученных цитокинов в увеличении сосудистой проницаемости не выявлено.
2. Незрелость почек у недоношенных детей с РДС не является доминирующей причиной развития отечного синдрома.
В разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС основопопагаюіцилі патогенетическим механизмом повышения спонтанного диуреза является увеличение натрийуреза.
3. Установлено два клинико-патогенетических варианта формирования отечного синдрома у недоношенных детей с РДС:
• гемодинамические нарушения с повышением проницаемости капилляров при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери;
• гемодинамические нарушения с повышением проницаемости . капилляров и повышение гидростатического давления на фоне высоких параметров ИВЛ при наличии воспалительных изменений в плаценте матери.
Научная новизна. Научная новизна работы заключается в системном анализе влияния комплекса многообразных факторов формирования отечного синдрома, изучении степени значимости отдельных факторов задержки жидкости, определении ведущих механизмов саморегуляции в разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС.
Впервые определены два клинико-патогенетических варианта отечного синдрома у недоношенных детей с РДС в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери.
Впервые получена математическая модель прогнозирования длительности ИВЛ у недоношенных детей с РДС.
На основании оценки состояния параметров гемодинамики, функции почек, уровня цитокинов, режимов ИВЛ с применением корреляционного анализа и построения модели аварийного регулирования определены пато генетические механизмы и предикторы риска развития отеков у недоношенных детей с РДС.
Область применения. Результаты исследования внедрены в работу отделения реанимации новорожденных ДГКБ № 1 и всех городских родильных домов г. Самары. Оформлено три акта внедрения, два рационализаторских предложения. Подготовлено информационное письмо о коррекции нарушений гемодинамики у недоношенных детей с РДС в первые и вторые сутки жизни. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры педиатрии ИПО СамГМУ по специальности «Неонатология».
Апробация диссертации. Материалы исследования доложены и обсуждены на V международной научно-практической конференции «Партнерство во имя здоровья» (Самара - 2005), VI международной научно-практической конференции «Здоровые и больные дети. Позиция педиатра» (Самара, 2006), на региональной научно-практической конференци «Амбулаторная неонатология. Здоровый ребенок» (Оренбург, 2006), совместном заседании кафедр педиатрии ИПО, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета, детских инфекций Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных статей, одна из них в центральной печати.
Личное участие автора. Весь материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором. Автор принимал непосредственное участие в курации всех анализируемых больных совместно с сотрудниками отделения реанимации и интенсивной терапии для недоношенных и новорожденных детей Детской городской клинической больницы № 1 г. Самары.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста (без списка литературы) и содержит следующие разделы: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных наблюдений, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 66 отечественных и 193 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками. Приведено два клинических примера.
Нерешеные вопросы патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС
Вопрос о состоянии водно-электролитного обмена и механизмы его регуляции у глубоконедоношенных детей являются актуальными в связи с тем, что данный вид обмена обусловливает нормальное функционирование клеток всех тканей. Об этом свидетельствует целый ряд фундаментальных исследований (Горизонтов П.Д., 1981, Малышев В.Д., 1985, Гребенников В.И. и др., 2003, Жидков Ю.Б., Колотилов Л.В., 2005). Как известно, основным проявлением нарушения водно-электролитного баланса является отек. Это типовой патологический процесс, заключающийся в создании избытка внеклеточной тканевой жидкости. В отечных тканях сдавливаются сосуды, дополнительно нарушается микроциркудяция, затруднена диффузия нутри-ентов, повышен риск инфицирования (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005). Постнатальный водный баланс является важнейшим фактором, влияющим на заболеваемость новорожденных РДС, их выхаживание, проведение ИВЛ. Повышение гидрофильности тканей новорожденного может приводить к тяжелым осложнениям (Ивановская Т.Е., 1989).
В организме человека одним из регуляторов транскапиллярного обмена является коллоидно-осмотическое давление (КОД). Его оказывают лишь те частицы, которые не проходят свободно через капиллярную стенку. Именно белковая составляющая общего давления оказывается единственно значимой для перехода жидкостей через сосудистую стенку, так как солевые и неэлектролитные компоненты общего осмотического давления по обе стороны гистогематических барьеров уравновешены диффузией соответст 12 вующих, относительно низкомолекулярных веществ, скорость которой в тысячи раз больше скорости фильтрации жидкости. В норме плазменная концентрация белков более чем в 3 раза превышает интерстициальную (Горизонтов П.Д., 1981, Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005). КОД плазмы крови обычно не превышает 30 мм рт.ст., чаще всего находится в пределах 16,7-24,2 мм рт.ст. (Баранов И.И. и др., 2000). В то время как среднее онкотиче-ское давление тканевой жидкости составляет в обычных условиях 6 мм рт.ст. и удерживает воду в тканях (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005). Литературных данных по этому вопросу в неонатологии не найдено, возможно КОД у новорожденных детей подчиняется общим законам физиологии.
Альбумин обеспечивает 60-80% коллоидно-осмотического давления в капиллярах (Blunt М.С., Nicholson J.P. et al, 2000). Согласно закону Стар-линга давление, под которым жидкость из капилляров фильтруется в ткани, составляет 7 мм рт.ст. Оно обеспечивается разницей между силами фильтрации и реабсорбции на артериальном участке капилляра. На венозном участке различие между силами реабсорбции и фильтрации создает обратное давление, так же равное 7-8 мм рт.ст., которое обеспечивает поступление жидкости из тканей в сосудистое русло. Из общего количества давления сил реабсорбции (33 мм рт.ст.) на долю КОД плазмы приходится около 25 мм рт.ст. (Шифман Е.М., 2001), которое обеспечивается преимущественно альбумином.
Большинство критических состояний у взрослых и новорожденных сопровождается снижением уровня альбумина в крови, что ведет к перераспределению жидкости между секторами в сторону увеличения ее интерсти-циальной составляющей. С другой стороны, при повышении проницаемости капилляров коллоидные частицы могут сами свободно проходить через мембраны и тем самым увеличивают содержание воды в интерстиции (Грызунов Ю.А., 1997, Маркин С.А., 1999). При лечении критических состояний у больных с сепсисом и после применения аппарата ИВЛ были констатированы повышенная проницаемость эндотелия и 300% увеличение вы 13 хода альбумина в интерстициальное пространство (Fleck A., Raines G. et al, 1988). Рядом авторов показана связь между уровнем альбумина в плазме крови и уровнем смертности при различных заболеваниях, а также между длительностью применения ИВЛ, количеством осложнений и длительностью госпитализации, как у взрослых (Marik Р.Е., 1993, Sapijaszko M.G., Brant R., 1996), так и у новорожденных (Bhat R., Javed S. et al, 1981, Sola A., Gregory G.A., 1981, Ekblad H., 1987, Zimmermann В., Francoise M. et al., 1997).
Уменьшение КОД плазмы приводит к снижению соотношения коллоидного и гидростатического давления, вызывая интерстициальный отек органов и тканей (главным образом легких, миокарда, мозга), что утяжеляет клиническое состояние больных и способствует развитию полиорганной недостаточности (Дементьева И.И., 2002) у взрослых.
У недоношенных детей с РДС основными причинами гипоальбуми-немии являются: сниженный синтез альбумина (незрелость печени, нутри-тивная недостаточность в первые сутки жизни, наличие системной воспалительной реакции как проявление РДС?), повышенный катаболизм альбумина, перераспределение альбумина вследствие капиллярной утечки и снижения лимфотока. Комплексного подхода к этой проблеме в литературе не наблюдается. Эти вопросы требуют дальнейших исследований.
У взрослых людей основной причиной гипоальбуминемии при остро развивающемся критическом состоянии, кроме нарушения синтеза альбумина на фоне острофазовой реакции в печени, является его перераспределение (Moshage H.J. et al, 1987, Fleck A. et al, 1988). На фоне выраженного воспалительного каскада, повреждения эндотелия и увеличения сосудистой проницаемости происходит утечка жидкости и белка в интерстиций, что приводит к отеку органов и тканей. Таким образом, альбумин может считаться неспецифическим маркером болезни и снижение его концентрации в плазме является результатом патологических процессов, а не наоборот (Fleck A. et al, 1988). Поэтому содержание альбумина в крови отражает сте 14 пень нарушения капиллярной проницаемости. В последнее время некоторые авторы оспаривают целесообразность применения альбумина при гипо-альбуминемии, считая, что это лечение направлено на устранение следствий, а не на причины заболевания (Гельфанд Б.Р. и др., 2006). Такое же мнение уже высказывалось и в отношении недоношенных детей с РДС (Zimmermann В., Francoise М. et al., 1997). Однако научных данных о недоношенных детях, для которых характерно физиологически низкое содержание белка в плазме крови (Эммануилидис Г.К., Байлен Б.Г., 1994, Ekblad Н., Kero P., Konvenranta Н. et al. 1985, Bunt J.E. et al., 2007, Akker C.H., Braake F.W. et al., 2007) недостаточно. He определены преимущества ранней терапии объемозамещающими препаратами - такими, как свежезамороженная плазма, альбумин, крахмалы, по сравнению с использованием физиологического раствора (Osborn D.A., Evans N., 2004).
Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования
В экспериментальных работах D. Chiumello, G. Pristine et al (1999) отмечали значительное повышение TNF в сыворотке крови у новорожденных животных, находящихся на ИВЛ с высоким дыхательным объемом и недостаточным давлением на выдохе, по сравнению с животными, получавшими достаточное давление на выдохе. В то же время J.D. Ricard, D. Dreyfuss et al (2001) в экспериментальных условиях при проведении ИВЛ не отметили повышения IL-la и TNF, если отсутствовали липополисахариды микробных агентов. Аналогичные данные получили М. Ikegami и S.G. Kallapur (2004) -ИВЛ не повышает количество провоспалительных цитокинов в лаважной жидкости у недоношенных животных на фоне индуцированного легочного воспаления.
Таким образом, малочисленные исследования по данному вопросу у недоношенных детей и противоречивость научных выводов, говорит о необходимости уточнения повреждающего действия ИВЛ на легкие у недоношенных детей с РДС, что может способствовать запуску каскада воспалительной реакции с развитием отеков.
По данным А.Н. Jobe, М. Ikegami (1998), легкие недоношенных детей очень подвержены повреждающему действию ИВЛ. Повреждение происходит путем выработки медиаторов воспаления в результате внутриутробного инфицирования, постнаталыюй инфекции и искусственной вентиляции очень большим или очень маленьким объемом. Непрерывное воздействие воспаления на легкие до и после родов может быть основной причиной развития БЛД (Choi C.W., Kim B.I. et al, 2006, Kallapur S.G., Jobe A.H., 2007). Таким образом, внутриутробное инфицирование - еще одна причина повышения провоспалительных цитокинов у недоношенных детей с РДС, которая может привести к дисфункции эндотелия и развитию отеков.
В последние годы в литературе уделяется большое внимание роли внутриутробного инфицирования в развитии патологии плода и новорожденного. Хориоамнионит считается одной из главных причин невынашивания беременности и неблагоприятных последствий у недоношенных детей (Ramsey P.S., Leiman J.M. et al., 2005, Mehta R., Nanjundaswamy S., 2006, Miyazaki K., Furuhashi M. et al, 2007). Известны данные о развитии системного фетального воспалительного ответа, при наличии хориоамнионита, даже при отрицательном бактериальном посеве околоплодных вод (Lee S.E., Romero R., et al, 2007). Но степень воспалительного ответа ниже, чем при положительном бактериальном посеве.
J. De Dooy, М. Ieven et al, (2004) отметили повышение выработки про-и противовоспалительных цитокинов и повышение уровня СРБ при микробной колонизации дыхательных путей новорожденного с развитием дозо-зависимого воспалительного ответа. Известна роль цитокинов: TNF и IL-1 как в развитии хориоамнионита, так и воспаления легочной ткани плода и системного фетального воспалительного ответа (Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W., 2000, Romero R., Espinoza J. et al., 2002, Viscardi R.M., Mu-humuza C.K. et al., 2004). Повышение уровня цитокинов в системной циркуляции вызывает фетальный воспалительный ответ, проявляющийся фе-тальным васкулитом (Ville Y., 2001, Viscardi R.M., Muhumuza C.K. et al., 2004). В отношении «заинтересованности» микрососудов легких это не изучено.
Высокий уровень провоспалительных цитокинов одновременно со сниженным уровнем противовоспалительных цитокинов коррелирует с повышением смертности и частотой пери- интравентрикулярных кровоизлияний (Mahieu L.M., De Dooy J., Ieven M. et al, 2005), что угрожает глубоким неврологическим дефицитом у выживших детей.
В то же время имеются данные об эффективности механизмов регуляции в продукции про- и противовоспалительных цитокинов даже при малом сроке гестации (Ng Р.С, Li К., Wong R.P. et al, 2003). Отмечается корреляция активности выработки провоспалительных цитокинов со сроком гестации (Dembinski J., Behrendt D. et al, 2003), что говорит о созревании иммунного ответа с увеличением срока гестации. О незрелости иммунного ответа и снижении клеток, продуцирующих цитокины у недоношенных де 32 тей говорят работы Н.П.Шабалова, Д.О. Иванова (2001)., Д.О. Иванова (2005), A.M. Jobe (2005).
Но, несмотря на снижение иммунного ответа недоношенных детей, описывают отрицательное влияние цитокинов, таких как TNF и IL-1.
Повышенная концентрация в трахеальном аспирате IL-1 расценивается как маркер антенатального и интранатального воспаления и служит предвестником неблагоприятного течения заболевания и краткосрочного исхода, а именно длительности ИВЛ, зависимости от кислорода и продолжительности госпитализации (Cayabyab R.G., Jones С.A., Kwong K.Y. et al, 2003). Повышенный уровень TNF в амниотической жидкости (Hitti J., Krohn М.А., et al., 1997) и повышенная концентрация TNF в лаважной жидкости (Corso A.L., Pitrez P.M., 2007) увеличивают риск развития РДС и его осложнений у недоношенных детей, которые требуют более продолжительной ИВЛ и более длительного пребывания в стационаре, в то время как чувствительность рецепторов к TNF у недоношенных детей снижена (Kaur К., Chowdhury S. et al., 2007).
Одни авторы отмечают, что наличие хориоамнионита снижает риск развития РДС, с противоположным результатом для БЛД (Watterberg K.L., Demers L.M. et al, 1996). В то же время работы G. Rocha, Е. Proenca et al (2007) не подтверждают низкий риск развития РДС и высокий риск развития БЛД вследствие хориоамнионита. Более того, A.J. Lyon, N. Mcintosh et al. (1994), Y. Ville (2001) свидетельствуют, что инфицированные дети более нуждаются в ИВЛ и имеют заболевания легких.
Факторы, отражающие состояние гемодинамики
Особенности, определяющие наличие и степень интерстициальных отеков у недоношенных детей с РДС, изучались по комплексу показателей гемодинамики, показателей респираторной терапии, коллоидно-осмотического гомеостаза, фильтрационно-реабсорбционной функции почек. Также были исследованы факторы, имеющие воздействие на капиллярную проницаемость: концентрация кислорода, величина остаточных ионов, свидетельствующая о степени перенесенной гипоксии, уровень провоспалительных цитокинов сыворотке крови.
У недоношенных детей с РДС в период ранней адаптации происходит перестройка системы кровообращения, в частности сложные взаимодействия между сосудосуживающими и сосудорасширяющими механизмами, которые до настоящего времени по данным литературы рассмотрены лишь в некоторых аспектах. Одним из показателей, отражающих характер взаимодействия этих механизмов, является тонус сосудов, клиническим выражением которого служит среднее АД. На рисунке 6 показана возрастная динамика изменений АД у наблюдаемых нами детей.
Из рисунка 6 видно, что у детей без отечного синдрома и с наличием отечного синдрома на стадии его формирования (первые-третьи сутки жизни) значимых различий в величине среднего АД не зарегистрировано. Это позволяет говорить о том, что в рассматриваемом возрастном периоде АД не является фактором, обусловливающим формирование отеков. Но измерение АД проводили уже на фоне интенсивной терапии с применением сосудистых и инотропных препаратов, которые дети получали как в первые, так и во вторые сутки жизни, поэтому удовлетворительные цифры АД не являются истинными.
На четвертые сутки жизни, в период разрешения отеков, нами отмечен статистически значимый подъем среднего АД (р=0,041) у детей с наличием отечного синдрома. Аналогичный подъем АД у детей без отеков произошел только на пятые сутки жизни и явился статистически незначимым.
Дисперсионный анализ динамики АД в условиях повторных его измерений с вычислением критерия Фридмана показал наличие значимых изменений АД (р 0,001) только в группе детей с отеками.
Возрастная динамика среднего АД у недоношенных детей с РДС в ситуации отсутствия или наличия воспалительных изменений в плаценте матери представлена на рисунке 7 и рисунке 8.
Как видно из рисунка 7, характер возрастной динамики АД у недоношенных детей без воспалительных изменений в плаценте матери был обусловлен отсутствием или наличием у них отеков. Так, в первые сутки жизни у детей, как без отеков, так и с ними, величина АД была практически одинаковой. В последующие двое суток формирования отеков (вторые и третьи сутки жизни), данный показатель увеличивался в обеих группах детей, с преимуществом в первой. На начало периода разрешения отеков (четвертые сутки жизни) имело место значительное и статистически значимое увеличение АД у детей с отеками (р 0,01). Данный показатель у детей без отеков практически оставался без изменения. В дальнейшем (пятые и шестые сутки жизни) у детей обеих групп имело место постепенное, но статистически незначимое уменьшение АД.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у недоношенных детей без внутриутробного инфицирования определяющим фактором характера возрастной динамики АД является отсутствие или наличие у них отеков, не обязательно визуально определяемых.
Характер возрастной динамики АД у недоношенных детей с РДС и наличием воспалительных изменений в плаценте матери (рис. 8) показывает, что в этих условиях изменение АД находится в зависимости в первую очередь с наличием воспалительного процесса в плаценте.
Из рисунка 8 видно, что в ситуации наличия воспалительных изменений в плаценте матери практически весь период исследования (вторые-шестые сутки жизни) величина АД у недоношенных детей без отеков была несколько ниже, чем у детей с отеками. Иными словами, отсутствовало различие в возрастной динамике АД в стадии формирования и разрешения отеков. Это позволяет говорить о том, что динамика АД находится в зависимости с наличием воспалительных изменений в плаценте матери, которые нивелирует влияние отеков на реакцию сосудистого тонуса и динамику АД (в стадии их разрешения).
Итак, при разрешении отечного синдрома нами выявлено повышение АД, что, вероятно, связано с установленным увеличением сосудистого тонуса у детей с отечным синдромом на четвертые сутки жизни на фоне потери жидкости.
Результаты дискриминантного анализа уровня значимости факторов развития отеков и клинико-патогенетические варианты отечного синдрома
Дальнейший сопоставительный анализ наиболее значимых факторов в формировании интерстициальных отеков в плане дифференциации первой (без отеков) и второй (с отеками) группы детей осуществляли с привлечением математического дискриминантного многофакторного анализа (Реброва О.Ю., 2003).
Материалы проведенного математического анализа по установлению иерархии факторов, отражающих отечный синдром, представлены в таблице 9. Из представленной таблицы видно, что ведущее значение в развитии интерстициальных отеков у недоношенных детей с РДС имеют снижение КОД и уровня Na сыворотки крови, определяющие состояние коллоидно-осмотического гомеостаза. Важную роль играют и остаточные ионы на вторые сутки жизни, величина которых свидетельствует о степени перенесенной гипоксии в результате развития РДС. Далее по значимости следует необходимая величина среднего давления дыхательных путей на первые и вторые сутки жизни, которое обладает механическим воздействием на сосуды малого круга кровообращения, определяя повышение гидростатического давления в последних и затрудняя венозный возврат крови в сердце. В ходе исследования течения РДС с формированием отечного синдрома в зависимости от отсутствия или наличия воспалительных изменений в плаценте матери нами выявлена несколько иная иерархия значимости факторов развития интерстициальных отеков (табл. 10 и 11). Данные таблицы 10 говорят о том, что для недоношенных детей без воспаления в плаценте матери наиболее значимыми факторами развития отеков являются: снижение КОД крови, которое отражает степень нарушения сосудистой проницаемости; уровень Na+ сыворотки крови, обуславливающий осмотический гомеостаз; клинические признаки гиповолемии, свидетельствующие о нарушении регуляции сосудистого тонуса. Играет роль также диурез на вторые сутки жизни, но различия не значимы. Из таблицы 11 видно, что в условиях наличия воспалительных изменений в плаценте матери факторов, обусловливающих отеки, больше (5 против 4). При этом, как и у детей без антенатального воспаления, первенствующее значение имеет КОД. Далее, если у новорожденных без воспалительных изменений в плаценте матери следующим по значимости является такой показатель как уровень Na+ сыворотки крови, то у детей с антенатальным воспалением - уже показатели MAP, определяющие тяжесть ДН. Значимость гиповолемии у новорожденных анализируемой группы была аналогичной той, что имела место в группе детей без воспалительных изменений в плаценте матери. Уровень Na+ сыворотки крови у детей с наличием воспалительных изменений в плаценте матери оказался менее значимым в возникновении отеков, чем гиповолемия. О роли диуреза в развитии отеков у детей с воспалительными изменениями в плаценте матери можно сказать, что она является такой же, что и у новорожденных без них. Итак, из результатов дискриминантного анализа следует, что ведущим и неспецифическим критерием формирования отечного синдрома у детей является коллоидно-осмотическое давление. Специфику в течение РДС вносит наличие воспалительных изменений в плаценте матери, замедляющее разрешение интерстициальных отеков и усугубляющее тяжесть ДН. Именно это обстоятельство аргументировало составление двух клинико-патогенетических вариантов отечного синдрома (рис. 20,21) Вариант А (рис. 20): у недоношенных детей с РДС без воспалительных изменений в плаценте матери в генезе развития отеков преобладает дисрегу-ляция сосудистого тонуса и капиллярная утечка, о чем свидетельствует низкое КОД и низкий уровень Na+ сыворотки крови. Вариант Б (рис. 21): у недоношенных детей с РДС в условиях наличия воспалительных изменений в плаценте матери в патогенезе отеков на первом месте по значимости находится МАР в первые сутки жизни, повышение которого влияет на гидростатическое давление крови в малом и большом круге кровообращения, что, вероятно, усиливает отеки и задерживает их разрешение на вторые и третьи сутки. Как и у детей без внутриутробного инфицирования, немаловажную роль играет дисрегуляция сосудистого тонуса, т.е. наличие клиники гиповолемии и повреждения эндотелия, которое приводит к усилению процессов фильтрации, о чем свидетельствует низкое КОД, а так же перераспределение жидкости путем диффузии, о чем говорит низкий уровень Na+сыворотки крови.
