Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре детской смертности на Дальнем Востоке злокачественные заболевания занимают первые "позиции" (Г.В.Змачинская,1991). Наиболее частым злокачественным новообразованием детского возраста является острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (E.Vilmer, 1989; A.C.Botti, R.S.Verma, 1990; C.Aul, W.Schneider, 1990; Е.Б.Владимирская, А.Г.Румянцев 1991; Л.А.Махонова и др., 1991; L.Massimo et al., 1993; F.-M.Fink, H.Gadner, 1991; А.А.Чирков и др., 1994; АБлейер, 1996).
Тактика и успех лечения острого лейкоза зависят от своевременно поставленного диагноза. Условием для этого является детальное изучение субстрата опухоли (лейкемических клеток костного мозга)до начала противолейкозной терапии, с использованием при этом современных методов морфологического, в том числе, электронно-микроскопического анализа, количественной оценки изучаемых параметров.
Также важное значение в определении стратегии успешного лечения острого лейкоза у детей имеет выявление до начала терапии прогностических критериев болезни (А.Г.Румянцев и др., 1994). На настоящий момент их известно довольно много и порой бывает трудно из этого многообразия выбрать наиболее значимые, к тому же продолжается поиск новых прогностических параметров.
К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время для лечения ОЛЛ у детей, относятся протоколы программы BFM, разработанные педиатрами-гематологами Германии и Австрии, позволяющие добиваться стабильных, длительных ремиссий процесса, расцениваемых как практическое выздоровление у 40-80% детей, больных ОЛЛ (А.Г.Румянцев и др., 1991). Но, как известно, химиопрепараты вызывают ряд побочных эффектов, "...которые осложняют проведение лечения в полном объёме и в сроки, регламентированные программами терапии..." (И.В.Кошель и др., 1994). Частым осложнением химиотерапии (XT) и одной из основных причин летальности при опухолевых заболеваниях, в т.ч. лейкозах, является наслоение инфекций (Л.Е.Денисов и др., 1994; З.О.Караев и др., 1988; G.P.Bodey et al., 1994).
Хорошо известно, что состояние здоровья человека имеет региональную специфику, а преморбидный фон, определяемый в значитель-
ной мере экологическими, социально-гигиеническими факторами, вносит определённые особенности в течение болезни. Мы не встретили работ, проведённых в условиях экологии Дальнего Востока, посвященных проблеме самой распространённой опухоли детского возраста - ОЛЛ.
Цель работы: провести клинико-морфологические сопоставления при остром лимфобластном лейкозе и изучить побочные эффекты химиотерапии по программе ALL-BFM-90 у детей Приамурья.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительную характеристику инициальных клинико-гематологических показателей детей, больных ОЛЛ, с благоприятным и неблагоприятным течением болезни.
-
Дать сравнительную морфологическую характеристику бластных клеток костного мозга (КМ) детей , больных ОЛЛ, в первый острый период болезни и в процессе лечения по программе ALL-BFM-90 при неблагоприятном и благоприятном течениями ОЛЛ. Разработать морфологические критерии прогноза ОЛЛ у детей.
-
Сопоставить данные морфологического исследования бластов КМ детей , больных ОЛЛ, с их инициальными клинико-гематологическими показателями.
-
Провести сравнительный морфометрический и морфологический анализ бластных клеток КМ детей с благоприятным и неблагоприятным течением ОЛЛ в процессе лечения (15-й день) по программе ALL-BFM-90 и сопоставить с аналогичными данными, полученными при исследовании КМ детей в острый период болезни.
-
Охарактеризовать частоту и структуру побочных эффектов XT по программе ALL-BFM-90 у детей, включенных в исследование.
-
Сравнить полученные результаты анализа частоты побочных эффектов с данными других исследователей, использовавших для лечения ОЛЛ детей программную XT.
-
Изучить особенности морфологического строения клеток ней-трофильного ряда КМ детей с ОЛЛ, у которых в процессе лечения по протоколам ALL-BFM-90 развились или отсутствовали осложнения инфекционного характера.
Научная новизна: Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое исследование ОЛЛ у детей Приамурья, леченных в региональном детском гематоонкологическом центре г Хабаровска по программе ALL-BFM-90.
Впервые выявлены морфологические, морфометрические (на свето-оптическом и электронно-микроскопическом уровнях) критерии прогноза исхода ОЛЛ у детей при лечении по программе ALL-BFM-90. Такие признаки, как преобладание бластов крупных размеров в КМ (более 10,0 мкм) и их "гладкие" контуры, являются плохими прогностическими параметрами, наоборот преобладание "мелких" бластов в КМ, размером менее 10,0 мкм, их "ворсинчатая" поверхность - положительные прогностические параметры.
Впервые дан анализ частоты и структуры побочных эффектов XT у части детей с ОЛЛ, леченных по программе ALL-BFM-90. Выявлено, что чаще побочные эффекты XT развиваются во время проведения 1-го протокола ALL-BFM-90, т.к. в первый острый период ОЛЛ нормальное кроветворение находится в наиболее угнетенном состоянии. Показано, что наиболее высок процент развития осложнений XT по указанной схеме у детей с фактором риска (RF)>0,8. Поражение желудочно-кишечного тракта в виде мукозитов выявляется в 69,23 %, депрессия ге-мопоэза - 64,62 %, наслаивается инфекция - 43,08%, развивается токсический гепатит - 38,46 %.
Впервые описаны морфологические особенности клеток гранулоци-тарного ряда КМ у детей, больных ОЛЛ, в ходе терапии по программе ALL-BFM-90, при наличии и отсутствии осложнений инфекционного характера. Показано, что у детей с инфекционными осложнениями по сравнению с детьми без присоединения инфекций, в процессе лечения, в КМ наблюдается наличие или появление крупной токсической зернистости, размером до 1,0-1,5 мкм, в клетках нейтрофильного ряда.
Практическая значимость работы
-
Результатом проведенных исследований явилась разработка прогностических критериев ОЛЛ у детей при лечении по программе ALL-BFM-90. Их воспроизведение доступно в условиях гематологического отделения и лаборатории . При этом используются показатели общего анализа крови, размера печени и селезенки, признаки экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации (нейролейкоза и поражения testis у мальчиков), а также морфологическая характеристика и морфометрия бластных клеток КМ.
-
Полученные нами .морфометрические параметры бластных клеток КМ мы рекомендуем в качестве критериев для разграничения основных подгрупп ОЛЛ - L1 и L2 вариантов по FAB-классификации. Известно, что определение цитологических вариантов ОЛЛ по данной классификации весьма субъективно. Для устранения этого недостатка необходи-
мо вычислить средний диаметр бластных клеток КМ (измерить не менее 50 бластов) в каждом отдельном случае. При размере лимфобластов менее 10,0 мкм можно поставить L1, а при более 10,0 мкм - L2 вариант ОЛЛ.
3. Данные проведенного исследования по изучению побочных эффектов терапии по программе ALL-BFM-90, и их сравнение с результатами других исследователей будут способствовать снижению развития угрожающих жизни осложнений XT, особенно инфекционного характера, и улучшению качества сопроводительной терапии. Положения выносимые на защиту
1. На основании сравнительного анализа инициальных клинико-
гематологических и морфологических показателей детей с ОЛЛ,
леченных по программе ALL-BFM-90, с разным исходом болезни,
выявлено, что такие признаки, как фактор риска (RF)>1,0; наличие
экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации, резкое пре
обладание крупных бластов в КМ, размером более 10,0 мкм, их
"гладкие" контуры имеют неблагоприятное прогностическое зна
чение. RF<1,0, отсутствие экстрамедуллярных очагов бластной
инфильтрации, доминирование в КМ мелких бластов с микровы
ростами, размером менее 10,0 мкм - благоприятные прогностиче
ские критерии.
-
Существует взаимосвязь размера бластных клеток КМ детей с ОЛЛ с размером их начальной опухолевой массы.
-
Выявленные в первом остром периоде различия размеров бластов и контура клеток у детей с разным исходом ОЛЛ в процессе лечения по программе ALL-BFM-90 (15-й день) нивелируются.
-
Интенсивная терапия ОЛЛ у детей по протоколам ALL-BFM-90 сопровождается высокой частотой развития побочных эффектов. Частота и выраженность осложнений XT у детей с ОЛЛ коррелирует с уровнем их фактора риска (RF). Побочные эффекты хи-миопрепаратов, связанные с их антипролиферативным действием на нормальные, активно делящиеся ткани, такие как КМ и эпителиальные клетки слизистых, занимают первые позиции в структуре осложнений XT по протоколам ALL-BFM-90; часто развиваются общетоксические явления (анорексия, тошнота, рвота), инфекционные осложнения, токсический гепатит; наступают летальные исходы.
5. Сравнение наших результатов по частоте развития осложнений
программной XT с данными других исследователей выявило, что
у обследованных нами детей чаще встречались мукозиты, осложнения инфекционного характера. 6. В процессе лечения у детей с ОЛЛ в клетках нейтофильного ряда КМ появляется крупная токсическая зернистость на ранних стадиях нейтрофилопоэза и сохраняется в части более зрелых клеток. Она более высокая в группе детей с выраженными осложнениями инфекционной природы. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и опубликованы на международном Японо-Российском симпозиуме (Осака, Япония, 1995). Апробация работы проведена на заседании апробационного совета Дальневосточного государственного медицинского университета (Хабаровск, 1997).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 19 таблицами, 14 рисунками. Библиографический указатель включает 185 отечественных и 111 зарубежных источников.
![Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]](/i/i/4240/188772.png "Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна")