Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Метаболический синдром (инсулинорезистентности) 10
Глава 2. Материалы и методы исследования 30
Глава 3. Клиническая характеристика детей 55
Глава 3.1. Особенности раннего развития детей. Предпосылки к формированию избыточной массы тела 55
Глава 3.2. Состояние здоровья обследованных детей 59
Глава 4. Факторы кардио-васкулярного риска 67
Глава 4.1. Особенности сердечно-сосудистой деятельности у детей с ожирением 67
Глава 4.2. Особенности обменных процессов у детей с ожирением 77
Глава 4.2.1. Характеристика липидного обмена 77
Глава 4.2.2. Особенности обмена углеводов 81
Глава 4.2.3. Характеристика обмена мочевой кислоты 84
Глава 4.2.4. Распространённость метаболического синдрома у детей с ожирением. Роль артериального давления 90
Глава 5. Генетическая характеристика детей с ожирением 94
Обсуждение полученных результатов 114
Алгоритм формирования группы риска развития метаболического синдрома 132
Выводы 134
Практические рекомендации 135
Список литературы 137
Анкеты для опроса детей, матерей и отцов 155
- Метаболический синдром (инсулинорезистентности)
- Особенности раннего развития детей. Предпосылки к формированию избыточной массы тела
- Особенности сердечно-сосудистой деятельности у детей с ожирением
- Генетическая характеристика детей с ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Метаболический синдром (МС) включает в себя такие конституциональные и метаболические факторы риска развития атеросклероза, как ожирение, артериальная гипертезия (АГ), атерогенная дислипидемия. Благодаря присущим ему нейро-эндокринным, обменным и регуляционным нарушениям МС является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД II типа), приводящего к развитию сосудистых осложнений [1-3, 93, 94, 95]. На сегодняшний день эти заболевания занимают лидирующие позиции среди причин стойкой нетрудоспособности и смертности населения России [4-7].
До недавнего времени основным, базовым компонентом МС считалась инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей, лабораторное подтверждение которой было обязательным условием [1, 8]. Однако, в последние годы, взгляд на генез МС претерпел существенное изменение [9, 10, 95]. Большинством авторов в качестве основополагающего критерия диагностики МС предлагается абдоминальное ожирение, ассоциированное со всеми метаболическими изменениями, присущими этому синдрому [11, 12, 96].
Имеются данные о связи избытка массы тела, сформировавшегося у детей с последующим развитием у них во взрослом периоде жизни МС [13-15, 97]. Поэтому не вызывает сомнения, что «истоки» МС находятся в детском возрасте [16, 17, 98].
Несмотря на эпидемический характер роста ожирения среди детей проведение крупномасштабных исследований по распространенности МС среди детей и подростков затруднено вследствие отсутствия единого мнения по поводу использования тех или иных диагностических критериев в педиатрической практике. Кроме того, недостаточно изучены взаимосвязи типов ожирения у детей с комплексом обменных и регуляционных процессов, характерных для МС у взрослых.
Поэтому ранняя диагностика МС у детей с ожирением до сих пор является не разрешённой задачей, особенно в ситуации отсутствия полного набо- pa рекомендуемы диагностических признаков.
В связи с этим особую актуальность приобретает изучение взаимосвязи генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию основных нарушений, свойственных МС с комплексом клинических, метаболических и средовых факторов у детей с ожирением [18-20, 99]. Перспективным направлением является исследование структурных особенностей генов, принимающих участие в регуляции массы тела и артериального давления (АД) и генного кластера, определяющего обмен триглицеридов (ТГ) и липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП) и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидного обмена.
Цель исследования: На основании клинико-генетического анализа у детей с ожирением разработать рекомендации по формированию группы высокого риска развития метаболического синдрома для осуществления ранней профилактики ассоциированных с ним заболеваний.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру наследственной отягощенности и выявить детей, имеющих родственников первой и второй степеней родства, страдающих сахарным диабетом 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистыми заболева ниями.
Провести комплексное клинико-лабораторное обследование детей с ожирением и с нормальной массой тела и установить распространенность основных клинических и биохимических проявлений метаболического синдрома и их взаимосвязь в обследованных группах.
Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизма апопро-теиновых генов: S19W АроА5, G-75A ApoAl, SstI АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ, а также I/D полиморфизма гена АСЕ, W/R гена ADRB3 и изучить частоту аллелей и распределение генотипов и их сочетаний у детей с ожирением.
Сопоставить результаты молекулярно-генетического тестирования изученных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабора- торными показателями у обследованных детей и изучить их взаимосвязь. 5. На основании полученных результатов разработать алгоритм формирования группы риска детей по развитию МС и программу профилактики ранней манифестации синдрома.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное анамнестическое, клинико-биохимическое и генетическое обследование детей в возрасте от 6 до 18 лет, имевших ожирение. Установлены наиболее распространённые факторы риска (наследственные и средовые) развития ожирения и других компонентов МС в детском и подростковом возрасте. Определена и доказана роль абдоминального типа ожирения, его продолжительности и степени выраженности при формировании присущих МС нарушений у детей. Показано, что дети, страдающие ожирением, находятся в группе высокого риска по развитию МС, так как у 1/3 из них уже имеются все необходимые критерии для диагностики этого синдрома (по версии IDF 2007). Впервые у детей и подростков с ожирением проведена оценка структурных особенностей широкого спектра генов, принимающих участие в регуляции массы тела и АД (W/R ADRB3 и I/D АСЕ), и генного кластера, определяющего обмен ТГ и ЛПВП и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидно-го обмена (S19W АроА5, G-75A ApoAl, SstI АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ), влияющих на клиническое проявление ведущих компонентов МС. Установлена частота аллелей и распределение генотипов данных генов. Впервые изучена и проанализирована взаимосвязь полиморфизмов исследованных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей.
Практическая значимость. В результате проведённого комплексного анамнестического, клинико-лабораторного и генетического обследования детей с ожирением определён необходимый перечень диагностических манипуляций, позволяющих формировать группу риска развития МС среди детей. Доказана значительная роль фактора избытка массы тела в формировании свойственных для МС нарушений. Показана эффективность внедрения анализа генного кластера, ответственного за регуляцию массы тела, артериального давления, метаболизма липидов и углеводов (I/D АСЕ; S19W АроА5; G-75A ApoAl; SstI АроСЗ; Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ; W/R ADRB3). На основании анализа выявленных устойчивых сочетаний анамнестических, конституциональных, метаболических и молекулярно-генетических факторов риска развития МС у детей с ожирением разработан алгоритм по раннему определению предрасположенности и установлению степени риска развития МС у детей и подростков. Предложена доступная в условиях широкой сети педиатрических медицинских учреждег ний схема индивидуальной, пошаговой диагностики и принцип адекватных и своевременных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития МС и его осложнений.
Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования используются при проведении семинарских занятий со студентами старших курсов на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в практике 23 терапевтического и 6 эндокринологического отделений Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы, в отделе патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», в консультативно-диагностическом центре СПб ГПМА г. Санкт-Петербург, в консультативно-диагностическом медико-генетическом центре г. Санкт-Петербург.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры детских болезней №1 педиатрического факультета РГМУ. Основные результаты работы представлены на научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва 2007г.); VII и VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2007, 2008 г.); XI и XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2007, 2009 г.); II городской, научно-практической кон- ференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва 2007г.); «Российском национальном Конгрессе кардиологов» (Москва 2007, 2008 г.); Всероссийском конгрессе "Детская кардиология 2008" (Москва 2008г.); VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2008 г.); научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва 2008 г.); международной конференции «European Human Genetics Conference» (Барселона 2008 г.); международном конгрессе «3rd Europaediatncs Congress» (Стамбул 2008 г.); международном конгрессе «XX International Congress of Genetics» (Берлин 2008 г.); международном конгрессе «2 Congress of the European Academy of Paediatrics» (Ницца 2008 г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), XI Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва 2009г.).
Метаболический синдром (инсулинорезистентности)
В Последнее время, в медицинской литературе всё чаще приходится сталкиваться с таким понятием, как МС. Он представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции АД и функций эндотелия, развивающихся на фоне абдоминального ожирения в условиях сниженной чувствительности тканей к инсулину - ИР. Однако, несмотря на безусловную важность ИР в развитии МС, не все его составляющие можно чётко связать и объяснить только ИР [1, 21]. На сегодняшний день, в симптомокомплекс МС включены следующие компоненты: абдоминально-висцеральное ожирение, ИР и гиперинсулинемия (ГИ), первичная (эссенциальная) АГ, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД II типа, дислипидемия, ранний атеросклероз/ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушения гемостаза, гиперурикемия (ГУ) и подагра, микроальбуминурия (МАУ), гиперандрогения, гипертрофия миокарда левого желудочка, провоспалительное и протромботическое состояние [1, 21-23].
За время изучения МС сформировалось мнение, что он является «открытой системой» (G. Reaven), которая, по мнению R. De Fronzo, и по сей день, подобно «сложной метаболической сети или паутине», вбирает в себя всё новые компоненты [24]. Так, за последние годы, в состав МС были включены ГУ, МАУ, нарушения гемостаза, активация симпатической нервной системы (СНС), гипертрофия миокарда, гиперандрогения у женщин и гипо-андрогения у мужчин, постпрандиальная гиперлипидемия [5, 21, 25].
Вопросом существования и развития полисистемной патологии, отдельные звенья которой сейчас входят в состав МС, учёные начали интересоваться ещё в 20-е годы прошлого века. В 1922 году Г.Ф.Ланг отметил «тесную взаимосвязь между АГ, ожирением, нарушением липидного и углеводного обмена и подагрой». В 1923 году E.Kylin описал синдром «гипертензии - гипергликемии - гиперурикемии». Позднее (1947 г.) J.Vague указал на два типа распределения жировой ткани, и отметил, что андроидный тип ожирения чаще, чем ганоидный, сочетается с СД II типа, ИБС, подагрой [1,21]. Годом позже (1948 г.) Е.М.Тареев обратил внимание на вероятность развития АГ при избыточной массе тела и ГУ [25]. J.Camus в 1966 году ввёл понятие «метаболического трисиндрома» - «trisyndrome metabolique», - включавшем в себя СД II, подагру и гиперлипидемию [100]. В 1967 году Avogaro Р. и Сге-paldi G. описали сочетание метаболических нарушений при ожирении, как «полиметаболический синдром» [101]. На схожие взаимосвязи, но под названием «синдрома изобилия», в 1968 году указывали H.Mehnert и H.Kuhlman [102]. Термин «метаболический синдром» впервые прозвучал в 1980 году в работе M.Henefeld и W.Leonhardt [103]. Окончательно термин «метаболический синдром» вошёл в международный медицинский «язык» в 1988 году в работе G. Reaven [104]. Reaven объединил многие ранее описанные клинические проявления в «метаболический синдром X», подчеркнув этим, что большинство индивидуальных признаков этого состояния связаны единым происхождением, в котором ключевую роль играет первичная и, вероятнее всего, генетически обусловленная тканевая ИР [8, 104]. В 1989 году появляется статья N.Kaplan под названием «смертельный квартет», в которой изучается абдоминальное ожирение, НТГ, АГ и гипертриглицеридемия (ГТГ) [105].
В 1991 публикуется статья P. Bjorntorp, названная «цивилизационный синдром» или «гормонально-метаболический синдром» [106], в которой впервые в качестве основополагающего фактора рассматривалось абдоминальное и/или висцеральное ожирение и было указано на роль сопутствующих гормональных и обменных расстройств [21].
Итак, подводя черту, нужно сказать, что в современной литературе для обозначения комплекса метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которых лежит ожирение, ИР и компенсаторная ГИ чаще используются термины «метаболический синдром» и «метаболический синдром инсулинорезистентности», однако последний стал встречаться гораздо реже по причине отказа большинства исследователей от обязательного включения ИР в комплекс диагностических критериев МС [12, 26, 27, 107, 109].
Несмотря на современную тенденцию, первичная ИР является признанной патогенетической основой МС [1, 16, 28]. ИР провацирует развитие системной ГИ, способствуя возникновению и прогрессированию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих, в конечном итоге, к СД II типа, ИБС и другим проявлениям атеросклероза [8, 19]. Интересно, что на значение ГИ, как атерогенного фактора, указывали ещё в 60-х годах XX столетия (по данным M.Laakso [109]). В 1979 году R.Stout сделал вывод о прямых стимулирующих рост эффектах, благодаря которым инсулин может инициировать атерогенез в сосудистой стенке [110].
Под ИР подразумевается снижение инсулинозависимого транспорта глюкозы в клетку при достаточной концентрации инсулина, что, видимо, связано с «поломками» на рецепторном и пострецепторном уровнях [1, 29, 30]. Исследования показывают, что характер ИР является полигенным и, вероятно, связан с мутациями генов: субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, р3-адренорецепторов (Trp64Arg (W/R) полиморфизм гена ADRB3 [111]), фактора некроза опухо- лей-а (ФНО-а), разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UCP-1 -ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортёров глюкозы GLUT-1, GLUT-2, GLUT-4 в мышечной ткани [1, 25]. Из числа экзогенных факторов, стимулирующих появление и про-грессирование ИР, рассматриваются гиподинамия, избыточное потребление пищи, богатой жирами (как животными, так и растительными) и углеводами, стресс, курение [17, 21, 25].
Особенности раннего развития детей. Предпосылки к формированию избыточной массы тела
Крайне важными в процессе становления и дальнейшего функционирования основных систем детского организма, а впоследствии и формирования признаков в более старшем возрасте, являются особенности течения беременности, раннего и младшего школьного периодов развития ребёнка [2, 16, 17, 36, 41, 98, 154, 155-157]. Эти этапы, также, относятся и к наиболее уязвимым в плане устойчивости к неблагоприятным внешним воздействиям. Учитывая данные обстоятельства, было решено уделить особое внимание, как данным периодам, так и неблагоприятным факторам, на фоне которых происходило развитие организма.
По данным анамнеза было установлено, что из 148 детей основной группы только 19 человек (12,8%) не имели пре- и перинатальной патологии, а их матери не обладали отягощенным акушерским анамнезом, и процесс беременности и родов протекал физиологично. У 129 детей (87,2%) внутриутробный и/или перинатальный периоды протекали неблагополучно, что было связано с осложнениями в период беременности или в ходе родовой деятельности. В группе контроля более чем у 1/2 обследованных (20 человек - 43,5%; р 0,05) анамнез данного периода развития был благополучным. 66 детей основной группы (44,6%О) были рождены от первой беременности, 43 человека (29,0%) - от второй, 22 (14,9%) - от третьей, 8 (5,4%) - от четвёртой и 9 (6,1%) детей - от 5 и более беременности. Первенцами были 94 новорожденных (63,5% ), 48 человек (32,4%) появились на свет от вторых родов и 6 детей (4,1%) были от третьих и более родов.
В настоящее время известно, что на формирование массы тела ребёнка в процессе роста оказывает влияние показатель его массы при рождении, что, зачастую, зависит от срока гестации новорожденного. Так, считается, что низкая или, наоборот, высокая масса тела при рождении является прогностически неблагоприятным фактором по формированию избыточной массы или ожирения в более старшем возрасте [2, 11, 16, 154]. Согласно материалам анамнеза, 22 ребёнка (14,9%) основной группы родились от преждевременных родов (по 37 неделю гестации включительно), 122 (82,4%) были доношенным (37 полных недель - 41 неделя включительно) и четверо новорожденных (2,7%) - переношенными. С низкой массой тела (т 2500 гр.) рождены 7 детей (4,7%), и 18 человек (12,2%) были крупными (т 4000 гр.). Среднюю для популяции массу тела (2499 т 4000 гр.) имели 123 новорожденных (83,1%). Таким образом, в основной группе с неблагоприятной в прогностическом плане массой тела родились 25 человек (16,9%: 7 детей с низкой и 18 - с высокой массой тела; р 0,05).
В последнее время, при рассмотрении вопроса о формировании нормальной массы тела и сохранении её параметров в пределах возрастной нормы в дальнейшем, стали придавать большое значение фактору грудного вскармливания и его продолжительности [2, 11, 16, 41]. Так, в основной группе на продолжительном (7 месяцев и более) грудном вскармливании, находились только 35 человек (23,6%). 46 младенцев (31,1%) получали грудное молоко не более 5 месяцев. Основу рациона 67 детей (45,3%) с первых месяцев жизни составляло смешанное, либо искусственное вскармливание с ранним введением прикорма. В контрольной группе на продолжительном естественном вскармливании находились 24 ребёнка (52,2%; р 0,05), 14 детей (30,4%) получали молоко матери не более 5 месяцев и 8 человек (17,4%; р 0,01) с рождения были на искусственном вскармливании.
Задержка физического и/или психоневрологического развития в раннем возрасте отмечалась у 12 человек (8,1%) основной группы и у 4 детей группы контроля (8,7%).
В процессе взросления ребёнка значительный вклад в формирование массы тела вносит образ жизни. Известно, что привычная гиподинамия в совокупности с погрешностями в диете способствуют избыточной прибавке массы тела [6, 28, 36, 48, 69, 98, 166]. Так, среди детей основной группы склонность к перееданию имел 61 ребёнок (41,2%). У 8 из этих детей (13,1%) избыточный аппетит появился не более 1 года назад (относительно момента обследования), у 22 (36,1%) - около 3-х лет и у 31 (50,8%) - более 3-х лет назад (на протяжении 6,1±0,3 года). У 48 детей из числа 61 (78,7%), имевших склонность к гиперфагии, пристрастие к обильной пище сопровождалось избыточной прибавкой массы тела через 1,0±0,2 года. Так, у 8 человек из 48 (16,7%) она появилась через 1,5 года от начала чрезмерного потребления пищи, у 26 (54,2%) - в течение 1 года и у 14 детей (29,1%) - за первые 1/2 года. Несбалансированной по набору продуктов питания и их массовой доле в рационе (предпочтение продуктам быстрого приготовления и полуфабрикатам, преобладание легко усваиваемых углеводов, насыщенных жиров, малое количество животного белка и растительной клетчатки) была диета у 97 детей (65,5%) основной группы, почти половина из которых (48 человек - 49,5%) употребляли избыточный объём пищи. Большинство детей основной группы (128 человек - 86,5%) имели недостаточный уровень физической активности. При этом более чем 2/3 из них (77,3% - у 99 детей с гиподинамией) обладали чрезмерным аппетитом и/или имели регулярные погрешности в диете. Кроме того, данная неблагоприятная для здоровья ситуация усугублялась тем, что лишь 20,3% детей (30 человек) основной группы испытывали психологический дискомфорт по поводу избыточной массы тела и своего образа жизни, в то время как 79,7% (118 человека) не осознавали своей проблемы.
Среди детей контрольной группы только у 5 человек (10,8%; р 0,01) отмечалась склонность к повышенному аппетиту. 10 детей (21,7%; р=0,023) питались несбалансированно, при этом у каждого третьего (30,0% - 3 ребёнка) это сопровождалось повышенным аппетитом. Низкий уровень физической активности выявлен у 18 человек (39,1%; р 0,03), пятеро из которых (27,7%) указывали на регулярные погрешности в своей диете. У детей контрольной группы склонность к повышенному аппетиту и недостаточный уровень физической нагрузки, также не вызывал никакой озабоченности.
Исходя из полученных данных, большинство детей основной группы (87,2%) имели неблагополучный анте- или перинатальный анамнез. Неблагоприятную в прогностическом плане по развитию ожирения массу тела при рождении имели 16,9% новорожденных. Рациональным и физиологичным было вскармливание лишь у 23,6% человек. По мере взросления, у 41,2% детей появлялась и укреплялась привычка к чрезмерному потреблению пищи, богатой легко усваиваемыми углеводами и животными жирами, и у 86,5% формировался малоподвижный образ жизни. В то время как у детей контрольной группы нарушения на этапе пренатального или раннего постна-тального развития имели 56,5% (р 0,05). Все 46 человек контрольной группы родились с нормальной массой тела. На продолжительном грудном вскармливании находились 52,2% (р 0,05). На момент осмотра склонность к избыточному аппетиту была определена у 10,8% (р 0,01), и у 39,1% (р 0,03) установлена сниженная физическая активность. 3.2 Состояние здоровья обследованных детей.
На момент проведения обследования состояние детей основной группы расценивалось, как средней тяжести за счёт наличия избытка массы тела и/или интеркуррентной соматической патологии. У детей контрольной группы состояние, также, расценивалось средне тяжёлым, что было обусловлено проявлениями синдрома вегетативной дистонии. По результатам опроса детей основной группы выяснилось, что наиболее частой жалобой (124 человека - 83,8%) на протяжении последних 2-3 лет являлась головная боль, которая в 43,5%) случаев (у 54 человек) отмечалась при подъёмах АД. Большинство детей, жаловавшихся на головную боль (85,5% - 106 человек), отмечали её появление на фоне эмоционального напряжения, преимущественно в дневные и вечерние часы. Как правило, болевые ощущения носили двусторонний характер с наиболее типичной локализацией в лобно-височных областях. Более 1/2 детей (71,0% - 88 человек) не испытывали выраженного дискомфорта в связи с головной болью, которая купировалась самостоятельно в течение 1 -1,5 часов. Тогда как около 1/4 детей (29,0% - 36 человек) регулярно прибегали к медикаментозной помощи (положительный эффект оказывали нестероидные противовоспалительные и спазмолитические средства). 27 детей (18,2%) страдали от периодических носовых кровотечений, связанных с колебаниями АД. Эпизоды покалывания в области сердца, возникающие, как в покое, так и при нагрузке, встречались у 58 человек (39,2%). Жалобы на периодические боли и дискомфорт в эпигастральной области и правом подреберье имел 21 ребёнок (14,2%). 18 человек (12,2%) отмечали дизурические проявления (учащение мочеиспусканий). Нарушения зрения установлены у 51 ребёнка (34,5%: 47 детей (31,8%) - миопия и 4 ребёнка (2,7%) - гиперме-тропия). Немногим более 1/3 детей (39,2% - 58 человека) жаловались на появление немотивированной слабости и повышенной утомляемости в течение дня.
Особенности сердечно-сосудистой деятельности у детей с ожирением
Наличие у пациента ожирения, являющегося основным маркером метаболического синдрома и основополагающим фактором риска ССЗ [1, 5, 6, 14, 31, 44, 72, 98], подчёркивает особую важность внимательного похода при изучении сердечно сосудистой деятельности у такого человека. Это должно стать необходимостью, так как в исследовательских работах последних лет появляется всё больше подтверждений негативного влияния ИМТ на вегетативную регуляцию сердечного ритма и сосудистого тонуса детей, в результате которой закрепляется устойчивая симпатикотония, что является предиктором раннего развития АГ и ИБС [1,31, 44, 76].
В результате данной работы, у детей основной группы были выявлены следующие особенности сердечно-сосудистой деятельности. Так, у каждого ребёнка перкуторные границы сердца соответствовали возрастной норме. При аускультации сердца у 32 детей (21,6%) выслушивался изменчивый систолический шум с punctum maximum в точке Боткина-Эрба (V точка), который в 2/3 случаев (62,5% - 20 человек) ослабевал или исчезал после лёгкой нагрузки. При подсчёте числа сердечных сокращений у 37 детей (25,0%) отмечена тахикардия (97,1±1,2 в минуту), а у 16 человек (10,8%) - наклонность к брадикардии (61,2±2,1 в минуту). Уровень АД соответствовал возрастной норме (10-89 перцентиль) только у 48,0% детей (71 человек: 46 мальчиков и 25 девочек) основной группы и составлял 115,3±0,8/67,5±0,7 мм.рт ст. (таб. 5). Пограничные значения в виде высокого нормального АД имели 16,2% детей (24 ребёнка; 125,5±1,9/71,7±1,8 мм.рт.ст.). Среди них: 13,5% (20 детей: 17 мальчиков и 3 девочки) - по систолическому компоненту (САД), 0,7% (1 девочка) - по диастолическому (ДАД) и у 2,0% (3 человека: 1 мальчик и 2 девочки) - как по систолическому, так и по диастолическому компоненту. Более 1/3 детей основной группы (35,8% - 53 человека) имели высокое АД (138,5±0,9/79,2±1,1 мм.рт.ст.) в виде: лабильной АГ - у 8,1% (12 человек) и стабильной АГ - у 27,7% (41 человек). Так, у 26,4% (39 человек: 30 мальчиков и 9 девочек) было высоким САД. Изолированная диастолическая АГ была выявлена у 1,4% (2 мальчиков). И у 8,0% (12 детей: 8 мальчиков и 4 девочки) установлено высокое САД и ДАД (табл. 5). В результате анализа отмечено, что у детей основной группы, страдавших АГ, имелась прямая пропорциональная зависимость между уровнем САД (г=0,60, р 0,001), ДАД (г=0,51, р 0,001) и степенью ожирения. Установлено, что у 52 из 53 детей с АГ (98,1%) ОТ, являющаяся основным критерием при постановке диагноза МС, превышала норму (на 40,4±1,9 см). Также выявлена закономерная тенденция повышения САД и ДАД при нарастании ОТ (р 0,01) и степени ожирения (р 0,01).
Высокое нормальноеАД(90-94%о) 24 125,5±1,9/71,7±1,8 Высокое АД ( 95%о) 53 138,5±0,9/79,2±1,1 В группе контроля у всех детей перкуторные размеры сердца соответствовали норме. Негрубый и непостоянный систолический шум на верхушке сердца определялся у 8 человек (17,4%). Склонность к тахикардии отмечена у 5 детей (10,8%; 93,2±2,3 в минуту), а урежение сердечного ритма наблюдалось у 4 человек (8,7%о; 65,3±2,1 в минуту). АД было нормальным у 44 детей (95,6%; 111,1±1,2/67,4±0,6), и 2 ребёнка (4,4%) обладали высоким нормаль ным САД (121/75 и 126/73 мм.рт.ст.) (табл. 5). При этом у 3 человек (6,5%: 2 мальчика и 1 девочка с нормальным средним АД) в анамнезе были эпизодические подъёмы АД, связанные с эмоциональными или физическими нагрузками.
Таким образом, среди детей основной группы достоверно чаще регистрировалось высокое нормальное (р 0,01) и высокое АД (р 0,001) и реже -нормальное АД (р 0,005).
По данным офтальмоскопии установлено, что 33 ребёнка (22,3%) основной группы имели признаки ангиопатии сосудов сетчатки (в виде суженных и локально извитых артерии глазного дна), у 26 из которых (78,8% детей с ангиопатией) отмечалось высокое систолическое АД (САД). Среди детей контрольной группы начальные признаки ангиопатиии (локальное сужение артерий) были диагностированы у двух 15-ти летних девочек (4,3%; р 0,04) с высоким нормальным САД.
Учитывая характер преобладающих жалоб и результаты клинического осмотра, исходный вегетативный статус детей основной группы был расценен как: симпатикотония - у 97 человек (65,5%), ваготония - у 15 (10,1%) и эйтония - у 36 детей (24,3%) (табл. 6). При оценке исходного вегетативного статуса у детей основной группы было отмечено, что с увеличением степени ожирения симпатикотония начинала преобладать над эйтонией (г=0,21, р 0,05). На схожую тенденцию по распространённости вегетативной дисфункции среди детей с ожирением указывали и ряд других исследователей [31, 76]. В группе контроля преобладала эйтония (61,0% - 28 человек), в 21,7% случаев (10 детей) была установлена ваготония и 17,3% обследованных (8 человек) имели симпатикотонию.
Анализ ЭКГ - исследования детей основной группы показал, что водителем ритма у 131 человека (88,5%) являлся синусовый узел, а у 17 детей (11,5%) определялся предсердный ритм, который при переходе в вертикальное положение в 82,4% (у 14 человек) сменялся на синусовый (миграция водителя ритма). Синусовая аритмия обнаружена у 82 детей (55,4%). У 35 человек (23,6%) определялась синусовая тахикардия, а у 18 детей (12,2%) -брадикардия. Нарушения функции проводимости отмечены у 54 человек (36,5%) в виде: атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени у 4-х человек (2,7%), неполных блокад ножек пучка Гиса (ПНПГ и ЛПНПГ, ЛЗНПГ) у 44 детей (29,7%) и синдрома преждевременного возбуждения желудочков у 6 человек (4,1%о). Признаки перегрузки левых отделов сердца (предсердия и/или желудочка) выявлены у 5 детей (3,4%: 3 мальчика и 2 девочки в возрасте 14-18 лет) с ожирением II - IV степени и высоким САД (табл. 7).
Среди детей контрольной группы синусовый ритм был определён у 40 человек (87,0%), и 6 детей имели предсердный ритм (13,0%), сменявшийся на синусовый в ортостазе. Синусовая аритмия установлена у 30 человек (65,5%). Синусовая тахикардия зарегистрирована у 9 человек (19,6%), брадикардия - у 6 (13,0%). Нарушения функции проводимости отмечены у 6 детей (13,0%) в виде: неполных блокад ножек пучка Гиса у 5 человек (10,8%, р 0,05) и синдрома преждевременного возбуждения желудочков у 1 ребёнка (2,2%) (табл. 7). Таблица 7.
Нарушения функционального характера обнаружены у 9 детей (5,4%): регургитация (I степени) на трёхстворчатом (ТК) и аортальном клапане (АК) - у 1 ребёнка, регургитация (I степени) на трёхстворчатом клапане и клапане лёгочной артерии (ЛА) - у 3 человек, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ -у двух мальчиков (ФВ=57% и 58% при норме 60%) и нарушение диастоли-ческой функции ЛЖ - у 2 мальчиков 16-ти и 17-ти лет с ожирением III степени (Е/А=0,9 - снижение пика раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е-волна) по отношению к систоле предсердий (А-волна)) и 1 девочки 15-ти лет (Е/А=0,8 при норме 1,0), имевшей IV степень ожирения.
Генетическая характеристика детей с ожирением
Известно, что формирование любого признака в организме (фенотипа) зависит от взаимодействия генотипа и факторов внешней среды. На сегодняшний день, благодаря современным научно-технических возможностям, разработаны и с успехом применяются методики генотипирования, позволяющие проводить анализ именно тех участков хромосом, локусы которых (гены) отвечают за наличие и степень выраженности интересующего признака, что может обеспечить значительное преимущество в вопросах диагностики и своевременной профилактики сложных заболеваний, в числе которых рассматриваться и МС.
Существует достаточно большое количество генов с установленной функцией и ещё большее количество генов - кандидатов, играющих определённую роль при формировании основных проявлений МС [1, 25, 34, 44, 46, 52, 99, 122-126, 128-133]. В данной работе, с учётом спектра характерных нарушений, было проведено генотипирование на известные, но ещё не достаточно изученные, особенно в детской популяции, полиморфизмы генов, участвующих в регуляции уровня АД, определяющих состояние липидного и углеводного обмена и влияющих на фактор массы тела. Результаты проведённого генетического анализа позволили оценить распределение генотипов и аллелей исследованных полиморфизмов: I/D гена АСЕ, S19W АроА5, G-75А ApoAl, SstI (S1/S2) АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ и W/R ADRB3 у детей с ожирением и в общей популяции (табл. 11).
Как видно из данных, представленных в таблице 12, среди 83 произвольно отобранных детей основной группы наиболее распространённым вариантом гена АСЕ был генотип I/D (47,0% -39 человек), что сопоставимо с результатами других исследователей данного генетического полиморфизма в популяции детей России [55]. У 30,1% (25 человек) был определён протек-тивный [176] І/І вариант генотипа. Неблагоприятный гомозиготный набор по аллелю D (D/D), который ассоциирован с повышенным уровнем АПФ, тор-пидной к лечению (блокаторами АПФ) АГ и осложнениями в течение АГ (кризовые подъёмы АД, МИ, ИМ и др.) [54,55,56], имели 22,9% (19 детей), при этом отмечалась тенденция по некоторому преобладанию D/D генотипа у детей с АГ (27,6% по сравнению с 20,4%; р 0,10), что, также, отмечалось в указанных работах [54,55,56]. Кроме того установлено, что частота I/D генотипа, содержащего неблагоприятный аллель D, достоверно нарастала (р 0,05) с увеличением степени ожирения, в то время как частота генотипа I/I, наоборот, снижалась (р 0,05). На подобную тенденцию указывали Баиро-ва Т.А. и соавт., но только речь шла о больных с эссенциальной АГ [55]. Среди детей с ожирением было выявлено достоверное преобладание частоты генотипа D/D у мальчиков (р=0,04), а генотипа I/I гена АСЕ - у девочек (р=0,015). Анализ распространённости среди детей с ожирением неблагоприятного по развитию АГ аллеля D, как в гомо- , так и гетерозиготном состоянии, показал, что 57,0% его обладателей имели высокое нормальное (20,7%) или высокое АД (36,3%). Кроме того, у носителей D аллеля, обладавших высоким нормальным АД (12 детей), в 83,3% случаев (10 человек) отмечались эпизодические подъёмы АД сверх 95 перцентиля. При этом среди носителей I/I генотипа высоким нормальным САД обладали только 16,0% детей (4 мальчика) а 24,0% (6 человек) имели высокое АД.
Таким образом, из представленнах данных следует, что носительстзо D аллеля, как в гомо-, так и гетерозиготном состоянии являлось неблагоприятным фактором, способствующим формированию погранично высокого АД и АГ у детей сожирением. Кроме того, отмечено нарастание распространённости аллеля D в составе гетерозиготы по мере увеличения избытка массы тела (р 0,05), в то время как частота протективного генотипа I/I, наоборот, снижалась (р 0,05). При этом выявлено достоверное преобладание частоты генотипа D/D у мальчиков (р=0,04), а генотипа I/I гена АСЕ - у девочек (Р=0,015).
По данным литературы известно, что ГУ имеет положительную корре ляцию с повышенным АД, являясь при этом ранним маркером-предвестником развития АГ [3, 16, 47, 62, 63, 77, 78]. Исходя из этого, было решено проанализировать, какие варианты I/D полиморфизма гена АСЕ встречались у детей с ожирением при нормальном или патологическом уровне МК.
При оценке концентрации МК в сыворотке крови и соответствующего варианта I/D полиморфизм гена АСЕ отмечено, что при нормальном уровне МК (у 47,0% - 27 детей) и при ГУ (у 40,7% - 11 человек) наиболее часто встречавшимся вариантом генотипа являлся I/D. Распространённость патологического аллеля D у детей с ГУ составляла 74,1% (у 20 человек из 27 с ГУ), при этом большинство детей (19 человек из 27 — 63,0%) имели АГ, что может свидетельствовать о наличии связи между активностью гена АСЕ и уровнем МК у детей с ожирением.
Итак, среди детей с ГУ распространённость аллеля D составляла 74,1%, при этом большинство из них (63,0%) имели АГ.
При изучении липидного спектра интерес представляют гены, отвечающие за формирование белковой (апо-протеиновой) составной части ли-попротеидов, выполняющей транспортную, рецепторную и кофакторную роль. С целью исследования генетических особенностей, определяющих характер липидного обмена у детей с ожирением, было проведено генотипиро-вание на полиморфный маркер S19W гена АроА5, который содержит информацию об апо-протеиновой части, входящей в состав ЛПВП, транспортирующих холестерин в виде эфиров от тканей периферии к гепатоцитам, и ли-попротеинов, участвующих в регуляции уровня ТГ (Грацианский Н.А., 2000).
Анализ проведённого генотипирования на полиморфный маркер S19W гена АроА5 у детей с ожирением не выявли достоверных различий по частоте аллелей данного полиморфизма в сравнении с общей популяцией (см. табл. 11). При изучении распространённости генотипов было установлено, что у детей с ожирением превалировал нормальный гомозиготный вариант S/S гена АроА5 (80,2%) (табл. 13). Таблица 13.
Распространённость генотипов S19W полиморфизма гена АроА5 основная группа (п=83) 67/80,7 16/19,3 При этом частота S/S генотипа достоверно снижалась по мере нарастания избытка массы тела (р 0,01). Носителей 19W аллеля гена АроА5 (в составе ге-терозиготы S/W), образующегося в результате мутациии и ассоциированного с высоким уровнем ТГ и пониженным ХС ЛПВП (Talmud P.J. et al., 2002; Voitovich A.N. et al., 2008) было 19,8%. В результате анализа отмечено, что среди обладателей 19W аллеля в гетерозиготном состоянии (S/W) нарушения обмена ТГ или ХС ЛПВП были диагностированы в 68,5% случаев (у 11 человек) и встречались, практически, в два раза чаще по сравнению с гомозиготами 19S гена АроА5 (37,8% ;р=0,036). Установлено, что комбинированный характер дислипидемий (ГТГ в сочетании с гипо-а холестеринемией), также, чаще встречался среди носителей аллеля 19W (S/W) (у 37,5%; р 0,05) по сравнению с гомозиготами по 19S аллелю (21,0%).
Таким образом, у детей с ожирением превалировал (80,2%; р 0,05) генотип S/S гена АроА5. При этом частота данного генотипа среди детей с ожирением достоверно снижалась по мере нарастания избытка массы тела (р 0,01). Отмечено, что у носителей 19W аллеля гена АроА5 (в гетерозиготном состоянии), ассоциированного с высоким уровнем ТГ и пониженным ХС ЛПВП, нарушения обмена ТГ и/или ХС ЛПВП встречались, практически, в два раза чаще (р=0,036) по сравнению с гомозиготами 19S гена АроА5.
Исследование генетических маркеров липидного обмена было продолжено генотипированием G-75A полиморфизма гена ApoAl, отвечающего за структуру и функцию апо-протеиновой части ЛПВП и являющегося кофактором ЛХАТ, катализирующей эстерификацию свободного холестерина на поверхности ЛПВП, что способствует перемещению холестерина в виде эфира вглубь ядра частицы, освобождая место для присоединения новых молекул свободного холестерина к поверхности ЛПВП (Грацианский Н.А., 2000).
![Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4352/205967.png "Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс] Шанова Оксана Владимировна")