Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Определение, классификация и диагностика поликистоза почек 11
1.2 Патогенетические механизмы развития поликистоза почек 22
1.3 Особенности течения поликистоза почек в детском возрасте 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Контингент обследованных пациентов и объем исследования 44
2.2 Генеалогический метод исследования 46
2.3 Молекулярно-генетический метод исследования 48
2.4 Метод статистической обработки результатов исследования 52
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика пациентов с поликистозом почек
3.1 Результаты генеалогического метода исследования 56 семей с поликистозом почек 53
3.2 Клиническая характеристика пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек 76
3.3 Клиническая характеристика пациентов с аутосомно-рецессивным поликистозом почек 78
3.4 Клиническая характеристика пациентов с неуточненным поликистозом почек 80
ГЛАВА 4. Сравнительные особенности течения и исхода поликистоза почек у 64 детей и подростков из 48 семей
4.1 Особенности начальных проявлений, течения и исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и подростков 83
4.2 Особенности начальных проявлений, течения и исхода аутосомно-рецессивного поликистоза почек у детей и подростков 96
4.3 Особенности начальных проявлений, течения и исхода неуточненного поликистоза почек у детей и подростков 106
4.4 Сравнительные особенности течения и исхода аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и неуточненного поликистоза почек у детей и подростков 115
ГЛАВА 5. Результаты исследования полиморфизма С825Т субъединицы ВЗ G-белка у детей и подростков с различными типами наследования поликистоза почек 118
Обсуждение 121
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Библиографический список 134
- Определение, классификация и диагностика поликистоза почек
- Молекулярно-генетический метод исследования
- Результаты генеалогического метода исследования 56 семей с поликистозом почек
- Особенности начальных проявлений, течения и исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и подростков
Введение к работе
Актуальность проблемы аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного поликистоза почек в детском возрасте обусловлена распространенностью (1:40000 и 1:1000 соответственно), возрастными особенностями формирования почечных кист и клинических проявлений, частым развитием синдрома артериальной гипертензии и осложнений, исходом в хроническую почечную недостаточность [Папаян А.В. (1997, 2002), Возиапов А.Ф. (2002), Seeman Т. (2003), Dell К.М. (2004), Игнатова М.С. (2007)].
По международным классификациям выделяют аутосомно-
доминантный, аутосомно-рецессивный и неуточненный
(неклассифицированный) поликистоз почек [Zerres К. (1996), МКБ X пересмотр (1998), Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)].
Результаты катамнеза детей с аутосомно-рецессивным типом наследования поликистоза почек свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения и исхода [Zerres К. (1996, 1998)].
Большинство исследований посвящено изучению клинических и молекулярно-генетических особенностей поликистоза почек с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования [Grantham J.J. et al (2000), McDonald R.A. (1991, 2001), Bergmann С (2003), Capisonda R. (2003), Wilson P.D. (2004), Zerres K. (2004), Avner E.D. (2004), Kelleher C.L. (2004), Tee J.B. (2004), Guay-Woodford L.M. (2004), Torres V.E. (2005), Guay-WoodfordL.M. (2007)].
Определение темпов роста кист в зависимости от возраста детей и обоснование тактики хирургического лечения при аутосомно-доминантном поликистозе почек проведено И.Б.Осиповым и И.Ф.Колесниковой (2000).
Редко предметом специального обсуждения являлись результаты сравнительного исследования возраста к моменту выявления кист, динамики увеличения числа и размера кист в почках по результатам ультразвукового
исследования, особенностей клинических проявлений, артериальной гипертензии, прогрессирования в хроническую почечную недостаточность у детей и подростков с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и неуточненным поликистозом почек [Tee J.B. (2004)].
В качестве кандидатных генов при поликистозе почек, особенно при неуточненном типе наследования, интерес представляет ген, кодирующий структуру G- белка, поскольку известно, что члены семейства полицистинов (полицистин-1, полицистин-2), а также фиброцистин имеют экстрацеллюлярный домен для связывания с этим белком [Arnaout М.А. (2001), SiogiK. (2004)].
Одним из наиболее изученных полиморфизмов этого гена является полиморфизм С825Т Р-3 субъединицы G- белка [Nauli S.M. (2003), Merta М. (2003), Prestos А.Р. (2007)].
Цель исследования:
Провести клинико-генетическое исследование детей и подростков с поликистозом почек.
Задачи исследования:
Провести клинико-генеалогический анализ при поликистозе почек и выделить семьи с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и неуточненным типом наследования.
Оценить клинические особенности начальных проявлений поликистоза почек, возрастные и половые отличия течения заболевания, функциональное состояние почек и исход при различных типах наследования.
При сравнительном исследовании оценить динамику увеличения числа и размера кист в почках по результатам ультравукового исследования (УЗИ), развития синдрома артериальной гипертензии, прогрессирования в хроническую почечную недостаточность у детей и подростков с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и неуточненным поликистозом почек.
4. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизма
С825Т р-3 субъединицы G- белка и изучить распределение генотипов и
аллелей у детей с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным,
неуточненным поликистозом почек и их родственников первой, второй
степеней родства.
Научная новизна работы
Получены данные об особенностях кистозных изменений в почках, клинических проявлений, течения, осложнений и исхода аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и неуточненного поликистоза почек у детей и подростков.
По результатам УЗИ показаны возраст к моменту выявления кист в почках и динамика увеличения размера и числа кист у пациентов с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и неуточненным поликистозом почек.
Выявлены особенности развития артериальной гипертензии у детей с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным поликистозом почек.
Представлены результаты по распределению генотипов и аллелей С825Т полиморифизма р-3 субъединицы G- белка в семьях с поликистозом почек при различном типе наследования.
Практическая значимость работы
Результаты сравнительного исследования восполняют сведения и расширяют представления педиатров об особенностях клинических проявлений и течения, динамике кистозной трансформации по результатам УЗИ, осложнений и исхода аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и неуточненного поликистоза почек в детском возрасте.
При выявлении кист в почках у пробанда и его родственников первой и второй степеней родства при ультразвуковом исследовании, предложен дифференцированный подход к постановке диагноза аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и неуточненного поликистоза почек (с учетом международных рекомендаций).
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА им.И.М.Воронцова, внедрены в практику нефрологической клиники и дневного нефрологического стационара клинической больницы Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных конференциях и конгрессах: на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию клинической больницы Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, 80-летию Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии - Санкт-Петербург, 2005; X конгрессе педиатров «Актуальные проблемы педиатрии». Вопросы современной педиатрии -Москва, 2006; Конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа, посвященная 70-летию со дня рождения ЗДН РФ, академика РАЕН А.В. Папаяна — Санкт-Петербург, 2006; V Российском конгрессе по детской нефрологии — Воронеж, 2006; VI Российском конгрессе по детской нефрологии - Москва, 2007; на конгрессе европейской ассоциации педиатров-нефрологов «The 40і Annual Meeting of ESPN» -Палермо, 2006; на Всемирном конгрессе педиатров-нефрологов «14th Congress of the International Pediatric Nephrology Association», Будапешт, 2007.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и карты больного поликистозом почек, работа с архивными медицинскими документами и создание списка пациентов за период с 2000г. по 2008г., согласно которому проводилось
приглашение семей на обследование (по контактным телефонам), катамнез и клиническое обследование пациентов и членов их семей с поликистозом почек, сбор сведений и графическое оформление родословных семей с поликистозом почек, забор крови у пробанда и членов его семьи для создания банка крови больных поликистозом почек и проведения молекулярно-генетических исследований, овладение методикой выделения ДНК из биологического материала (кровь), выкопировка данных из медицинской документации и клиническое обследование родственников пробанда, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.
Основные положення, выносимые на защиту
Частым вариантом поликистоза почек в детском возрасте является аутосомно-доминантный, реже — аутосомно-рецессивный и неуточненный поликистоз почек. В неонатальном и грудном возрасте у детей чаще встречается аутосомно-рецессивный поликистоз почек.
Существуют особенности кистозных изменений почек по результатам ультразвукового исследования, клинических проявлений, характера течения, осложнений и исхода при аутосомно-доминантном поликистозе почек, аутосомно-рецессивном поликистозе почек и неуточненном поликистозе почек в детском возрасте.
Аутосомно-рецессивный поликистоз почек, диагностируемый во внутриутробном периоде, периоде новорожденности, в грудном возрасте, отличает неблагоприятный прогноз течения и исхода.
Аутосомно-доминантный поликистоз почек, преобладающий в структуре поликистоза почек, и неуточненный поликистоз почек характеризуются относительно благоприятным прогнозом течения и исхода в детском возрасте в отличие от аутосомно-рецессивного поликистоза почек.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 150 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материал и методы и 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список составлен в соответствии с ГОСТом 7.1 - 2003, содержит 150 источников, из них 18 отечественных и 132 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами, 76 рисунками (из них 56 схем родословных).
Определение, классификация и диагностика поликистоза почек
«Поликистозная болезнь почек» («Polycystic kidney disease») или поликистоз почек включает в себя все случаи образования множественных кист в паренхиме обеих почек. Наследственные формы болезни составляют большинство случаев поликистозной болезни почек. Поликистоз почек встречается в клинике многих наследственных заболеваний и синдромов.
В основе поликистоза почек (ПП) лежит нарушение структуры органа в результате замещения части паренхимы кистами различного размера на уровне проксимальных и дистальных канальцев, собирательных трубочек. В зависимости от типа наследования выделяют два варианта заболевания. Поликистоз почек с аутосомно-доминантным типом наследования (АДПП, «юношеский» тип, «взрослый» тип) и поликистоз почек с аутосомно-рецессивным типом наследования (АРПП, «инфантильный» тип) отличающиеся по морфологической картине, клиническим проявлениям, прогнозу. В отечественной и зарубежной литературе используется следующая терминология (таблица 1). Поликистоз почек поражает людей вне зависимости от возраста, расовой, этнической, социальной и половой принадлежности. По всему миру зарегистрировано 4-6 миллионов людей с АДПГТ. По данным отечественных наблюдений, АДПП встречается с частотой 1 на 250 -1000 новорожденных. API 111 в большей степени проявляется сразу после рождения и имеет высокий показатель детской смертности. Частота АРПП составляет 1 на 6000 - 40000 живорожденных детей.
В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ, X пересмотр), поликистоз почек (детский тип) рассматривается в классе Q61.1, поликистоз почек (взрослый тип) — Q61.2, поликистоз почек (неуточненный тип) - Q61.3, другие кистозные болезни почек - Q61.8. В каталоге «Менделевское наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней» (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM) аутосомно-доминантный поликистоз почек имеет шифры: 601313 (PKD1), 173910 (PKD2), аутосомно-рецессивный поликистоз почек - 263200.
Классификация. Единой общепринятой классификации поликистоза почек не существует. Первая классификация ПП, предложенная Прттером (1952), основывалась на гистологической картине. В классификации V. Osathanondh и Е. Potter (1966), описаны 4 типа поликистоза почек, в зависимости от гистологической картины и патогенеза заболевания.
Согласно степени дилатации собирательных каналов почек и размера печеночного фиброза, Blyth и Ockenden (1971) предложили классификацию, которой до настоящего времени используют для характеристики тяжести и прогноза четырех подтипов АРПП [Watson M.L. (1996)]. При А ДІДІ в большинстве случаев известно об отягощенном семейном анамнезе, а обнаружение у ребенка АРГШ чаще является неожиданностью для его родителей.
Аутосомно-доминантный поликистоз почек имеет типичное наследование «по вертикали» с риском около 50% для- сибсов (родные сестры, братья) и для будущего потомства (так как чаще болен 1 родитель -мать или отец). Если больны оба родителя степень генетического риска для сибсов и потомства составляет 75% и более в зависимости от генотипа родителей. В связи с этим стандартом обследования при обнаружении поликистоза почек должно быть проведение УЗИ почек всем членам (как минимум 3 поколений) семьи. Обнаружение кист в почках при УЗИ плода в сочетании с положительным семейным анамнезом обычно подтверждают диагноз. Однако встречаются семьи от 5% до 40%, в которых нет сведений о наличии болезни среди родственников [Arnaout М.А. (2001), Tee J.B. (2004)]. Антенатальная диагностика заболевания по УЗИ плода возможна, начиная с 20-й недели гестации. До 14% детей с А ДНИ имеют нефромегалию с/без кист уже в антенатальном периоде [Crocker J. (2007)].
Аутосомно-рецессивный поликистоз почек у детей обычно диагностируется случайно при УЗИ плода или сразу после рождения. Плод начинает продуцировать мочу с 13-ой недели гестации, почки и околоплодная жидкость становятся видимыми с 15-ой недели, мочевой пузырь - с 15-18 недели внутриутробной жизни. Отсутствие амниотической жидкости на 13-14 неделе беременности - тревожный признак. Маловодне, увеличенные, гиперэхогенные почки плода (нередко еще без кист) с высокой степенью вероятности указывает на поликистозную болезнь.
При рождении у младенцев выражены признаки почечной недостаточности, синдрома дыхательных нарушений. Заболевание имеет типичное наследование «по горизонтали» с генетическим риском для сибсов около 25% (чаще оба родителя фенотипически здоровы). Прогноз для потомства различается в зависимости от генотипа второго родителя. Если брак между родителями неблизкородственный и в семье «здорового» родителя нет больных родственников, риск для потомства низкий и не превышает 5% (около 1% по K.Zerres, 1996). С генетической точки зрения низкий риск можно не считать противопоказанием к деторождению. Семьям с наследственной патологией в анамнезе необходима постановка на учет в генетический центр и проведение консультации врача-генетика. Семья должна знать о степени генетического риска и самостоятельно принимать решение о планировании беременности. Врач лишь оказывает помощь в принятии такого решения. Пренатальное изучение гаплотипа у членов семей «группы риска» позволило выявить 66% здоровых эмбрионов и 28% эмбрионов с АРПП [Zerres К. (1998)]. 2. Постнатальная диагностика
Молекулярно-генетический метод исследования
Проведено молекулярно-генетическое тестирование на присутствие полиморфизма С825Т гена GNB3 с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом по стандартной методике у 54 членов 24 «ядерных» семей с поликистозом почек и проведен сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизма С825Т гена GNB3 в 3 группах для выяснения молекулярно-генетической основы неуточненного поликистоза почек.
Молекулярно-генетическое исследование проведено у 24 пробандов с поликистозом почек и 30 членов их семей (мамы, папы, сестры, братья, бабушки, дедушки, тети, дяди) и включало несколько этапов.
1 этап. Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови модифицированным методом Канкеля (Lahiri D.K.,1992). В пластиковую пробирку, содержащую 0,3 мл 0,5М раствора Ка2ЭДТА (рН=8,0) в качестве антикоагулянта забирали кровь самотеком из локтевой вены в количестве 5 мл. Кровь перемешивали в пробирке для предотвращения образования тромбов. Эритроциты лизировали 10 объемами, охлажденного до 4С буфера RBC (1 mM NH4HC03; 114 mMNH4Cl). После инкубации в течение 5 минут лизат центрифугировали 20 минут при 4С при 4000 об/мин. Полученный осадок лейкоцитов ресуспендировали дважды в 5 мл охлажденного до 4С раствора для лизиса мембран (0,32 М сахароза; 5 mM MgCb; 20 тМ Tris-HCl; рН=8.0; 1% тритон XI00). Полученный осадок ядер ресуспендировали в 0,5 мл буфера для протеиназы К (20 mM Tris-HCl; рН=8.0; 10 тМ ЭДТА и 150,0 тМ NaCl). После этого добавляли SDS (до 1%) и протеиназу К до конечной концентрации 250 мг/мл в растворе. Смесь инкубировали в течение 3 часов при 65С до получения гомогенного раствора. Экстракцию белков проводили смесью фенол-хлороформом в соотношении 1:1. К полученной водной фазе добавляли ЗМ ацетат аммония и 96% охлажденный этанол. ДНК осаждали центрифугированием при 4000 об/мин, затем дважды промывали 70% этанолом, просушивали на воздухе и растворяли в 150 мкл стерильного ТЕ буфера (10 mM Tris-HCl; рН=8,0; 0,5 тМ ЭДТА). Обычно выход ДНК из 5 мл крови составлял 200-400 мкг.
Кровь собирали в пробирку, содержащую в качестве антикоагулянта 0,5 М раствор ЭДТА рН 8,0 (из расчета 1 мг ЭДТА на 1 мл крови), перемешивали и хранили до использования в замороженном состоянии. Для выделения ДНК к 500 мкл крови добавляли 250 мкл буфера LST, содержащего 29 мМ трис-HCl рН 7,4, 10 мМ NaCl, 3 мМ MgCb, осторожно перемешивали, затем добавляли 250 мкл того же буфера с 5% сахарозой и 4% NP-40 (буфер TNLB). После перемешивания центрифугировали 10 минут при 5000 об./мин. Супернатант сливали и осадок промывали два раза в 500 мкл буфера, содержащего 1 объем LST, 2 объема TNLB и 2 объема Н20, центрифугируя 10 минут при 5000 об./мин. Супернатант сливали и к осадку добавляли буфер LST с 0,25 М сахарозой. После перемешивания и центрифугирования в тех же условиях, супернатант сливали и к осадку добавляли 300 мкл буфера TNE (0,01 М трис-HCl рН 8,0, 0,01 М NaCl, 0.01 М ЭДТА), 15 мкл 20% SDS и 100 мкг/мл протеиназы К и инкубировали 2 часа при температуре 55С или 12 часов при температуре 37С. После протеолиза добавляли 300 мкл фенола, перемешивали 10 мин, центрифугировали 10 минут при 4000 об./мин, после чего переносили верхнюю фазу в чистую пробирку. Процедуру повторяли, добавляя на втором этапе 300 мкл смеси фенола и хлороформа в соотношении 1:1, на третьем - 300 мкл хлороформа. После фенол-хлороформной экстракции ДНК осаждали 2,5 объемами охлажденного этанола в присутствии 0,3 М CH3COONa, затем центрифугировали 10 минут при 10000 об./мин. После этого отмывали осадок 3 раза в 1 мл 70% этанола, сливая супернатант и центрифугируя в тех же условиях. Осадок ДНК высушивали и растворяли в 100 мкл буфера ТЕ (10 мМ трис-HCl рН 7,5, 1 мМ ЭДТА).
2 этап. Генотипы определяли путем проведения полимеразной цепной реакции, которая проводилась на автоматическом термоциклере «MiniCycler» (MJ Research Inc., США) с использованием термостабильной рекомбинантной Taq полимеразы фирмы "Fermentas" (Литва). 3 этап. Молекулярно-генетическое тестирование полиморфных вариантов GNB3 гена проводили методом рестрикционного анализа. При воздействии ферментами - рестрикционными эндонуклеазами (рестриктазами) на ДНК, фрагмент ДНК разрезается на участке с определенной нуклеотидной последовательностью, которая для каждой рестриктазы является строго специфичной. Изменение нуклеотидной последовательности ДНК часто приводит либо к нарушению распознавания определенных участков ферментами-рестриктазами, либо к возникновению нового сайта рестрикции. В результате, при обработке анализируемого участка ДНК соответствующей рестриктазой появляется изменение длин рестрикционных фрагментов ДНК, что выявляется при помощи метода электрофореза (Hixon J.E., 1990). 4 этап. Анализ рестрикционного С825Т полиморфизма гена GNB3, кодирующего субъединицу ЬЗ G-белка. Для ПЦР анализируемого участка гена GNB3 выбраны следующие праймеры: 5 - TGA ССС ACT TGC САС CCG TGC-31 5 - GCA GCA GCC AGG GCT GGC-3 . Для генотипирования GNB3 продукты ПЦР рестрицировались BseDI (BssECI изошизомер «Сибэнзим»), после чего анализировались в 2% полиакриламидном геле. Аллель, не имеющий BseDI рестрикционного сайта, обозначен как Т, а несущий BseDI сайт - С. При комбинации этих аллелей формируются три генотипа: ТТ; СТ; СС. При отсутствии сайта рестрикции при электрофорезе образуются фрагмент длиной 268 пар нуклеотидов (п.н.), что определяется как ТТ генотип. Продукт амплификации аллеля С при обработке BseDI формирует 2 более коротких фрагмента: 152 и 116 п.н, определяя СС генотип. Присутствие фрагментов 268, 152, 116 п.н. означало наличие СТ генотипа.
Результаты генеалогического метода исследования 56 семей с поликистозом почек
Отягощенность акушерского анамнеза у матери отмечена в 100% случаев (п=10). В 3 из 10 случаев (30%) настоящей беременности предшествовало 2 и более беременности, которые завершились медицинскими абортами, в 1 (10%) -внутриутробной гибелью плода, в 2 (20%) - смертью новорожденного в первые дни жизни. Настоящая беременность протекала в 100% случаев на фоне гестоза (п=Т0), их них в 2 случаях - до состояния преэклампсии. Течение беременности в 6 случаях (60%) осложнилось развитием анемии, в 1 случае (10%) наличием сахарного диабета I типа у матери. Угроза прерывания в первом триместре беременности (4-12 недель) установлена у 50% матерей (п=5), из них в 4 случаях угроза прерывания сохранилась на протяжении всей беременности. В 6 из 10 случаев (60%) на ранних сроках (3 — 12 недель) беременности зарегистрирована острая вирусная инфекция, ринофарингит, у 2 (20%) матерей во время беременности выявлено инфицирование Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum. При УЗИ плода в 5 из 10 случаев отмечено снижение количества околоплодных вод (маловодне). Возраст матерей во время настоящей беременности составил от 21 до 35 лет (среднее значение -27,9±8,Згода). В 50% случаев (п=5) профессиональные обязанности матери во время беременности связаны с ежедневной работой с оргтехникой (компьютер, сканер, копировальная машина).
В 80% (п=8) случаев беременность завершилась родами в срок, в 20% (п=2) - преждевременными родами на сроке 33-36 недель. Средняя масса детей при - рождении составила 3015±106г, длина тела 48,2±6,6см. Новорожденные дети с АРПП оценены по шкале Апгар на 6 - 9 баллов.
Период новорожденности и грудного возраста у всех детей (п=10) протекал неблагоприятно. На искусственном вскармливании с рождения находился 1 (10%) ребенок, на грудном вскармливании - 9 (90%) детей, из них 6 - в связи с тяжестью состояния при рождении получали сцеженное материнское молоко путем кормления через зонд. Однако у 6 (66,7%) из 9 детей, грудное вскармливание прекращено в течение первого месяца жизни. Из 8 детей, переживших неонатальный период у 5 (62,5%) перенесли рахит.
Из 8 детей с АРПП, переживших неонатальный период, гармоничное физическое развитие с рождения отмечено у 4 (50%), отставание в физическом развитии в виде дистрофии по типу гипотрофии с рождения — у 4 (50%) детей. Особенностью всех 8 детей, переживших неонатальный период, явилась их частая заболеваемость вирусными (ОРВИ, ринофарингиты) и бактериальными инфекциями (ангины, отиты, пневмонии, чаще полисегментарные).
Частой сопутствующей патологией у 7 (87,5%) из 8 пациентов с АРПП являлись заболевания органов желудочно-кишечного тракта (панкреатит, проктосигмоидит, энкопрез), у 7 (87,5%) патология органа зрения (миопия средней и высокой степени тяжести, ангиопатия сосудов сетчатки, хориоретинит), у 6 (75% ) опорно-двигательного аппарата (дисплазии тазобедренных суставов, кривошея, сколиоз позвоночника, плоскостопие, аномалия развития пояснично-крестцового отдела: Spina , bifida, люмбосакральный позвонок) и у 6 (75% ) болезни крови (анемия средней степени тяжести, тромбоцитопатия).)
В группу детей и подростков с неуточненным поликистозом почек (НУПП) включены 8 детей и подростков из 8 семей. Поводом для выделения 3 группы детей и подростков с поликистозом почек явились отрицательный семейный анамнез и отсутствие клинических проявлений, характерных для поликистоза почек, имеющего наследственную природу (артериальная гипертензия, нарушение функции почек, поражение печени).
При анализе родословной в 3 поколениях, проведении УЗИ родственников 1 и 2 степеней родства, данные за поликистоз почек и других органов (печени, поджелудочной железы, селезенки, яичников, мозга)ч не выявлены.
Средний возраст на момент начала обследования составил 10,3±4,1года. Распределение 8 пациентов с НУПП по возрасту и полу к моменту начала обследования представлены в таблице Беременность матерей пациентов с неуточненным поликистозом почек протекала на фоне гестоза у 4 (в 50%), угрозы прерывания в первом триместре у 3 (37,5%), из них у 2 - на протяжении всей беременности. Анемия во время беременности установлена у 2 (25%) матерей детей с неуточненным поликистозом почек. Предшествующие беременности матерей пациентов с неуточненным поликистозом почек в 1 (12,5%) случае завершилась мертворождением. У 1 из 8 матерей на ранних сроках (5-6 недель) беременности зарегистрирована активная герпетическая инфекция, у 1 - выявлено носительство HBs-антигена, у 3 - известно о контакте матери с тератогенными веществами на ранних сроках беременности. Возраст матерей во время настоящей беременности составил от 18 до 40 лет (среднее значение - 26,3±9,4года).
Особенности начальных проявлений, течения и исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и подростков
На шестой день жизни девочка переведена в нефрологическое отделение в связи с выявленным по УЗИ увеличением и кистозным изменением обеих почек и печени, где впервые диагностируется поликистоз почек и печени.
В 1,5 месяца жизни состояние девочки резко ухудшается. Появляется одышка, беспокойство, отказ от еды. При осмотре — вялость, цианоз носогубного треугольника, пульс 130-160 ударов в минуту, частота дыханий 70 в минуту, артериальное давление достигает 200/120 мм.рт.ст., резкое увеличение размеров живота, от подреберья до паховой области с обеих сторон пальпируются конгломераты почечной массы каменной плотности с бугристой поверхностью, гепатоспленомегалия, полиурия. В ходе обследования выявлена вторичная дилатационная миокардиопатия, бронхопневмония, реактивный панкреатит. Постепенно нарастают симптомы анемии, в анализах мочи - гипостенурия (относительная плотность мочи 1002-1004), следовая протеинурия, микрогематурия, бактериурия.
В возрасте 5 месяцев течение заболевания осложнилось присоединением микробно-воспалительного процесса в почках, прогрессирующим нарушением их функции и появлением симптомов портальной гипертензии, проявляющейся кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, гематомезисом, меленой.
В мае 2006 года (5лет Юмес) проведено лигирование и склерозирование варикозно-расширенных вен пищевода, осложнившихся кровотечением из вен пищевода и желудка. Осмотрена при поступлении в СОД нефрологического отделения. Астенический тип телосложения с дефицитом массы тела 1-2степени. Вялая. Кожа бледная, периорбитальные тени. Артериальное давление 115/60 -125/70, с тенденцией повышения в вечерние часы до 145/85 мм.рт.ст. Дыхание везикулярное. По левому краю грудины выслушивается шум трения перикарда, который проводится на заднюю поверхность грудной клетки. Живот резко увеличен, плотный, по бокам с обеих сторон пальпируются увеличенные почки. Гепатоспленомегалия. Стул регулярный, иногда черного цвета. Мочеиспускание безболезненное, до 8-10 раз в сутки по 60-110-200 мл (1 - 1,5л/сут). Выявлены признаки железодефицитной анемии: НЬ - 72г/л, Ег 2,87 10 "/л, цветной показатель - 0,75, сывороточное железо — 6,3 ммоль/л; прогрессирующей тромбоцитопении - до 72 109/л и лейкопении до 2,2 109/л: азотемия (мочевина 17,3 ммоль/л, креатинин сыворотки 0,154 ммоль/л), диспротеинемия за счет гипоальбуминемии (40,2%), гиперальфа2глобулинемии (12,7%), гипергаммаглобулинемии (26,2%). Повышена а - амилаза крови до 391 ИЕ/л. Сдвиги показателей, характеризующих функцию печени (аминотрансферазы, билирубин, холестерин, Р-липопротеиды) менее выражены, чем сдвиги показателей, отражающих состояние почек и носят перманентный характер. В общем анализе мочи лейкоцитурия до 50 в поле зрения, микрогематурия (3 - 10 в поле зрения) и бактериурия (а-гемолитический стрептококк 5x10 КОЕ/л), гипостенурия (1004-1005), сдвиг рН мочи до нейтральной реакции, микропротеинурия (потеря белка = 0,099г/сут), никтурия, метаболический компенсированный ацидоз (BE = -10,1) и снижение клубочковой фильтрации по пробе Реберга до 41 мл/мин. По данным УЗИ, обе почки резко увеличены: объем правой = 123,09см3 (при норме = 43,0±2,6 см ); объем левой = 249,4см (при норме = 45,5±3,1 см ). Паренхима почек диффузно неоднородная за счет мелких участков анэхогенности диаметром до Змм (кисты) и участков гиперэхогенности (склероз) - симптом «соли и перца». Выраженная гепатоспленомегалия, паренхима печени неоднородная за счет повышения эхогенности в сочетании с кистами (максимальный диаметр кисты правой доли — 2,3см), нарушена архитектоника и ход сосудов печени (воротная вена состоит из нескольких стволов), по ходу которых - кисты диаметром 0,7см в диаметре, в воротах печени - рубцовые изменения. Небольшое количество жидкости в малом тазу. По результатам фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) -варикозные изменения вен нижней трети пищевода и кардиального отдела желудка. Эрозии слизистой нижней трети пищевода, кардии желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки в стадии заживления. Данные компьютерной томографии подтверждают поликистоз почек, гепатоспленомегалию. По результатам ЭХО-КГ: Пролапс митрального клапана с регургитацией. Пролапс трикуспидального клапана с регургитацией. Дополнительная хорда левого желудочка. Диагноз клинический: Основной: Поликистоз почек и печени (аутосомно-рецессивный, детский тип). Осложнения: Хроническая почечная недостаточность 2 степени (анемия, азотемия, метаболический ацидоз, никтурия, гипостенурия). Синдром портальной гипертензии, внепеченочный блок. Асцит. Синдром нефрогенной артериальной гипертензии. Состояние после лигирования и склерозирования варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. Сопутствующий: Хронический вторичный пиелонефрит, рецидивирующее течение, период неполной ремиссии. Хронический реактивный панкреатит, период неполной ремиссии. Хронический 105 эрозивный эзофагогастродуоденит, рецидивирующее течение, период ремиссии. Пролапс митрального клапана с регургитацией. Пролапс трикуспидального клапана с регургитацией. Дополнительная хорда левого желудочка. Приведена история болезни девочки редким вариантом поликистоза почек (частота АРПП составляет 1 случай на 6000 - 40000 живорожденных детей).
