Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Современные представления о механизмах развития и особенности формирования пищевой аллергии у детей раннего возраста
Глава 2. Объем и методы исследования 44
Глава 3. Особенности развития и клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста 67
3.1. Особенности клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, находящихся на разных видах вскармливания 67
3.2. Особенности течения гастроинтестинального синдрома у детей раннего возраста с пищевой аллергией, находящихся на разных видах вскармливания 77
3.3. Особенности нутритивного статуса у больных раннего возраста, находящихся на разных видах вскармливания 88
Глава 4. Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей раннего возраста с пищевой аллергией 96
4.1. Определение содержания общего IgE, специфических IgE и IgG антител, IgG, IgA, IgM в сыворотке крови у детей раннего возраста с клиническими симптомами пищевой аллергией 96
4.2. Анализ содержания субклассов IgG и компонентов комплемента СЗ и С4 в сыворотке крови детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 116
4.3. Оценка состояния местного иммунитета в кишечнике у больных раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 121
4.4. Концентрация парапротеинов в сыворотке крови у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 127
4.5. Содержание цитокинов и факторов миграции лейкоцитов в крови у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 129
Глава 5. Оценка комплексной терапии пищевой аллергии у детей раннего возраста, находящихся на разных видах вскармливания 140
5.1. Клиническая эффективность комплексной терапии у больных раннего возраста с аллергией белкам коровьего молока и атопическим дерматитом 141
5.2. Оценка эффективности лечения гастроинтестинального синдрома у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 146
5.3. Иммунологическая оценка эффективности комплексной терапии у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока 151
5.4. Оценка комплексной терапии у больных первого года жизни с аллергией к белкам коровьего молока, находящихся на естественном вскармливании 162
5.5. Оценка комплексной терапии у больных первого года жизни с аллергией к белкам коровьего молока, находящихся на искусственном вскармливании 168
5.6. Оценка комплексной терапии у больных в возрасте от года до трех лет с аллергией к белкам коровьего молока 176
Глава 6. Антенатальная и постнатальная профилактика пищевой аллергии у детей раннего возраста 188
6.1. Клиническая характеристика беременных женщин, находящихся под наблюдением 188
6.2. Оценка диетических рационов у наблюдаемых беременных женщин 191
6.3. Оценка показателей гуморального иммунитета у беременных женщин 196
6.4. Результаты катам нестического наблюдения за родившими женщинами и их детьми * 206
6.5. Клиническая характеристика кормящих матерей, имевших детей с аллергией к белкам коровьего молока на фоне естественного вскармливания 211
6.6. Анализ содержания IgG, IgA, IgM, специфических IgE и IgG антител в сыворотке крови и секреторных иммуноглобулинов в грудном молоке у кормящих матерей 218
Обсуждение результатов исследования 228
Выводы 259
Практические рекомендации 260
Список литературы 262
- Особенности клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, находящихся на разных видах вскармливания
- Определение содержания общего IgE, специфических IgE и IgG антител, IgG, IgA, IgM в сыворотке крови у детей раннего возраста с клиническими симптомами пищевой аллергией
- Клиническая эффективность комплексной терапии у больных раннего возраста с аллергией белкам коровьего молока и атопическим дерматитом
- Клиническая характеристика беременных женщин, находящихся под наблюдением
Введение к работе
з Актуальность проблемы. В настоящее время до 10% детского населения
страдают пищевой аллергией (ПА) в основном раннего возраста. У 80% детей,
страдающих атопическим дерматитом, определяется связь данного заболевания
с пищевой аллергией (Sampson Н.А., 1991; Nakagomi Т., 1994; Лусс Л.В., 2002;
Баранов А.А., Ревякина В.А., 2004). Пищевая аллергия является следствием
развития сенсибилизации организма больного к пищевым аллергенам (Kulig М.
et al., 1999; Ревякина В.А. с соавт., 2005). Способствуют развитию ПА у детей
наличие генетических факторов, обуславливающих семейное
предрасположение к возникновению пищевой аллергии (Соколова Т.С. с соавт., 1977). В детском возрасте развитию ПА способствует повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта для пищевых антигенов. У детей, находящихся на естественном вскармливании, с молоком матери в пищеварительный тракт могут поступать пищевые антигены, которые способны вызывать развитие у ребенка сенсибилизацию к этим продуктам. Белковые антигены, попадая в желудочно-кишечный тракт, могут вызвать местный и системный иммунный ответ, а также иммунную толерантность (Holt P.G. etal, 1995).
Современная концепция патогенеза атопической аллергии состоит из положения о ведущей роли иммунологических нарушений при воздействии причинно-значимых аллергенов, в том числе пищевых. Были получены новые данные, свидетельствующие о том, что при формировании аллергии происходит индукция функциональной активности Т1і2-хелперов с последующей гиперпродукцией цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и др. Ключевым цитокином в механизмах развития аллергических реакций является ИЛ-4, который синтезируется Т1і2-лимфоцитами и осуществляет запуск продукции IgE В-лимфоцитами. Гиперпродукцию IgE при атопических заболеваниях и пищевой аллергии связывают с повышением активности Т1і2-лимфоцитов, проявляющейся увеличением продукции ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13 и снижением активности Thl-клеток (Prescott S.L., 2001; Dunstan J.A. et al., 2005). Продукция аллергенспецифических IgE при экспозиции к пищевым
4 аллергенам, последующая активация при повторном контакте с причинно-значимым аллергеном тучных клеток, базофилов и эозинофилов ведет к экскреции преформированных и синтезированных de novo липидных медиаторов, а также к секреции провоспалительных цитокинов и развитию аллергического воспаления. Важное значение в патогенезе пищевых аллергических реакций имеет ИЛ-5, индуцирующий рекрутирование и активацию эозинофилов (Turcanu V. et al., 2003).
Несмотря на обширные исследования, проводимые с целью выявления и изучения различных иммунных факторов в реализации аллергического воспаления при пищевой аллергии, ряд вопросов, касающихся участия IgE- и IgG-опосредованных иммунных реакций, остается недостаточно изученным. Не доказана связь активации провоспалительных цитокинов с изолированным IgG специфическим иммунным ответом. Не раскрыты механизмы участия адгезинов и селектинов в патогенезе пищевой аллергии у детей. Разноречивы сведения, касающиеся участия мукозального иммунитета при IgG- и IgE-опосредованных вариантах пищевой аллергии. Среди педиатров, аллергологов и нутрициологов нет единства мнений в отношении подходов к терапии болезней, ассоциированных с пищевой сенсибилизацией.
В связи с этим особую актуальность приобретают совершенствование методов комплексной терапии и иммунологическая оценка ее эффективности у детей с пищевой аллергией.
Цель работы: изучение особенностей клинических проявлений и течения, иммунологических механизмов развития, совершенствования профилактики и лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинических проявлений и течения пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах вскармливания.
-
Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета (IgM, IgA, IgG, субклассы IgG, общий IgE, специфические IgG- и IgE-антитела к пищевым белкам, селектины, адгезины, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, TNF-a, IFN-y)
5 при пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах
вскармливания.
-
Изучить состояние микрофлоры и местного иммунитета кишечника (секреторные IgA, IgAl, IgA2, IgE, а-антитрипсин) у детей раннего возраста с пищевой аллергией на разных видах вскармливания.
-
Оценить клинико-иммунологическую эффективность проводимой комплексной терапии у детей раннего возраста с пищевой аллергией.
-
Изучить показатели специфического гуморального иммунитета (IgA, IgM, IgG, общий IgE, аллергенспецифические IgE- и IgG-антитела) у беременных женщин и кормящих матерей, имеющих детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии.
-
Оценить эффективность диетотерапии беременных и кормящих женщин, как способа профилактики и лечения пищевой аллергии у детей.
Научная новизна. Впервые проведено клинико-иммунологическое изучение пищевой аллергии у детей раннего возраста с последующим обоснованием дифференцированных подходов к ее лечению и профилактике.
Доказано, что формированию пищевой аллергии у детей раннего возраста способствуют патология антенатального и перинатального периода, наследственная предрасположенность к аллергическим болезням (65,4%) и не соблюдение диетологических рекомендаций кормящими матерями и беременными женщинами.
Показано, что у детей раннего возраста реализация атопического дерматита была обусловлена высокой степенью сенсибилизации к белку коровьего молока (БКМ) и его фракциям - казеину и Р-лактоглобулину.
Впервые установлено, что у больных атопическим дерматитом детей раннего возраста IgE опосредованный иммунный ответ, который имел место в 68,9% случаев изолированно или в сочетании с IgG-аллергенспецифическими антителами. Пищевая непереносимость, ассоциированная с образованием изолированных аллергенспецифических IgG-антител в крови, была
6 зарегистрирована у 39,5% детей раннего возраста с атопическим дерматитом и гастроинтестинальным синдромом.
Впервые у детей с пищевой аллергией проведена комплексная оценка аллергенспецифических IgG- и IgE-антител, субклассов IgG, селектинов, адгезинов, цитокинов при IgE- и не IgE-опосредуемых иммунных реакциях в зависимости от тяжести, продолжительности атопического дерматита и типа специфического иммунного ответа.
Установлено, что развитие пищевой сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом сопровождалось дисбалансом в содержании и синтезе субклассов IgG. Преобладание субкласса IgG4 не только при всех видах специфического иммунного ответа, но и при его отсутствии свидетельствуют о наличии реагиновых свойств у этого субкласса антител. Получены данные об активации компонентов комплемента при стимулировании гуморального иммунитета пищевыми антигенами у детей.
Установлено повышение содержания IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, TNF-a, ICAM-1, Е-селектина и снижение уровня IL-2 в крови у детей с IgE- и не IgE-опосредованной пищевой аллергией.
Впервые показано, что у детей с пищевой аллергией отмечаются снижение секреторных IgA в кишечнике при наличии дисбиоза, сопровождающегося активацией протеолитическои активности за счет повышения уровня альфа-1-антитрипсина в копрофильтратах.
Впервые установлено наличие у больных пищевой аллергией детей диспарапротеинемии, характеризующейся снижением в крови легких цепей иммуноглобулинов каппа, лямбда и соотношения КАП/ЛАМ.
Установлено положительное влияние диетотерапии и фармакотерапии детей с пищевой аллергией на показатели в крови аллергенспецифических IgE-и IgG-антител к БКМ, а также цитокинов, адгезинов и селектинов.
Доказана перспективность использования гипоаллергенных
адаптированных продуктов с разным источником белка при проведении диетотерапии пищевой аллергии у детей раннего возраста.
Впервые обнаружены аллергенспецифические IgE- и IgG-антитела к белкам коровьего молока в молоке кормящих матерей, имеющих детей с пищевой аллергией на грудном вскармливании. На фоне диетотерапии матерей показатели аллергенспецифических IgE- и IgG-антител в грудном молоке снижались или исчезали и коррелировали с ее эффективностью.
Доказана перспективность применения разных вариантов гипоаллергенных элиминационных диет, в том числе с включением цельного козьего молока «Амалтея» у кормящих матерей в комплексном лечении пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании.
Обнаружены аллергенспецифические IgE- и IgG-антитела к белкам коровьего молока у беременных женщин, как с нормальным, так и высоким содержанием общего IgE в крови, при этом чаще отмечалось повышение аллергенспецифических IgG-антител.
Показано наиболее выраженное снижение содержания общего IgE, аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к БКМ у беременных женщин, получавших гипоаллергенный рацион с козьим молоком «Амалтея» или находившихся на безмолочной диете.
Практическая значимость работы. Анализ клинического течения пищевой аллергии и иммунологических показателей дает возможность определить причинно-значимые аллергены в развитии пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста.
Разработанный набор иммунологических тестов для диагностики пищевой аллергии позволяет своевременно осуществлять элиминационные диетологические мероприятия у детей, кормящих матерей и беременных женщин.
Доказана высокая эффективность использования продуктов на основе козьего молока при поведении диетотерапии детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом, ассоциированным с сенсибилизацией к белкам коровьего молока.
8 Доказана высокая клиническая эффективность применения
гипоаллергенной ротационной диеты у детей раннего возраста с пищевой
аллергией. Рациональный подход к лечению пищевой аллергии у детей на
естественном вскармливании с использованием диетотерапии матерей доказал
высокую эффективность указанных мероприятий у детей первого года жизни.
Доказана высокая эффективность диетотерапии беременных женщин из группы риска для профилактики сенсибилизации к белкам коровьего молока и развития в дальнейшем пищевой аллергии у детей.
Доказана целесообразность определения аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к белкам коровьего молока и его фракциям, цитокинов, адгезинов и селектинов для определения эффективности проводимой терапии у детей раннего возраста.
Внедрение результатов работы. Разработанные подходы к тактике обследования детей раннего возраста с пищевой аллергией и выбору адекватной диетотерапии с учетом клинико-иммунологических особенностей течения заболевания внедрены в клиническую практику аллергологического отделения ГУ НЦЗД РАМН, КДП ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы, Детской городской клинической больницы № 1 г. Новосибирска, Детской городской клинической больницы № 2 г. Казани, кафедры педиатрии и неонатологии ЦПК и ППС, кафедры гигиены детей и подростков и гигиены питания Нижегородской государственной медицинской академии, четвертого педиатрического отделения клиники Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Разработанные подходы к обследованию и лечению детей раннего возраста с пищевой аллергией рекомендуется внедрить в практику аллергологических кабинетов поликлиник, стационаров и для широкого использования в практическом здравоохранении.
Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для врачей «Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у детей», «Пищевая аллергия у детей (новые технологии профилактики и лечения)», «Комплексное лечение детей с
9 дермореспираторным синдромом», «Новые возможности диетотерапии при
аллергических поражениях кожи у детей раннего возраста», «Новые
возможности диетотерапии при атопическом дерматите, осложненном
вторичной грибковой инфекцией у детей первых трех лет жизни».
Апробация работы. Материалы настоящей диссертации доложены на YII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002), I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002), I Съезде детских аллергологов России (Москва, 2003), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии «Терапия аллергических заболеваний у детей на современном этапе» (Москва, 2004), 6-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (2004), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), 7-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005» (2005), Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), а также на совместном заседании проблемной комиссии «Аллергические болезни у детей и подростков», клинических отделений (отделения аллергологии, питания здорового и больного ребенка), лабораторий (клинико-гематологической, клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии) и научно-организационного отдела ГУ НЦЗД РАМН 14 января 2008г., протокол № 1.
Положения, выносимые на защиту:
-
Клиническое течение пищевой аллергии в виде атопического дерматита, а также сопутствующего гастроинтестинального синдрома у детей раннего возраста имеют свои характерные особенности.
-
Дети раннего возраста с пищевой аллергией имеют высокую степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям - казеину, Р-
10 лактоглобулину, обусловленную, в том числе, наличием в молоке кормящих
матерей аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к молочным белкам.
-
Специфический иммунный ответ при пищевой аллергии у детей раннего возраста не зависит от содержания общего IgE в крови и в основном обусловлен смешанным IgE+IgG иммунным ответом с выработкой как аллергенспецифических IgE-, так и IgG-антител.
-
Развитие пищевой аллергии у детей раннего возраста сопровождается изменениями в содержании провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: снижением ИЛ-2 и повышением показателей ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, INF-у, TNF-a при всех типах специфического иммунного ответа.
-
Оценку иммунологических маркеров атопии и пищевой непереносимости у детей первых трех лет жизни необходимо проводить на основании определения как общего IgE, так и аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к белкам коровьего молока и его фракциям.
-
Комплексное лечение пищевой аллергии у детей раннего возраста предусматривает включение диетотерапии с использованием лечебных продуктов с разным источником белка, гипоаллергенные элиминационные диеты, а также медикаментозную терапию.
-
Обосновано проведение диетотерапии с исключением или ограничением продуктов на основе коровьего молока или их заменой на козье молоко в рационах кормящих матерей и беременных женщин, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний у их детей.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 291 листах машинописного текста, иллюстрирована 167 таблицами и 20 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 370 источников, из них 101 на русском языке.
Особенности клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, находящихся на разных видах вскармливания
Большое значение проблема питания приобретает у детей раннего возраста с пищевой аллергией к белкам коровьего молока, чаще всего проявляющейся атоническим дерматитом [18, 42, 59, 65, 74, 322, 328]. Его частота составляет, по данным разных авторов, 10-20% от общей популяции детей этого возраста и имеет тенденцию к повышению [4, 9, 76, 133, 191, 201]. К факторам, способствующим развитию аллергии к белкам коровьего молока у детей, относят такие, как антенатальная сенсибилизация, кормление новорожденного ребенка молочной смесью в родильном доме, перевод ребенка на смешанное или искусственное вскармливание смесями на основе коровьего молока, иостнатальная сенсибилизация другими аллергенами (бытовыми, пыльцевыми) [33, 39, 83, 100,107,218].
Пищевая аллергия - это первая аллергическая реакция, возникающая у детей раннего возраста и развивающаяся при употреблении определенных продуктов питания. Самую высокую частоту аллергических реакций (70-80%) у детей первого года жизни вызывает коровье молоко [48, 55, 66, 82, 200, 226, 269].
В ходе проведенной работы был обследован 471 ребенок раннего возраста с пищевой аллергией, основным клиническим проявлением которой явился атопический дерматит разной степени тяжести (основная группа). Возникновение атонического дерматита у большинства детей было связано с их переводом с грудного на смешанное или искусственное вскармливание адаптированными смесями на основе коровьего молока. У пациентов на естественном вскармливании развитие пищевой сенсибилизации и вследствие этого появление симптомов атонического дерматита было связано с питанием кормящей матери.
Дети были разделены на три основные группы в зависимости от возраста и вида вскармливания. Под наблюдением находились больные дети первого года жизни на естественном и искусственном вскармливании и пациенты в возрасте от одного года до трех лет.
До обследования среди больных основной группы 127 младенцев первого года жизни находились на естественном вскармливании. Первые клинические симптомы пищевой сенсибилизации у детей на естественном вскармливании появились в возрасте 1,8 ± 0,2 .месяцев. В дальнейшем 27 больных были переведены на искусственное вскармливание в связи с высокой степенью пищевой сенсибилизации, в том числе на материнское молоко. Таким образом, в исследование были включены 100 пациентов на естественном вскармливании, из них 56 больных получали только женское молоко, 35 детей употребляли докорм молочными смесями в объеме менее чем половина суточного объема кормления (из них 22 ребенка получали плодоовощной прикорм) и 9 пациентов получали грудное вскармливание и плодоовощной прикорм. Длительность грудного вскармливания у больных на естественном вскармливании составила 8,3 ± 1,8 месяцев.
На искусственном вскармливании находились 220 детей первого года жизни. Из них на момент обращения к врачу 141 ребенок употреблял адаптированные заменители женского молока на основе коровьего молока, 79 детей получали такие лечебные гипоаллергенные продукты, как гидролизаты белка коровьего молока (24 ребенка), смесн на основе изолятов сои (27 детей) и смесь «Нэнни» на основе козьего молока (24 пациента). Среди больных на искусственном вскармливании на момент обращения к врачу плодоовощной прикорм получали 78 детей, из них 4 больных находились на безмолочной диете. Длительность грудного вскармливания у пациентов на искусственном вскармливании была 2,1 ± 0,16 месяцев. Первые клинические симптомы атонического дерматита у пациентов на искусственном вскармливании появились в возрасте 2,0 ± 0,11 месяцев, что совпадаю с началом введения в рацион больных адаптированных смесей на основе коровьего молока.
Среди всех обследованных больных первого года жизни мальчиков было больше (58,1%), чем девочек (41,9%). Большинство мальчиков (129) и девочек (83) были в возрасте от 3 до 8 месяцев (табл. 16).
Детей первых трех лет жизни с атоническим дерматитом было 151 человек, среди них больных мальчиков было также больше - 58,3%, чем девочек - 41,7%. Половина детей раннего возраста были в возрасте от одного года до полутора лет, из них 61,4% мальчиков и 41,3%» девочек. Длительность грудного вскармливания этих пациентов составила 4,8 ± 0,45 месяцев, в дальнейшем дети получали различные заменители женского молока на основе коровьего молока, прикорм назначался по возрасту. Первые клинические симптомы пищевой сенсибилизации в виде атопического дерматита у детей этой возрастной группы появились в возрасте 3,9 ± 0,42 месяцев, что также совпадало с началом введения адаптированных смесей на основе коровьего молока в качестве докорма, а в дальнейшем в виде основного питания при отмене естественного вскармливания. Больные в возрасте старше года получали рацион питания с включением молочных продуктов или находились на безмолочной диете на момент первого обследования.
Группу сравнения составили здоровые дети первого года жизни на естественном и искусственном вскармливании. В группе сравнения среди 126 здоровых младенцев первого года жизни мальчиков было 58 человек, девочек - 68 человек. Возраст здоровых детей составил от 0,8 до 3 месяцев. Среди здоровых детей исключительно на естественном вскармливании находились 43 ребенка, на искусственном вскармливании — 83 младенца.
Задачами исследования были анализ наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям, течения беременности, и родов матери, их возможное влияние на развитие аллергии у детей, особенности преморбидного фона, динамики течения атопического дерматита (АД) и других клинических симптомов аллергии, а также оценка влияния сопутствующей патологии и различных неблагоприятных (ракторов на течение атопического дерматита.
Клиническая оценка степени тяжести атонического дерматита проводилась согласно научно-практической программе «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика». Москва, 2004 г. [1]. Для оценки степени тяжести атопического дерматита использовался индекс SCORAD [243]. В зависимости от величины индекса SCORAD дети были условно разделены на три подгруппы. У детей с тяжелым течением атопического дерматита индекс составлял более 40 баллов. Патологические изменения на коже имели большую площадь, были более выражены: значительные эритема и отек, множественные папулезные элементы, мокнутие, корочки, эскориации, очаги лихенификации. Отмечались кожный зуд и расстройство сна. При
среднетяжелом течении атопического дерматита (SCORAD от 20 до 40 баллов) воспалительные изменения на коже были представлены эритемой, отеком, очагами лихенификации, значительной сухостью и шелушением кожи, зудом, умеренным расстройством сна. При легком течение индекс был меньше 20 баллов. Кожные поражения локализовались на лице, конечностях и были представлены умеренно выраженной эритемой, единичными папулезными элементами, сухостью кожи.
Основными причинами, вызвавшими появление клинических признаков пищевой аллергии у наблюдаемых детей, были употребление кормящими матерями большого количества молочных продуктов — до 1-1,5 л в сутки и/или использование докорма (15,1%), перевод на искусственное вскармливание (30,8%), введение прикорма (24,6%), употребление цельномолочных продуктов (29,5%).
Среди детей первого года жизни атонический дерматит легкого течения отмечался у 19,1% больных, среднетяжелого - у 30,6% и тяжелого - в 50,3% случаев. Распределение мальчиков и девочек (но отношению к общему количеству детей первого года жизни) по степени тяжести АД было неодинаковым. Так, 31,6% мальчиков имели тяжелое течение атонического дерматита, среди девочек таких больных было 18,8%. Со среднетяжелым течением заболевания мальчиков первого года жизни было также больше, чем девочек (17,2 и 13,4%, соответственно).
Определение содержания общего IgE, специфических IgE и IgG антител, IgG, IgA, IgM в сыворотке крови у детей раннего возраста с клиническими симптомами пищевой аллергией
Проводилось комплексное изучение иммунологических показателей у 309 детей раннего возраста с пищевой аллергией. Из них 65 больных (42 мальчика и 23 девочки) находились на естественном вскармливании, 128 пациентов - на искусственном вскармливании (79 мальчиков и 49 девочек) и 116 детей (66 мальчиков и 50 девочек) были в возрасте старше года.
Как показало проведенное исследование, у 164 (53,1%) больных из 309 обследованных детей первых трех лет жизни уровень общего IgE в сыворотке крови был выше нормальных возрастных значений, а у 145 (46,9%) пациентов — не отличались от возрастной нормы (табл. 42). Больных мальчиков с IgE-опосредованной пищевой аллергией было больше, чем девочек (63,4 и 36,6%, соответственно). Таблица 42. Распределение больных в зависимости от уровня общего IgE в Примечание. По данным лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики НЦЗД РАМН нормативные значения показателей общего IgE: для новорожденных младенцев - 1,5 МЕ/мл; для детей первого года жизни — 15,0 МЕ/мл; для детей от года до трех лет - до 60 МЕ/мл; / 2-з 0,001.
Длительность заболевания у детей раннего возраста с IgE- и не IgE-опосредованной пищевой аллергией была одинаковой (табл. 43). Обращало на себя внимание то, что из 145 детей раннего возраста с не IgE- опосредованной аллергией у 19 больных (13,1%) первого года жизни показатели общего IgE в крови были ниже 1,5 МЕ/мл (нормальные значения для новорожденных детей), а у 33 (22,8%) пациентов старше 12 месяцев жизни — ниже 15 МЕ/мл (нормальные показатели для детей первого года жизни). Кроме того, у 7 (4,8%) больных раннего возраста значения общего IgE в крови равнялись нулю. Таким образом, у 59 (40,7%) больных раннего возраста с не IgE-опосредованной аллергией содержание в крови общего IgE было ниже нормальных значений для их хронологического возраста, что могло свидетельствовать о недостаточной зрелости иммунной системы.
Анализ степени тяжести атонического дерматита у детей в зависимости от уровня общего IgE в сыворотке крови, возраста и длительности заболевания показал, что при одинаковом возрасте и длительности заболевания у детей с IgE-опосредованной аллергией индекс SCORAD бьш значительно выше по сравнению с больными, имевшими нормальные показатели общего IgE (табл. 43). Так, у больных на естественном вскармливании в первые шесть месяцев жизни индекс SCORAD бьш достоверно выше у детей с атопией (р 0,04) по сравнению с младенцами без атонии. У пациентов с атонией на естественном вскармливании в первые три месяца жизни степень тяжести атонического дерматита была достоверно выше (р 0,02) по сравнению с детьми на искусственном вскармливании того же возраста. Таблица 43. Показатели индекса SCORAD у детей с атописіі и без атопии в зависимости от возраста и длительности заболевания
У больных на искусственном вскармливании с атопией и без нее не было достоверных отличий по индексу SCORAD, однако отмечалась тенденция к повышению тяжести заболевания у детей с атопией. У пациентов с атопией в возрасте от года до 1,5 лет показатели SCORAD были достоверно выше (р 0,007), чем у детей без атопии. Обращало на себя внимание то, что самые высокие показатели индекса SCORAD были у детей первого года жизни с атонией как на естественном (в большей степени), так и на искусственном вскармливании по сравнению с детьми в возрасте старше года.
При изучении наследственной отягощенности по аллергии только у 100 из 309 наблюдаемых больных с пищевой сенсибилизацией оба родителя не имели аллергических заболеваний. В 31,1% случаев страдала аллергией мать, в 22,7% - были больны оба родителя, аллергические болезни у отцов встречались реже — 13,9% случаев. Достоверных различий между детьми с высокими и нормальными показателями общего IgE по наличию наследственной отягощенности не было получено (табл. 44.). Однако отмечалась тенденция к увеличению частоты отягощенной наследственности по аллергии у детей с атопией (73,8%) по сравнению с детьми без атопии (60,7%). Так, у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией чаще встречались аллергические заболевания у матерей (34,1 и 27,6%, соответственно) или отцов (19,5 и 7,6%, соответственно). Напротив, наследственная отягощенность со стороны обоих родителей имела место с одинаковой частотой у всех детей независимо от показателя общего IgE в крови (25,5 и 20,1%, соответственно). Тем не менее, дети без атопии чаще имели здоровых родителей (39,6 и 26,2%, соответственно). Таблица 44. Наследственная отягощенность но аллергии у больных с атопией и без атопии Группы детей Наличие аллергических заболеваний у родителей Родители здоровы Больна мать Болен отец Больны оба родителя абс. % абс. % абс. % абс. % Без атопии, «=145 57 39,3 40 27,6 11 7,6 37 25,5 С атопией, «=164 43 26,2 56 34,1 32 19,5 33 20,1 Всего, « = 309 100 32,4 96 31,1 43 13,9 70 22,7
Анализ частоты таких антенатальных факторов риска аллергических заболеваний у детей с атопией и без атопии, как патология беременности и родов у матерей, показал, что достоверных отличий между этими подгруппами не было получено (табл. 45). Так, патология беременности была у 57,9% матерей, имеющих детей с нормальными показателями общего IgE, и у 59,8% матерей, имеющих больных атопией детей. Патологические роды встречались реже, чем патологическая беременность, они были у 44,8% матерей с детьми без атопии и у 48,8% женщин, имеющих детей с IgE-опосредованной аллергией.
Клиническая эффективность комплексной терапии у больных раннего возраста с аллергией белкам коровьего молока и атопическим дерматитом
Лечение пищевой аллергии зависело от степени пищевой сенсибилизации и тяжести клинических проявлений атопического дерматита и включало диетотерапию у детей, получавших смешанное или искусственное вскармливание, назначение элимипациоиных диет для кормящих матерей, имевших детей с АД, в сочетании с медикаментозной терапией (антигистаминные препараты, средства, влияющие на проницаемость сосудов) и наружным лечением кожных покровов.
Среди лекарственных средств, которые рекомендовались больным, на первом месте были антигистаминные препараты, обладающие также противозудным эффектом [12, 17, 36, 49, 55, 63, 67, 93, 96]. К ним относились такие препараты старого поколения, как суирастин (1/4 таблетки 3 раза в сутки), тавегил (1/4 таблетки 3 раза в сутки), фенкарол (1/4 таблетки 2 раза в сутки), фенистил (3-10 капель 3 раза в сутки) — в течение 2 недель, и нового поколения — зиртек (с 6 месяцев до одного года: 5 капель 1 раз в сутки, старше одного года: 5 капель 2 раза в сутки), кларитин (в возрасте с одного года: 1/4 таблетки 1 раз в сутки, длительность - до 1 месяца). При выборе антигистамииного препарата учитывались его переносимость, возраст ребенка, предполагаемая продолжительность курса лечения, возможные побочные эффекты в каждом конкретном случае, сочетание с другими препаратами, применяемыми у больного. В исключительных случаях, когда имели место нестерпимый зуд и диффузное воспалительное поражение кожных покровов, применялись системные глюкокортикостероиды внутримышечно: преднизолон (1-2 мг/кт массы тела), в течение 3-7 дней с дальнейшим постепенным снижением дозы лечебного средства.
Среди лечебных средств, снижающих проницаемость сосудов, рекомендовались препараты кальция, такие как глюконат кальция, лактат кальция, глицерофосфат кальция в дозе 0,25-0,5 г 2 раза в сутки в течение 2-3 недель [11].
Наружное лечение включало мази, кремы, растворы, примочки (1-2% водный раствор метилеиовой сини, жидкость Кастеллани, фукорцин, болтушки, содержащие цинк). Для наружного лечения рекомендовались 1%-, 2%-, 5%-салициловая мазь, крем «Уина», крем F-99, цинко-нафталановая мазь (паста), крем бепантен, драполен, крем «Скин кап» (ииритион цинка, 2 раза в сутки не более месяца), а также средства, содержащие топические глюкокортикостероиды. Среди них использовались нефторированные глюкокортикостероиды с 6-месячного возраста (адвантан эмульсия, крем, мазь), так как общепризнано, что количество побочных эффектов у таких препаратов меньше, чем у фторированных глюкокортикостероидов. Эмульсию «Адвантан» применяли для кожи с мокнутием, крем адвантан — для кожи с признаками острого воспаления, мазь «Адвантан» - для сухой кожи с трещинами, жирную мазь «Адвантан» - для сухой кожи с выраженной лихенизацией 1 раз в сутки после купания в течение 5-7 дней [1,4, 9, 40, 56, 74].
Диетотерапия атонического дерматита у детей включала замену старой смеси на новую лечебную смесь и коррекцию прикорма. В состав гипоаллергенных рационов для больных с аллергией к белкам коровьего молока входили заменители женского молока на основе глубоких гидролизатов коровьего молока (Нутрилон пепти ТСЦ, Фрисопеп, Нутрамиген), смеси на основе изолятов соевого белка (Фрисосой, МД мил соя) и новые формулы на основе козьего молока («Нэнни» для детей первого года жизни, «Нэнни золотая козочка» для детей в возрасте от года до трех лет).
Коррекция прикорма у детей с пищевой аллергией первого года жизни осуществлялась с учетом периода, тяжести аллергического процесса, спектра причинно-значимой сенсибилизации на основании рекомендаций, разработанных в Научном Центре здоровья детей РАМН [22]. Введение прикорма больным проводилось в период полученной ремиссии заболевания по ротационному принципу [98, 305].
При организации комплексной терапии у больных с аллергией к белкам коровьего молока, развившейся на фоне естественного вскармливания, кормящим матерям назначались гипоаллергенные рационы с исключением продуктов, относящихся к облигатным аллергенам, а также коровьего молока и молочных продуктов. Однако исключение из питания кормящих женщин коровьего молока и молочных продуктов приводит к снижению поступления в их организм витамина В2 и кальция, источником которых служит молоко [86, ПО, 161]. Вот почему в этой работе проводилась не только элиминация коровьего молока из рациона кормящих матерей, но и его замена на адекватные продукты, свободные от антигенных детерминант, характерных для коровьего молока. В частности, коровье молоко и продукты на его основе в рационе кормящих женщин заменялись на цельное сухое козье молоко «Амалтея» или мясные продукты.
При организации лечебного питания у больных в возрасте от года до трех лет проводилась элиминация продуктов, вызвавших развитие болезни и его последующих обострений. Поскольку основным причинно-значимым аллергеном, вызвавшим развитие аллергической реакции, был белок коровьего молока, основу диетотерапии составляли строгие гипоаллергенные безмолочные рационы, состоящие из приготовленных дома натуральных пищевых продуктов — мяса, овощей, зерновых культур, фруктов, масла. У части детей применялись гипоаллергенные рационы с заменой коровьего молока и продуктов на его основе на детское молоко «Нэнни золотая козочка» на основе козьего молока. При наличии аллергии к белкам злаковых культур у детей проводилось исключение из питания продуктов, содержащих плотен и глиадин (пшеница, рожь, овес, ячмень). При назначении диетотерапии больным с атоническим дерматитом коррекцию пищевого рациона проводили с учетом близости антигенного состава ряда пищевых продуктов и возможности возникновения по этой причине перекрестных аллергических реакций. Продолжительность элиминации продуктов, причинно-значимых в развитии аллергии, определялась уровнем сенсибилизации к ним и составляла от шести месяцев до двух лет, после чего осуществлялось постепенное введение их в рацион больного. Если на вводимый в рацион питания продукт вновь развивалось обострение атопического дерматита, то его снова исключали из питания больного.
В случае невозможности определения причинно-значимого продукта, являющегося аллергеном, у больных применялась ротационная диета [63, 98, 305]. Ротационную диету назначали больным, имевшим аллергическую реакцию к продукту определенной группы и риск развития аллергических реакций на другие продукты из этой же группы. Кроме того, эта диета применялась в тех случаях, когда у ребенка отсутствовала непосредственная реакция на продукты, относящиеся к облигатным аллергенам, и поэтому родители не могли определить связь данных продуктов с возникновением и поддержанием аллергического заболевания у ребенка, а также при дозозависимом характере аллергической реакции. С другой стороны, использование такой диеты позволяло определить причинно-значимый продукт, вызывавший аллергическую реакцию.
Иммунологические критерии обоснованности используемых элиминационных диет заключались в том, что разрушение аллергенсиеиифических IgG антител происходит в течение 45 дней. Поэтому исключение продуктов, содержащих причинно-значимые аллергены, являлись обязательным условием проведения диетотерапии. Кроме того, при проведении ротационной диеты не происходит синтеза аллергенспецифических антител за счет кратковременного использования продуктов и редкого их употребления, т.е. исключается дозозависимый характер аллергии.
Критериями эффективности проводимых терапевтических мероприятий служила динамика клинических симптомов пищевой аллергии, показателей гуморального и клеточного иммунитета у наблюдаемых больных.
Клиническая характеристика беременных женщин, находящихся под наблюдением
Группы наблюдения составили 118 беременных женщин. В основную группу вошли 83 беременные женщины, находившиеся под нашим наблюдением, получавшие диетическую коррекцию рациона питания, посещавшие занятия по подготовке к родам и к грудному вскармливанию будущих младенцев. Группа сравнения состояла из 35 беременных женщин, соблюдавших обычные диетические рекомендации, предлагаемые в женских консультациях, с включением в рацион коровьего молока, но не посещавших подготовительные занятия, проводимые педиатром для беременных женщин. Данные о соматическом здоровье и течении беременности у женщин группы сравнения были получены из амбулаторных карт.
Из 118 беременных женщин у 50 (42,4%) данная беременность была первой, у 68 (57,6%) - повторной. Возраст женщин находился в пределах от 18 до 42 лет. Среди них в возрасте от 17 до 25 лет было 54 (45,8%), от 25 до 35 лет - 59 (50%) женщин и старше 35 лет-5 (4,2%).
Среди 83 женщин основной группы, находившихся под нашим наблюдением, на момент первого обследования у 22 женщин была 20 неделя беременности, у 35 человек — 20-30 неделя, у 57 - срок беременности был более 30 недель.
Патологическое течение беременности отмечалось у 81 (68,6%) женщины из 118 наблюдаемых беременных обеих групп. Беременность протекала гладко у 37 (31,4%) человека. У 35 (29,7%) женщин отмечалось проявление раннего токсикоза, гестоз был у 15 (12,7%), у 19 (16,1%) человек наблюдалась анемия беременных. Угроза прерывания с ранних сроков беременности была у 25 (21,2%) женщин, во время беременности перенесли острые респираторно-вирусные инфекции 21 (17,8%) человек. Первородящих женщин было 64 (54,2%), повторные роды имели место у 54 (45,8%) человек (табл. 124).
Среди 118 наблюдаемых женщин 68 (57,6%) человек страдали аллергическими заболеваниями: 59 (71,1%) из основной группы и 14 (40,0%) из группы сравнения. Заболевания желудочно-кишечного тракта имели место у 29 (34,9%) женщин основной группы и у 10 (28,6%о) беременных из группы сравнения. Проведенный анализ состояния здоровья наблюдаемых женщин и течения беременности у них показал, что в отличие от пациенток из группы сравнения половина беременных женщин основной группы имела
189 аллергические заболевания. Кроме того, у большинства женщин из обеих групп (66,3 и 65,7%, соответственно) в возрасте до 35 лет отмечался отягощенный акушерский анамнез, что свидетельствовало о снижении их репродуктивной функции. Основными факторами, осложнившими течение беременности, являлись угроза прерывания беременности, а также ранний и поздний гестозы. Таблица 124. Особенности течения беременности у наблюдаемых женщин Течение беременности Беременные женщины основной группы, п = 83 Беременные женщины группы сравнения, п = абс. % абс. % Угроза прерывания беременности 16 19,3 9 25,7 Ранние и поздние гестозы 39 47,0 14 40,0 Острые респираторно-вирусные инфекции 17 20,5 4 11,4 Анемия 16 19,3 3 8,6 Аллергические заболевания 59 71,0 14 40,0 Обострение аллергии во время беременности 4 4,8 0 0 Употребление высокоаллергенных продуктов питания 21 25,3 9 29,0 Гастроэнтерологические заболевания 29 34,9 10 28,6
Обращал на себя внимания тот факт, что патология со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечалась у 41 (34,7%) из 118 наблюдаемых женщин обеих групп. Причем частота гастроинтестинальной патологии у женщин с аллергией была в 2,3 раза выше (23,7%), чем у женщин, не страдающих аллергическими реакциями (10,2%). Кроме того, наблюдались отличия в распределении наблюдаемых беременных по структуре заболевания желудочно-кишечного тракта. Так, 5 (17,9%) женщин с аллергией страдали гепатитами В или С, тогда как ни одна женщина без аллергии этих заболеваний не имела. Примерно с одинаковой частотой среди пациенток с аллергией и без аллергии встречались гастриты, язвенная болезнь, энтероколиты (табл. 125).
Вне обострения аллергических болезней 17 женщинам основной группы исследовалась кожная чувствительность к четырем группам неинфекционных аллергенов: пищевым, бытовым, эгшдермальным и растительным. Кожные скарификационные тесты у беременных женщин проводились в условиях аллергологического стационара. При этом ни у одной женщины не наблюдалось осложнений от проведения этого исследования. 190 Таблица 125. Заболевании желудочно-кишечного тракта у наблюдаемых беременных женщин Группы беременных женщин Заболевания ЖКТ холепатия гастрит язвенная болезнь гепатит энтероколит абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Основная группа С заболеваниями ЖКТ, п = 29 4 13,8 21 72,4 2 2,7 4 13,8 5 17,24 С аллергией и заболеваниями ЖКТ, л = 22 2 9,1 16 72,7 1 4,5 4 18,2 5 22,7 Без аллергии с заболеваниями ЖКТ, я = 7 2 28,6 5 71,4 1 14,3 0 0 0 0 Группа сравнения С заболеваниями ЖКТ, и=10 1 10,0 5 50,0 0 0 1 10,0 4 40,0 С аллергией и заболеваниями ЖКТ, л = 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Без аллергии с заболеваниями ЖКТ, п = 10 1 10,0 5 50,0 0 0 1 10,0 4 40,0 Таблица 126. Исследование кожных скарификацнониых проб у беременных женщин с аллергическими болезнями Наименование аллергенов Результаты исследования, п = - ± + ++ +++ Количество проб абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Пищевые аллергены 5,0 29,4 10,0 58,8 1,0 5,9 1,0 5,9 0 0 Коровье молоко 8,0 47,1 7,0 41,2 2,0 11,8 0 0 0 0 Эпидермальные 4,0 23,5 12,0 70,6 1,0 5,9 0 0 0 0 Бытовые 5,0 29,4 10,0 58,8 1,0 5,9 1,0 5,9 0 0 Растительные 2,0 11,8 12,0 70,6 1,0 5,9 1,0 5,9 1,0 5,9 Примечание: результаты исследования: «-» - отрицательный, «±» - сомнительный, «+» -слабо положительный,«++» — положительный, «+++» -резко положительный.
Оценка результатов кожных скарификационных тестов у беременных показала наличие поливалентной сенсибилизации несколькими группами аллергенов. Так, у 5,9% женщин были получены положительные пробы к пищевым аллергенам, в том числе к 191 аллергенам коровьего молока у 11,8% человек; эшщермальным - у 5,9%; бытовым — у 11,8%; растительным аллергенам - 17,7% беременных (табл. 126). Во всех группах аллергенов преобладала сомнительная (от 41,2 до 70,6%) реакция. Отрицательные результаты кожных скарнфикационных тестов имели от 11,8 до 47,1% женщин. Резко положительный результат (+++) был отмечен только у одной женщины на пыльцевые аллергены.
Таким образом, анализ состояния здоровья беременных женщин показал, что 71,1% женщин основной группы и 40% пациенток из группы сравнения имели аллергические заболевания, у женщин отмечалась поливалентная сенсибилизация по данным кожных скарнфикационных тестов. Патология со стороны желудочно-кишечного тракта была выявлена примерно у 30% женщин из обеих групп. Кроме того, большинство наблюдаемых беременных женщин обеих групп имели отягощенный акушерский анамнез.
