Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы стр.10
2.1. История вопроса стр. 10
2.2. Генетические аспекты заболевания стр. 11
2.3. Морфологические изменения при муковисцидозе у детей стр.13
2.4. Клиника муковисцидоза стр.22
3.Объект и методы исследования стр.34
4. Результаты исследования стр.41
4.1. Диагностика муковисцидоза в городе и районах области стр.41
4.2. Клиническая характеристика детей с тяжелым течением муковисцидоза стр.52
5. Результаты патанатомических исследований стр.80
6. Обсуждение полученных результатов стр.95
7. Выводы стр.101
8. Практические рекомендации стр.102
9. Список литературы стр. 103
- Генетические аспекты заболевания
- Клиника муковисцидоза
- Диагностика муковисцидоза в городе и районах области
- Клиническая характеристика детей с тяжелым течением муковисцидоза
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Наследственные заболевания представляют собой важный раздел современной клинической медицины. Множество хронических заболеваний -проявление наследственной патологии (Вельтищев Ю.Е., 1999; Neel J.V., Hook Е.В., Porter I.H., 1981). Значительное число моногенных наследственных болезней создает серьезные трудности при их диагностике из-за полисиндромности, неполного проявления даже тяжелых признаков, стертых форм.
Муковисцидоз - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора MB, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно-важных органов и систем, имеющее обычно тяжелое течение и прогноз (Гинтер Е.К., Петрова Н.В., 1994; Капранов Н.И., Рачинский СВ., 1995; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 1998; Davis Р.В., di-sant Agnese P.A. 1984; Brown J. 1992, Hodson M. E., Geddes D. M., 1995). В последние годы наблюдается относительный рост числа больных муковисцидо-зом (MB), что можно связать с улучшением диагностики, а также с увеличением продолжительности жизни этих больных, за счет постоянно совершенствующихся терапевтических и медико-социальных мероприятий (Капранов Н.И., 1992; Чучалин А.Г., 1994; Гембицкая Т.Е., 1997; Платонова В.А. и со-авт., 1997; Неретина А.Ф., Ульянова Л.В., 1999; Hodson М.Е., Geddest D.M.,
Bardane E.J., 1992; Barnes N., 1996) Это привело к тому, что некогда абсолютно летальное заболевание раннего детского возраста превратилось в хроническое, нередко продолжающееся в течение всего детского, юношеского периода (Чучалин А.Г., 2000) В экономически развитых странах, где центры по диагностики и лечению муковисцидоза существуют с 70-х годов, многие взрослые пациенты являются активными людьми, работают, имеют семьи (Чучалин А.Г., Гембицкая Т.Е., Куприна Е.А., Желенина Л.А., 1993). К настоящему времени больному MB, родившемуся в 1996 году, в Великобритании, Канаде, США гарантируется 40 лет жизни. Доля больных старше 18 лет в развитых странах составляет 20%, в США - 32% (Dodge J., Brock D., Widicombe J., 1994), в то время как в РФ не превышает 7%.
Оказание адекватной лечебно-реабилитационной помощи данному контингенту больных у нас в стране отсутствует. В России существует' значительная гиподиагностика этого заболевания, что объясняется малой информативностью широкого круга врачей различных специальностей и, прежде всего, педиатров. Часто диагностика не проводится вообще, а врачи недостаточно знают клинику заболевания (Капранов Н.И., 1996).
Строгих эпидемиологических исследований в России до последнего времени не проводилось.
По данным республиканской (1998 г.) программы к 2000 году в России число детей, больных MB, должно превысить 15000, но национальный регистр насчитывает около 2000 детей.
MB - важная медико-социальная проблема, что связано с одной стороны, с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных и, с другой - с впечатляющими успехами в изучении этой проблемы, что служит основанием для ее дальнейшей разработки в России (Ковалева Л.Ф., Гембицкая Т.Е., 1999; Чучалин А.Г., Воронина Л.М., Кронина Л.А. и др., 1999; Черменский А.Г., Молодцова А.В., Гембицкая Т.Е. и др., 2002).
У каждого больного MB протекает по-разному, но в целом можно считать, что увеличение продолжительности жизни больных обусловлено более ранней диагностикой и полноценной медицинской помощью (Сен-кевич Н.Ю., Амелина Е.Л., 1999, Congleton J., Hodson М.Е., Duncan, Skingle F., 1996, Sennhauser F.H., 1997).
Отсюда представляется актуальным анализ причин поздней диагностики MB, его осложнений и тех факторов, которые могут способствовать инвалидизации и летальному исходу.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
провести клинико-морфологический анализ тяжелого течения муковисци-доза с летальным исходом у детей Воронежской области за 30 лет.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Провести сравнительный анализ диагностики муковисцидоза у детей на поликлиническом и стационарном этапах лечения за последние 30 лет (с 1973-1988 и с 1989-2003 г.г.).
Выявить особенности клинических проявлений тяжелого муковисцидоза у детей.
Изучить патоморфологическую картину муковисцидоза в аспекте специфических полиорганных изменений.
Уточнить особенности танатогенеза муковисцидоза.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые в регионе проведен комплексный анализ клинико-лабораторных, функциональных и патоморфологических изменений при тяжелом течении смешанной формы муковисцидоза у детей.
Установлена роль полиорганных нарушений, осложнений и пороков развития в фатальном исходе муковисцидоза.
Найдены дополнительные патогномоничные для муковисцидоза морфологические критерии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Рецидивирующие обструктивные заболевания легких у детей, сочетающиеся с панкреатической недостаточностью и дефицитом массы тела являются показанием для исключения наследственной экзокринопатии. Найденные при патологоанатомическом исследовании осложнения и сопутствующая патология требуют комплексного обследования больных и проведения адекватной терапии, что может улучшить прогноз заболевания.
Патологоанатомическое исследование умерших детей от бронхолегоч-ной патологии и/или желудочно-кишечного синдрома является основанием для проведения гистологического анализа тканей печени и поджелудочной железы с поиском кистофиброзных изменений.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Ошибки диагностики муковисцидоза у детей связаны с недоучетом анамнестических и клинических данных.
Летальные исходы муковисцидоза обусловлены тяжестью основного заболевания, его осложнениями и сопутствующей патологией.
Помимо кистофиброза поджелудочной железы для муковисцидоза характерно сочетание цирротических изменений в печени с кистозом внутрипеченочных желчных протоков.
В период формирования бронхоэктазов при муковисцидозе у детей отмечена метаплазия бронхиального эпителия в многослойный плоский.
РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.
Выявление муковисцидоза у детей группы риска внедрено в повседневную работу центра муковисцидоза при 1 городской детской клинической больнице г. Воронежа, областной детской клинической больницы № 2, а также в учебный процесс кафедры педиатрии лечебного факультета ВГМА им. Н.Н. Бурденко, в программу подготовки семейного врача ФПП ВГМА, в детские поликлиники г. Воронежа (№11, №4, №7, №5), а также в работу детских стационаров г. Липецка и Белгорода.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на 3 и 5 Всероссийских конгрессах по пульмонологии в Москве, 1998 г., в Санкт-Петербурге в 2000 г; на Съезде педиатров России, Москва 2002 г.; на научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии», г. Воронеж, 1998 г.; на семинарах для районный педиатров Воронежской области.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 5 работ в региональной и центральной печати.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация изложена на 1 № страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована рисунками (12), таблицами (9), диаграммами Указатель литературы содержит 165 источников (88 отечественных и 77 зарубежных).
Генетические аспекты заболевания
Муковисцидоз (MB) - одно из самых распространенных наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи (Чучалин А.Г., Самильчук Е.И., 1993.; Brown J., 1992; Collins F.S., 1992), MB связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече 7 хромосомы. Му-тантный ген идентифицирован в 1989 г. (Lap Chee Tsui, 1992, Collins F.S., 1992), он получил название - ген трансмембранного белка муковисцидоза (ТРБМ).
В основе заболевания лежит нарушение солевого обмена эпителиальных клеток всех эндокринных желез организма (Бабий И.Л., 1995; Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., 1997; Konstant М., Werger В., 1993). В настоящее время насчитывается более 1000 мутаций в гене MB, однако, диагностическое значение имеют так называемые мажорные мутации -дельта F 508, G 542 X, G 551 D, R 553 X, W 1282Х и N 1303 К (Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., 2001). Их частота в Европейской популяции колеблется от 3 до 5%.. Она снижается в направлении с северо-запада на юго-восток. Наибольшая частота дельта F508 мутации муко-висцидозных хромосом обнаруживается в Дании и Англии - 88% и 81% соответственно (Чучалин А.Г., Самильчук Е.И, 1993; Tsui L.C., 1992;Dean М., Santis G., 1994). По данным скрининга, проведенного в северозападном регионе России, каждый 62 житель является носителем мажорной мутации дельта F508 (Потапов О.Ю., 1994; Гембицкая Т.Е., Кочарян Р.Х., Петрова М.А., 1996). Частота гетерозиготного наследства гена MB в популяции равняется 5%, в России насчитывается более 8 миллионов носителей гена MB (каждый 20 человек в популяции) и вероятность браков между ними очень велика. Риск рождения больного в браке, когда оба родителя - гетерозиготные носители гена MB составляет 25%) при каждой беременности. Следовательно, больной должен быть гомозиготен по мутантному гену (т.е. получить ген от матери и отца).
В настоящее время в России возможно идентифицировать около 65% мутаций, приводящих к муковисцидозу. Их диагностическая ценность в порядке убывания частоты дельта F508 (50%), 3732delA (4,3%), 1282Х (2,4%), 394delTT (2,1%), G542X (2%). Проблема взаимоотношения фенотипа и генотипа, т.е. корреляции определенных мутаций гена ТРБМ с определенными фенотипическими проявлениями в настоящее время является предметом пристального изучения генетиков и клиницистов (Ба 13 кай М.А., 1998; Петрова Н.В. Гинтер Е.К., 2001; Littewood J.M. 1986; Dork N., Wilbrand Т., Neumann N. et al., 1991).
Строгих эпидемиологических исследований в России не проводилось. Данные о распространенности заболевания в СНГ лежат в широком диапазоне (от 1:2000 до 1:2000 новорожденных). По расчетам исследователей, число больных MB в нашей стране должно составлять около 70000, однако в регистре Национальной ассоциации помощи больным MB зарегистрировано около 2000.
Известно, что муковисцидоз вызывается мутациями в гене, ответственном за молекулярную структуру белка, который называется «Транс-мембранный регулятор муковисцидоза» - МВТР (Cystic Fibrosis Transmembrane Regy later - CFTR), локализуется в мембране железистых клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, бронхо-легочной системы, кишечника, урогенитального тракта и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью (Рачинский СВ., Таточенко В.К., 1987; Boucher R.C., 1991; Gaden F., Franqueville L.,Hong S.S.,Legrand V., 2002). Было показано, что при MB снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках (Kidd J.F., Bear С.Е., 2002). Преципитация белка на мембранах клеток является основным звеном в патогенетической цепи муковисцидоза: вязкий секрет - обтурация - образование кист - фиброз (Желенина Л.А., Фаустова М.Е., Доценко М.Е. и др., 1984; Потапов О.Ю., 1994; Khan T.Z., Wagener J.S., Bost Т. 1994; Bennett W.D., Olivier K.N., Zeman K.L. et al 1996).
Наиболее информативным морфологическим маркером является кистозный фиброз поджелудочной железы (Houstek J., Shabe О., Vavrova V. 1979; Lapp и Rottgar,1968). Уже при макроскопическом исследовании обращает внимание изменение ее размеров и плотная консистенция, хотя внешне она может быть не изменена.
Гистологическая картина поджелудочной железы при MB характеризуется расширением выводных протоков, сопровождающееся формированием множества кист с эозинофильными массами в их просвете, атрофией концевых отделов экскреторной части и ацинарной паренхимы с усугублением в дальнейшем дегенеративных и деструктивных процессов, утолщением междольковых соединительнотканных прослоек (Строгинская Г.А., 1982; Рейдерман М.И., 1996; Lang I., Daneman A., Cutz Е., Hagen P., 1997; Feigelson J., Pecau Y., Poquet M., Terdjman P. at al., 2000). В отдельных случаях в расширенных протоках выявляются конкременты.
Поджелудочная железа макроскопически может быть не изменена, поэтому диагноз ставится только на основании гистологического исследования. Характерные патологоанатомические изменения в поджеледочной железе могут развиться на последних месяцах внутриутробного периода (Houstek, Vavrova, 1968), хотя Lapp и Rottgar (1968) относят эти изменения лишь к постнатальным.
Развитие изменений в поджелудочной железе происходит постепенно достигая полного рубцевания у многих детей в возрасте 2-3 лет. Принято считать, что тяжелая ферментативная недостаточность наступает при выпадении функции 2/3 поджелудочной железы (Feigelson J., Pecau Y., Poquet M., et al., 2000).
Тяжесть течения муковисцидоза, как правило, обусловлена распространенными изменениями органов дыхания (Капранов Н.И., 1992; Рачин-ский С.В, Капранов Н.И., 1995; Aitken M.J., 1991; Bedart М., 1993; Carnoy., Ramphal R, 1993). При этом типична картина с ретенцией альвеол, респираторных бронхиол и бронхов в связи с закупоркой их вязкой слизью. Процесс поражения органов дыхания постоянно прогрессирует: отмечается лимфоплазматическая инфильтрация подслизистого слоя, явления диффузного хронического бронхита, местами деструктивного, с формирующимися бронхоэктазами, и склерозирование легочной ткани; как правило, выявляются пневмонические очаги на фоне эмфиземы, ателектазов (Рей-дерман М.И., 1996; Dovey М, Wisseman C.L., 1989; Tirouvanziam R., Khazaal I., Peault B, 2002). Гиперсекреция чрезмерно вязкой мокроты вызывает атрофию мерцательного эпителия и его уплощение, нарушение клиренса бронхов, что ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты, возникновению порочного круга бронхиальной обструкции и создает условия для бурного роста патогенной микрофлоры (S.aureus, H.influensa, Ps.aeruginosa) с последующим развитием гнойного бронхита и абсцедирования (Воронина Л.М., Черняева А.Л., 1994; Самойленко В.А., Амелина Е.Л, Кронина Л.А., 1998; Вишнякова Л.А., Сологуб Т.С., Желе-нина Л.А., 1999; Dowling R.B., Rayner C.F., Rutman A. et. al. 1997; Favre-Bonte S., Pache J.C., Robert J., et. al. 2002).
Клиника муковисцидоза
Разнообразие клинических проявлений заболевания затрудняет создание оптимальной классификации муковисцидозов. В зависимости от преобладания тех или иных симптомов выделяют следующие основные формы: смешанная с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхо-легочной системы, преимущественно легочная, преимущественно кишечная. Некоторые авторы выделяют также мекониевую непроходимость, печеночную форму (с явлениями цирроза, портальной гипертензией и асцитом), изолированную электролитную форму (псевдосиндром Баррета), атипичные и стертые формы муковисцидоза.
По тяжести традиционно различают - легкое, среднетяжелое и тяжелое течение. Установлена высокая корреляция клинической картины MB и характера мутации патологического гена. Гомозиготы по АР 508 клинически дебютируют чаще с рождения (57%) и практически все (95%) - на первом году жизни. Отмечена большая частота ранних неблагоприятных исходов (18% погибают через 6 месяцев, 11% до 1 года), а также таких осложнений. Как цирроз печени (28%), легочное сердце (52%). По активности процесса необходимо установить период обострения (по пневмоническому или бронхитическому типу) или ремиссии.
Следует указать вариант поражения легких — вторичный хронический бронхит, обструктивный бронхит, бронхоэктазы, пневмосклероз (диффузный или локальный). Помимо уточнения степени дыхательной и сердечной недостаточности отмечаются осложнения (ателектаз, абсцесс, кровохарканье, легочное сердце, цирроз, гипотрофия и др.).
В начальной стадии патологического процесса болезнь проявляется респираторным синдромом в 43% случаев, кишечным - в 12% (9% меко-ниальный илеус) и в 45% - их сочетанием (Капранов Н.И.„ Рачинский СВ. 1995 ).
Большинство больных муковисцидозом (92%) отстают в массе, а в 60% и в росте, при этом на динамику антропометрических показателей влияют тяжесть бронхолегочного процесса, степень нарушения функции поджелудочной железы, наличие осложнений, адекватность лечения, индивидуальная активность (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 1998).
Нередко MB манифестирует с респираторного синдрома, который доминирует в клинической картине при смешанной и преимущественно легочной форме, определяя течение и прогноз более чем 90% больных MB. Уже с первых дней жизни могут появиться кашель - сухой, приступообразный, усиливающийся по ночам, одышка, иногда рвота (Зорина Е.А. и соавт., 2001).
При классической картине MB больные дети имеют характерный внешний вид: «кукольное» лицо; расширенная, деформированная грудная клетка бочкообразной формы с выбуханием грудины; большой, вздутый, иногда «лягушачий живот»; худые конечности с концевыми фалангами в виде «барабанных палочек и часовых стекол». Кожа обычно сухая, Серовато-землистого цвета, с множественными расчесами. Отмечается, как правило, навязчивый кашель с гнойной мокротой в виде комочков, иногда с прожилками крови, цианоз, одышка, сухие свистящие и влажные разнокалиберные хрипы в легких (Капранов Н.И., Рачинский СВ., 1995;Павлова Г.В., Шилко В. И., 1992; Орлов А.В. и соавт.,1997)
В формировании упорного хронического септического процесса, по-видимому, играет роль сочетание структурных изменений и нарушений бронхиальной секреции, ферментного и иммунного дефицитов, аллергических расстройств и нарушений питания. Таким образом, мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становится фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний (Davis Р.В., Drumm М., Konstan МЛ996). Развивается порочный круг: обструкция -воспаление - чрезмерная секреция вязкой мокроты, при этом становится постоянным, мучительным, коклюшеподобным и малопродуктивным. В основе поражения легких лежат два основных фактора: высокая вязкость мокроты и воспалительная реакция на хроническую инфекцию. (Дов Виги-лис, Арье Угертен, Амир Шинтерг, Яков Яав,1998).
Характер течения хронического бронхолегочного процесса может варьировать. Наиболее типично постепенное начало болезни с формированием хронического обструктивного гнойного бронхита (73% больных). У детей грудного возраста может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей обычно затяжное течение, нередко с абсцедированием (Орлов А.В., Садова Н.Н., Алферов В.П. и др., 1997; Poole S.M., Nowobilsri-Vasilios A., Free F. ,1999).
Диагностика муковисцидоза в городе и районах области
Эзофагогастродуоденоскопия проводилась японским фиброгастроскопом «YIF-XP-20 OLYMPUS» с осветительной системой «CZE - 10 -OLYMPUS».
Верификация диагноза при типичной клинико-ренгенологической картине дополнялась изучением хлоридов пота у всех больных. Хлориды пота определялись методом Гибсона и Кука, разработанным в 1959 году. Положительным считался тест, если уровень хлоридов в поте был равен 60 и выше ммоль/л. потовую пробу проводили трехкратно, учитывали навеску пота, превышающую 100 мг.
По показаниям больных консультировали отоларинголог, невролог, психиатр. Из 29 наблюдаемых нами больных 16 детей консультированы и получали лечение в Московском генетическом научном центре, у 12 из них проведена ДНК-диагностика.
Лечение больных проводилось в соответствии с республиканской программой по совершенствованию диагностики, лечения и медико-социальной помощи больным муковисцидозом (1998 г.). Все дети получали ежедневную базисную терапию. Большое внимание уделялось повышению нутритивного статуса, коррекцию которого в значительной степени определяли новые формы панкреатических ферментов. В последние годы все больные получали микросферические ферменты (креон, панцитрат) и гепатопротекторы. Постоянно проводилось очищение трахеобронхиально-го дерева. Борьба с инфекцией с применением антибиотиков - одна из важных составляющих лечения. Антибактериальная терапия основывалась на результатах выделения причинно - значимого микробного спектра бронхиального секрета. Длительность курса определялась активностью воспалительного процесса, распространенностью поражения. Препараты вводились внутрь, внутримышечно, внутривенно. Широко применяли курсы ингаляционной антибактериальной терапии. Для лечения использовали кинолоны, цефалоспорины, аминогликозиды, пенициллины. Применялась гормональная терапия, в том числе, ингаляционная (будесонид, пульмо-корт). В процессе кинезитерапии использовали бета-агонисты.
Статистическую обработку результатов клинических исследований проводили с учетом современных рекомендаций. Доверительную вероятность ошибочного суждения (р) оценивали по критерию достоверности Стьюдента. Для оценки взаимосвязей и взаимозависимостей исследуемых показателей были использованы корреляционный и дисперсионный методы анализа. Для определения частоты встречаемости больных с тем или иным отклонением от нормы проводился частотный анализ. Расчет основного количества показателей выполнялся на IBM "Pentium-166" с применением статистических программ общего назначения.
Вскрытия проводились классическим способом с обязательным изучением всех полостей тела, в том числе и полости черепа. Все трупы погибших раннего возраста взвешивались, рассчитывался дефицит массы тела. При наружнем осмотре особое внимание уделялось состоянию подкожно-жирового слоя. Тщательно исследовались органы дыхания, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы. При гистологическом исследовании с предварительной фиксацией в 10% растворе формалина брались кусочки из всех внутренних органов, обязательно из поджелудочной железы; из легких на гистологию, как правило, бралось наибольшее количество материала - 8-12 кусочков из обоих легких в разных отделах бронхиального дерева. Поджелудочная железа гистологически исследовалась из трех разных отделов - головка, тело, хвост. При вскрытии желудочно-кишечного тракта оценивалось содержимое кишечника - цвет, консистенция, «жирность». Гистологическое исследование проводилось по двум классическим методикам: заливка в целлоидин; заливка в парафин. Окраска всех гистологических срезов во всех случаях проводилась с помощью гематоксилин - эозина и по Ван - Гизону (пикрофуксином) для более отчетливого выделения соединительной ткани. В отдельных случаях проводилось гистохимическое исследование -специальная окраска Суданом III - для выявления жировых включений в гепатоцитах (при жировой дистрофии печени). Проводилось дополнительное бактериологическое исследование трупного материала (преимущественно легкие, кишечник). Выкопировка протоколов патологоанатомического исследования проведена в областном патологоанатомическом бюро, патологоанатомиче-ских отделениях больницы Ю.-В. железной дороги, областной детский больницы.
Клиническая характеристика детей с тяжелым течением муковисцидоза
Хроническое течение заболевания, частые обострения требуют непрерывного, зачастую интенсивного лечения, частой госпитализации, что не может не отразится на психологическом статусе ребенка. При психологическом обследовании 24 детей с муковисцидозом и их родителей найдены значительные нарушения.
Преобладающие характерологические черты - сенситивные. У всех детей выявлялся астенический регистр-синдром различной степени выраженности, вплоть до церебрастенических проявлений (12 больных). У 8 пациентов отмечались патохарактерологические реакции в виде мутизма (отказ от общения с медицинским персоналом и членами семьи, кроме матери) - реакции пассивного протеста в виде отказа, негативного отношения к осмотру, проводимым процедурам) - у 19. У 4 детей (в возрасте 3-4 месяцев) после двухдневного пребывания в отделении реанимации без матери отмечалась ретардация психомоторного развития (перестали улыбаться, гулить). Из обследованных детей старше 5 лет ни один ребенок не осознавал тяжести заболевания, что прогностически благоприятно в плане отсутствия дизадаптивных вариантов развития личности (не формируется ипохондрия). У всех матерей отмечалась повышенная тревожность, преобладающим типом воспитания являлась гиперопека, у шести - деструктивная (возможно — патохарактерологическое развитие ребенка по типу кумира семьи с развитием истероформных реакций). Как у детей, так и у родителей отмечался негативизм к лечению: у матери из-за осознания отсутствия благоприятного прогноза для жизни ребенка и финансовых трудностей, а у детей - частоты и длительности пребывания в стационаре и большого количества и болезненности медицинских манипуляций.
Во всех семьях отмечались межличностные конфликты разной степени выраженности, связанные с отрывом матери из семьи из-за смещения сферы интересов в сторону больного ребенка.
Поражение желудочно-кишечного тракта подтверждалось ультразвуковым исследование, при котором выявляли пеструю ЭХО-структуру, склеротические и дистрофические изменения в поджелудочной железе(27), гепатомегалию (24), диффузные изменения паренхимы печени (26), негомогенность эхо-структуры содержимого желчного пузыря (21). Выраженность абдоминального синдрома и найденные при ультразвуковом исследовании изменения послужили основанием для проведения фиброгаст-роскопи (ФГС) у 21 из 29 наблюдаемых больных при выходе из обострения. Патологические изменения пищеварительной системы были представлены эндоскопической картиной гастродуоденита (74%), эрозивного дуоденита (14%), язвенным поражением (4%). У подавляющего большинства больных выявлялся рефлюкс-эзофагит (72%), значительно реже -дуодено-гастральный рефлюкс (14%).
Лабораторные исследования (клинический анализ крови) в период обострения подтверждали активность воспалительного процесса значительным лейкоцитозом (18,6 109/л ± 3,4 109/л), повышенной СОЭ (34 ± 6 мм/ч). В мокроте выделялся довольно широкий спектр микробной флоры: стафилококки (54%), стрептококки (21%), синегнойная палочка (34%), кандиды (26%), чаще в ассоциации (63%). Определение уровня хлоридов пота позволило убедиться в том, что у всех больных с тяжелым течением муковисцидоза он превышал диагностический порог и составил в среднем 98 ± 7 мэкв/л.
Как уже было сказано выше, 16 больных консультированы в МГНЦ, у всех подтвержден диагноз муковисцидоза (у 12 из них проведено генетическое обследование, выявлена мутация дельта F 508).
Классический синдромокомплекс в виде рано дебютировавшей хронической респираторной патологии с усугубляющейся обструкцией, ферментативная недостаточность поджелудочной железы и мальабсорбция, результатом чего явился резкий дефицит массы имел место у всех 29 наблюдаемых больных. Наконец, типичные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде перегрузки малого круга кровообращения, а также гепатит. Высокий уровень хлоридов в потовой жидкости подтверждал правомочность диагноза.
Обострения бронхолегочного процесса у данной группы больных отмечалось до пяти-шести раз в году, протекали преимущественно по пневмоническому типу, носили диффузный характер, сопровождались подъемом температуры до фебрильных цифр, нарастанием бронхообструк-тивного синдрома, что подтверждалось у детей старше пяти лет спирогра-фически (см. таблицу 5), а раннего возраста - резкими нарушениями газового состава крови (парциальное напряжения кислорода составляло 45±6 мм рт .ст.). Мокрота приобретала гнойный характер, резко затруднялось ее отхождение увеличивался объем. Все вышеперечисленное приводило к выраженной дыхательной недостаточности.
