Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Выявление предрасположенности к атеросклерозу как проблема педиатрии (обзор литературы) 15
1.1. Факторы риска развития атеросклероза у детей и подростков 15
1. 2. Атеросклеротические изменения сосудов у детей, подростков и лиц молодого возраста, их связь с факторами риска развития ИБС 15
1.3. Атерогенные дислипидемии как ведущий фактор развития атеросклероза 18
1.4. Нелипидемические конституциональные факторы факторы риска развития атеросклероза, их связь с атерогеиными дислипидемиями у детей и подростков 25
1. 5. Средовые факторы риска 29
1.6. Метаболические фактора риска развития ишемической болезни сердца 30
1.7. Роль молекулярно-генетических маркеров в оценке предрасположенности к развитию атеросклероза 35
1. 8. Заключение 52
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 54
2. 1. Программа и объекты исследования 54
2. 2. Общая характеристика обследованных групп 60
2. 3. Методы исследования 61
2. 4. Методы статистической обработки 66
ГЛАВА 3. Конституциональные факторы риска развития атеросклероза у детей и подростков
3.1. Распространенность конституциональных факторов риска среди обследованных детей и подростков 72
3. 2. Выявление нарушений липидного обмена у детей и подростков 77
3. 3. Связь липидных показателей сыворотки крови с нелипидемическими конституциональными факторами риска у детей и подростков 92
ГЛАВА 4. Анализ распределения полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, раас и системы гемостаза у детей и подростков в зависимости от конституциональных факторов риска 110
4. 1. Изучение распределения полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и гемостаза у детей и подростков в зависимости от пола ПО
4. 2. Распределение генотипов генов и аллелей полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и гемостаза у детей и подростков в зависимости от факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии . 115
4.3. Анализ распределения ген-генных комбинаций полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и системы гемостаза 120
ГЛАВА 5. Генетические факторы, их связь с конституциональными факторами риска у детей и подростков 141
5. 1. Связь молекулярно-генетических маркеров с уровнями липидных показателей сыворотки крови у детей и подростков в зависимости от возраста и пола 141
5. 2. Генетические основы вариабельности ЛП (а) у детей,подростков и их родителей, связь концентрации Лп (а) с показателями липидного спектра крови 184
5. 3. Генетические основы формирования области пограничных значений показателей липидного спектра крови у детей и подростков 189
ГЛАВА 6. Связь межгенных ассоциаций генов липидного метаболизма, раас и системы гемостаза с конституциональными факторами риска развития атеросклероза 191
6. 1. Изучение уровней показателей липидного спектра крови детей и подростков при различных сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов липидного метаболизма 192
6. 2. Уровни показателей липидного спектра крови детей и подростков при различных сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов РААС 214
6. 3. Изучение уровней показателей липидного спектра крови детей и подростков при различных сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов системы гемостаза 221
6. 4. Исследование уровней показателей липидного спектра крови детей и подростков при различных сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов липидного метаболизма и РААС 223
6. 5. Изучение уровней липидных и липопротеиновых показателей крови детей и подростков при различных сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов липидного метаболизма и системы гемостаза 225
6. 6. Исследование уровней показателей липидного спектра крови детей и подростков при сочетаниях генотипов полиморфных маркеров генов РААС и системы гемостаза 229
6. 7. Изучение влияния редких аллелей полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и системы гемостаза на уровни показателей липидного спектра крови, АД и значения ИМТ детей и подростков 232
ГЛАВА 7. Динамическое наблюдение за детьми и подростками, имеющими различные конституциональные факторы риска или их сочетания . 238
7.1. Характеристика детей и подростков первой и второй групп наблюдения 240
7.2. Характеристика детей и подростков наблюдения детей и подростков, имеющих только отягощенный наследственный анамнез по атеросклерозу и ассоциированным с ним заболеваниям 254
7.3. Группа детей и подростков, имеющих сочетание нелипидемических факторов риска с липидемическими 258
Обсуждение полученных результатов 261
Выводы 293
Практические рекомендации 295
Список литературы
- Атеросклеротические изменения сосудов у детей, подростков и лиц молодого возраста, их связь с факторами риска развития ИБС
- Общая характеристика обследованных групп
- нарушений липидного обмена у детей и подростков
- Распределение генотипов генов и аллелей полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и гемостаза у детей и подростков в зависимости от факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии
Введение к работе
Актуальность исследования. Атеросклероз является ведущей причиной развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других сосудистых заболеваний, приводящих к инвалидности и смертности в большинстве развитых стран мира (доклад Комитета экспертов ВОЗ,2002). В настоящее время в странах Восточной Европы и, особенно в России отмечается рост заболеваемости и смертности от ИБС, в том числе и среди молодых людей (Медик ВА., Юрьев В.К.,2003; Assmann G.,1998).
Существенное значение в патогенезе атеросклероза имеют нарушения липидного обмена (Клиорин А.И.,1981; Климов А.Н. с соавт.,1999). Результаты большого числа исследований подтверждают связь атерогенно значимых дислипидемий с атеросклеротическим поражением сосудов (PDAY Reseach Group, 1990; Berenson G.S. et al.,1998).
He вызывает сомнения связь заболеваемости ИБС и особенно смертности от осложнений ИБС с тромбогенными факторами. Это относится, прежде всего, к гиперфибриногенемии, повышенному уровню ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАПГ-1), гипергомоцистеинемии (Thompson F.G.,1995; Mangoni А.А.,2002; Voetsch В. et al.,2004). Основными факторами риска развития ИБС и атеросклероза являются: нарушения липидного обмена, артериальная гипертензия (АГ), курение, сахарный диабет, стрессовые ситуации, избыточная масса тела, гиподинамия, наследственная предрасположенность к заболеванию.
Причем, риск развития ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) значимо возрастает при сочетании нескольких факторов риска, особенно при сочетании гипертонической болезни (ГБ) и нарушений липидного обмена (Gaziano J.M. etal., 1999).
Конституциональные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии, такие как АГ, атерогенные дислипидемий, избыточная масса тела, наследственная отягощенность, присутствуют или начинают формироваться в детском возрасте и являются достаточно устойчивыми в дальнейшей жизни (ЛеонтьеваИ.В. идр., 1997; Valente A.M. etal.,2001).
В последние годы были выполнены исследования, подтверждающие взаимосвязь между факторами риска развития атеросклероза у детей и заболеваемостью ИБС у их взрослых родственников. Это дает возможность экстраполировать концепцию факторов риска развития атеросклероза на детский возраст, которая с точки зрения профилактики имеет огромное значение и позволяет рассматривать атеросклероз, как педиатрическую проблему (Ме-тельская ВА. и др.,1989; Kwiterovich P.O.,1995; Williams C.L. et al.,2002). Целый ряд авторов подчеркивает, что существует необходимость проведения первичной профилактики сердечно-сосудистой патологии начиная с детского возраста (Александров АА, 1991, Щербакова М.Ю.,1999; Williams C.L.,2002).
Эффективность профилактических мероприятий значительно возрастает при их проведении на доклиническом этапе заболевания, а именно в детском и подростковом возрасте, однако при этом встает проблема своевременного выявления детей, имеющих высокий риск развития сосудистой патологии.
Клиническая картина сосудистых поражений у детей, как правило, отсутствует, но в результате целого ряда работ по изучению атеросклероза были получены данные о морфологических изменениях атеросклеротического происхождения в сосудах у детей (Цинзерлинг В.Д.,1922; Вихерт A.M., 1982; Ross R.,1993; Berenson G.S. et al.,1998), а также их связи с атерогенными изменениями липидного спектра крови у детей и подростков (Newman W.P.,et al.,1986; Berenson G.S. et al.,1998).
Генетическая предрасположенность, которая относится к немодифици-руемым факторам риска, имеет большое значение в развитии заболевания у молодых людей, особенно при отсутствии у них общепризнанных факторов риска ИБС (Gotto A.M., 1997). Считается, что риск развития ИБС возрастает у родственников пациента, перенесшего ИМ в молодом возрасте (Сгетег Р,г et al., 1997). Кроме того, установлено, что дети, имеющие атерогенные дис-липидемии, чаще всего происходят из семей, где встречается ранняя (до 55 лет) ИБС у родственников первой и второй степеней родства (Клюева С.К. с соавт.,1974; Ильинский Б.В. с соавт.,1985; Sveger Т. et al.,2000). Однако механизмы наследственной предрасположенности к атеросклерозу до настоящего времени остаются недостаточно изученными.
На сегодняшний день существуют многочисленные данные о связи полиморфных вариантов генов липидного метаболизма, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), системы гемостаза с регуляцией различных звеньев патогенеза атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний (Шварц Е.И.,1997, Иващенко Т.Э.,2001; McCarthy J.J. et al.,2004). Влияние генетической предрасположенности на формирование таких факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, как атерогенные дислипидемии, артериальная гипертензия (АГ), избыточная масса тела в зрелом возрасте может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды (Halpera M.J.,1996). Следовательно, изучение связи молекулярно-генетичес-ких маркеров с конституциональными факторами риска представляется особенно актуальным именно у детей и подростков. Оценка результатов моле-кулярно-генетического тестирования позволяет на доклиническом этапе более точно выделять группы повышенного риска развития раннего атеросклероза среди детей и подростков.
На сегодняшний день имеется небольшое количество работ, посвященных изучению влияния широкого спектра полиморфных вариантов генов-кандидатов, на такие модифицируемые конституциональные факторы риска, как дислипидемия, повышенное артериальное давление (АД) и избыточная масса тела у детей и подростков в зависимости от пола и возраста (Talmud P.J. et al.,2001). Явно недостаточно также исследований, содержащих комплексный анализ данных клинического, биохимического и генетического обследования, позволяющих осуществлять доклиническую диагностику сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков,. При этом реализация первичной профилактики сердечно-сосудистой патологии требует определения спектра показателей, на основе анализа которых выделяются группы риска различных клинико-патогенетических вариантов развития атероскле-
роза и ассоциированных с ним заболеваний.
Цель исследования. Разработать научно обоснованные подходы к доклинической диагностике и профилактике сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков с учетом индивидуальных факторов риска развития атеросклероза на основании комплексного клинико-генетического анализа. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить распространенность конституциональных факторов риска развития атеросклероза у детей и подростков.
-
Определить уровни липидных показателей сыворотки крови и оценить структуру дислипидемий у детей и подростков с учетом пола и возраста.
-
Оценить взаимосвязь атерогенных изменений липидного спектра крови с другими конституциональными факторами риска развития атеросклероза у детей и подростков.
-
Изучить распределения генотипов полиморфных вариантов генов липидного метаболизма, РААС, системы гемостаза у детей и подростков с учетом пола и факторов риска развития атеросклероза.
-
Проанализировать взаимосвязь липидных показателей сыворотки крови детей и подростков и полиморфных вариантов генов липидного метаболизма, РААС, генов системы гемостаза, а также их комбинаций.
-
Оценить роль молекулярно-генетических маркеров в формировании конституциональных факторов риска.
-
Определить спектр показателей, на основе анализа которых, выделяются различные группы риска развития атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний.
-
Разработать алгоритмы доклинической диагностики и профилактики заболеваний, связанных с атеросклерозом, у детей и подростков.
Научная новизна исследования заключается в том, что в нем впервые: на основании молекулярно-генетического обследования детей и подростков Санкт-Петербурга получены данные о распределение генотипов и частотах встречаемости аллелей генов липидного метаболизма, РААС, генов системы гемостаза с учетом пола и факторов риска развития атеросклероза;
установлена ассоциация полиморфных вариантов генов липидного метаболизма, генов РААС и системы гемостаза и их ген-генных комбинаций с уровнями показателей липидного спектра крови в зависимости от пола и возраста, определены полиморфные варианты генов, ассоциированные с атерогенными изменениями липидного спектра крови и показана протек-тивная роль Т+93 аллеля полиморфного варианта С +93 Т гена Аро (А) в отношении снижения уровня общего холестерина (ХС), холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) у мальчиков в возрасте 15-17 лет;
показано, что концентрация ЛП(а) определяется генетическими факторами и в некоторых случаях объясняется полиморфными вариантами гена Аро (А);
выявлена роль ген-генных комбинаций полиморфных вариантов генов липидного метаболизма, РААС, системы гемостаза в формировании уровня липидных показателей крови, значений ИМТ и АД у детей и подростков с учетом пола и возраста;
разработан алгоритм выделения групп риска раннего развития сердечнососудистой патологии у детей и подростков.
Научно-практическая значимость работы. Оценка информационной значимости семейного анамнеза и результатов молекулярно-генетического исследования полиморфных аллелей генов липидного метаболизма, РААС, генов системы гемостаза дает возможность прогнозировать характер нарушений липидного обмена и устойчивости факторов риска развития атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний у детей и подростков. Предложены принципиально новые алгоритмы для выделения среди детей и подростков групп риска развития раннего атеросклероза, разработаны оптимальные схемы наблюдения и профилактики сосудистых заболеваний на доклинической стадии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Комплексная оценка данных семейного анамнеза, клинического, лабораторного обследования, данных молекулярно-генетического тестирования широкого спектра маркеров необходима для выделения среди детей и подростков групп высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии.
-
На основании оценки полиморфных вариантов генов, оперирующих в ли-пидном метаболизме, РААС и системы гемостаза возможно прогнозирование изменений показателей липидного спектра крови у детей и подростков, относящихся к группам высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Индивидуальные сочетания факторов риска развития атеросклероза у детей и подростков в группах высокого риска определяют выбор алгоритмов доклинической диагностики и профилактики ранней сердечно-сосудистой патологии.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы, алгоритмы для выделения среди детей и подростков групп высокого риска развития раннего атеросклероза и разработанные оптимальные схемы наблюдения и профилактики сосудистых заболеваний на доклинической стадии внедрены в практическую деятельность врачей Санкт-Петербургского Диагностического центра (медико-генетического), Городского консультативно-диагностического центра №1 Санкт-Петербурга, консультативно-диагностического центра СПбГПМА, клиники НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИ кардиологии им. акад. ВААлмазова, Эндокринологического научного центра РАМН, Московского НИИ педиатрии и детской хирургии; используются в работе врачей детских поликлиник Санкт-Петербурга, а также кардиологических и соматических отделений детских городских больниц; внедрены в учебный процесс на кафедре медицинской генетики СПбМАПО. Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором само-
стоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, проведено клинико-генетическое обследование детей и подростков, изучение данных семейного анамнеза. Составление программы математико-статисти-ческой обработки материала и сама обработка проводились с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Доля участия автора в накоплении информации - до 100%, в математико-статистической обработке - более 80%, а в обобщении и анализе материала- 100%.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 6 научно-практических конференциях, в том числе 2 международных, на 2 всемирных конгрессах, 3 международных симпозиумах, 3 Российских Национальных конгрессах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 335 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав с описанием результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа содержит 72 рисунков и 84 таблиц. Указатель литературы включает названий работ отечественных 50 авторов и иностранных 316 авторов.
Атеросклеротические изменения сосудов у детей, подростков и лиц молодого возраста, их связь с факторами риска развития ИБС
Ведущая роль в патогенезе атеросклеротического процесса отводится такому фактору риска ИБС, как атерогенные нарушения липидного обмена (Steinberg D.,1997; Арутюнов Г.П.,1999).
Атерогенность дислипидемий обусловлена, в первую очередь, увеличением уровня в сыворотке крови ХС ЛПНП и снижением ХС ЛПВП, а также нарушениями в их апопротеиновых компонентах (Климов А.Н. с со-авт.,1999). Атерогенные дислипидемий являются очень важным фактором риска развития атеросклероза, который уже формируется у детей и подростков. Их выявления является важнейшей задачей профилактической кардиологии. При этом необходимым условием является наличие четких представлений об уровнях липидных показателей крови в популяции детей и подростков конкретного региона с учетом пола и возраста (DeStefano F. et al.,1995; Hickman T.B. et al.,1998).
Липидные показатели сыворотки крови у детей и подростков
В последние годы во многих странах мира проводились обследования детей и подростков для получения стандартизованных данных, касающихся средних показателей сывороточных липидов с учетом пола и возраста. Результаты этих исследований свидетельствуют о возрастных и половых различиях средних уровней липидных показателей в исследованных популяциях и показывают, что у детей, так же как у взрослых, существуют межпопу 19 ляционные различия в уровнях липидов (Wynder E.L. et al.,1981; Tell G.S., 1986 Hickman Т.В. et al.,1998). Эти различия в значительной степени обусловлены действиями факторов внешней среды. Существенная роль при этом отводится особенностям пищевого рациона. Дети и подростки в странах, где употребляют в пищу большое количество ХС и насыщенных жирных кислот, имеют более высокие средние значения содержания ХС сыворотки крови и более высокий риск развития ИБС (Gonzales-Requejo et al., 1995).
Так, у детей, проживающих в развитых странах Северной и Центральной Европы и в США, они значительно выше, чем у детей живущих в странах Южной Европы, в развивающихся странах Африки и Азии. Например, средние показатели общего ХС у мальчиков в возрасте 12 лет варьировали от 149,2 мг/дл в Иерусалиме до 184,8 мг/дл в Осло. У девочек самые низкие (148,4 мг/дл) и самые высокие (188,7 мг/дл) показатели общего ХС отмечены в тех же регионах (Knuiman J.T. et al.,1980; Wynder E.L. et al., 1981 Hickman T.B. et al.,1998). Считается, что установленные различия в большей степени отражают характер питания, включая потребление ХС, насыщенных жиров и углеводов, при этом средние уровни ХС у детей, проживающих в городах, несколько выше, чем у детей из сельской местности (Tell G.S., 1986).
Результаты аналогичных исследований у детей в возрасте 11 и 14 лет, проживающих в различных климатогеографических зонах бывшего СССР (Москва, Таллинн, Новосибирск, Оренбург) показали, что наибольшие значения уровня общего ХС отмечены у школьников Таллинна, самые низкие -в Оренбурге. Наиболее высокий уровень ТГ отмечен у школьников Новосибирска, наиболее низкий, - у детей Оренбурга. Средние значения содержания ХС ЛПВП близки во всех сравниваемых популяциях, причем этот показатель снижался в старшей возрастной группе у мальчиков, а у девочек оставался стабильным. Несмотря на межпопуляционные различия, выявлена сходная возрастная динамика в содержании общего ХС, которая характери 20 зуется снижением его уровня в подростковом возрасте, как у мальчиков, так и у девочек. Кроме того, уже в подростковом возрасте у мальчиков отмечается тенденция к снижению ХС ЛПВП, которая в дальнейшем определяет формирование атерогенного липидного профиля у мужчин (Тубол И.Б. с соавт., 1988; Метельская В.А. с соавт.,1989, Климов А.Н. с соавт.,1999; Valente A.M.,et al.,2001).
Уровень липидных показателей некоторых детей и подростков в исследованных популяциях резко отличается от среднего уровня аналогичных показателей, несмотря на описанную ранее возрастную динамику у мальчиков и девочек, что указывает на роль генетических факторов в формировании атерогенного липидного профиля крови. Таким образом, очевидно, что речь идет о нарушениях липидного обмена, которые, с одной стороны, по-видимому, отражают генетическую индивидуальность этих детей и подростков, с другой - действие факторов внешней среды (Wynder E.L. et al., 1981; Berenson G.S.,1986; Williams C.L., 1992; Baker A.L., 1995, Humphries S.H.,2004)..
Было показано, что дети и подростки, проживающие на территории Восточной Финляндии, имеют достоверно более высокие уровни общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с уровнями аналогичных показателей у детей и подростков, проживающих на территории Западной Финляндии. При этом смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в среднем возрасте была выше на территории Восточной Финляндии, где у детей были выявлены более высокие уровни показателей липидного спектра крови (Pesonen Е. Et al.1986).
Общая характеристика обследованных групп
В последнее время внимание исследователей привлекает проблема участия ренин -ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, ИБС. Так, в атеросклеротиче-ских бляшках человека обнаружено повышенное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и ангиотензина II (Diet F. et al., 1996). Ан-гиотензин II влияет на миграцию, гиперплазию и гипертрофию гладкомы-шечных клеток (Naftilan А.Р. et al., 1989; Dusting G.J. et al., 1995). Установлено, что ангиотензин II увеличивает образование анионов супероксида, который инактивирует NO, что способствуют развитию дисфункции эндотелия и увеличивают образование модифицированных ЛТШП (мЛПНП) и, конечном счете, инициирует развитие или прогрессирование атеросклероза (Griendling К.К. et al.,1994; Dusting G.J., Грацианский Н.А.,1997). Интересным является и тот факт, что введение ангиотензина II увеличивает активность ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАПГ-1) и тем самым высокое содержание ангиотензина II в крови может приводить к снижению фибринолитической активности крови и способствовать тромбообразова-нию (Ridker Р.М. et al., 1993; Pfohl M. et al., 1998).
Одной из возможных причин изменения активности РААС может быть наличие полиморфизмов генов этой системы. В настоящее время описаны полиморфные варианты следующих генов этой системы: гена АСЕ (Rigat В. et. al., 1992), гена ангиотензиногена (AGT)(Tarnow L. et al., 1996), гена AT1R (Bonnardeaux A. et. al., 1994).
I/D полиморфизм гена АСЕ Известно, что уровень АПФ в крови находится под генетическим контролем (Rigat В. et al., 1990; Tiret L. et al., 1992). Ген, кодирующий выработку АПФ, локализован на 17 хромосоме (Jeunemaitre X., 1998). В настоящее время описано несколько полиморфизмов гена АСЕ. Наиболее изученным в настоящее время является инсерционно делеционный полиморфизм (I/D) в 16 интроне, который приводит к наличию удлиненного (I), либо укороченного (D) фрагмент ДНК. Установлено, что носители генотипа I/I имеют низшую активность АПФ, а генотипа D/D - наивысшую активность этого фермента. Промежуточная активность АПФ отмечается у лиц с генотипом I/D (Tiret L. et al., 1992; Tarnow L. et al., 1994; Bauters C, Amouyel P., 1998; Ribichini F. et al., 1998; Jalil J.E. et al., 1999; Hung J. et al., 1999; Agerholm-Larsen B. et al., 2000).
Частота встречаемости D аллеля у европейцев, по данным B.Rigat et al. (1990), составляет 0,54. По данным отечественных авторов, встречаемость D аллеля составляет 0,55 (Никитин Ю.П. с соавт., 1999).
В работах многих авторов также было показано, что у больных ИБС, перенесших ИМ, D/D генотип встречается достоверно чаще, чем в общей популяции (Rigat В. et al.,1990; Arbustini Е. et al.,1995; Wang X.L. et al.,1996; Ludwig E.H. et al.,1997; Akar N. et al.,1998; Fatini G. et al.,2000).
В 1992 году впервые было обнаружено, что D/D генотип преобладал у молодых пациентов, перенесших ИМ, с нормальными показателями липид-ного обмена и ИМТ, то есть без общепризнанных факторов риска атеросклероза и ИБС (Cambien F. et al.,1992). Кроме того, было установлено, что D/D генотип выявляется чаще у больных ИБС с нормальными цифрами АД, чем у больных с ИБС с сопутствующей ГБ (Alvarez R. et al.,1998).
Таким образом, полиморфизм гена АСЕ рассматривается многими исследователями как независимый фактор риска развития ИБС и ИМ (Cambien F. et al. 1992; Nakai К. et al., 1998). Однако, в работах ряда других авторов не было выявлено увеличения частоты встречаемости D аллеля гена АСЕ у больных ИБС, перенесших ИМ (Friedl W. et al.,1995; Lindpaintner К. et al.,1995; Samani N.J. et al.,1996; Hibi K. et al.,1997; Biggart S. et al.,1998; Ferrieres J.C. et al.,1999; Holmer S.R. et al.,1999; Keavney B. et al.,1999; Rice G.L. et al.,1999; Mansur A.P. et al.,2000). На сегодняшний день не существу 43 ет единой точки зрения о связи I/D полиморфизма гена АСЕ с риском развития ИБС и ИМ (Samani NJ. et al.,1996; Agerholm-Larsen В. et al., 2000).
M235T полиморфизм гена AGT
Еще три десятилетия назад было показано, что у больных с АГ и их детей наблюдается повышенный уровень ангиотензиногена (АТГ) (Fasola A.F. et al.,1968, Hingorani A.D. et al.,1996). Связь АГ с высоким уровнем АТГ была подтверждена в эксперименте на животных. Были созданы линии животных, несущих в геноме от одной до четырех копий гена AGT. При этом, каждое повышение числа копий приводило к линейному повышению артериального давления (Smithies О., Kim H.-S., 1994).
Ген AGT является полиморфным, в частности, у примерно 20% европейской популяции в 235 позиции молекулы АТГ может находиться треонин (генотип СС) вместо метионина (генотип ТТ). У лиц (взрослых людей, а также детей и подростков) с генотипом СС уровень АТГ в крови увеличен на 15-45% по сравнению с носителями генотипа ТТ (Jeunemaitre X. et al., 1992; 1998; Bloem L.J. et al., 1995; Danser A.H. et al., 1998).
Механизм существования лиц с разной эффективностью биосинтеза АТГ стал понятен позже. Он обусловлен разной структурой промотора в -6 позиции гена. Оказалось, что практически все лица, несущие в -6 позиции аденин, имеют в 235 позиции треонин, и наоборот, лица, имеющие в -6 позиции гуанин, содержат в 235 позиции метионин. Таким образом, замена в 235 позиции не несет смысловой нагрузки, а является маркерным признаком для полиморфизма в -6 позиции. Обычно у лиц белой расы в позиции -6 стоит гуанин, однако в 15% в гомозиготном состоянии был выявлен аденин. Далее было показано, что промотор с аденином в -6 позиции обуславливает повышенную экспрессию АТГ вследствие нарушенного взаимодействия с одним из ядерных факторов. Еще более удивительные результаты были получены при анализе встречаемости Г/А полиморфизма в -6 позиции в разных этнических группах. Если среди белой расы гомозиготное носительство А аллеля составило только 15%, то у японцев эта величина была равна 48%, а среди негров США - свыше 70% (Inoue I. et al.,1997). Таким образом, были выявлены резкие межнациональные различия в частоте встречаемости этого полиморфизма. Следует отметить четкую корреляцию между межнациональными различиями в частоте полиморфизма в -6 позиции и частотой встречаемости в этих этнических группах ГБ: наибольшая частота распространенности характерна для черной расы, промежуточная - для желтой расы и наименьшая - для белой расы. Полиморфизм структурной организации гена промоторной области AGT лежит в основе разной эффективности его синтеза и, соответственно, разной склонности к повышению АД (Inoue et al.,1997). Таковы современные представления о формировании предрасположенности к развитию АГ.
нарушений липидного обмена у детей и подростков
Распределение обследованных девочек по величине ИМТ (в %) Использованы 3, 10, 25, 75, 90 и 97% отрезные точки процентильного распределения
На рис. 3.1 и 3.2 представлены данные распределения обследованных мальчиков и девочек по величине ИМТ. Результаты анализа свидетельствуют, что 11,8% мальчиков и 10,3% девочек имеют избыточную массу тела.
Анализ научной литературы (Тубол И.Б, и соавт,1988; Hickman Т.В. et al.,1998; Brotons C.et al,1998; Newman B.et al,2000) показал, что данные о структуре и распространенности дислипидемий у детей и подростков трудносопоставимы. Они зависят от критериев, использованных для фенотипи-рования дислипидемий. Обычно это значения 90% отрезной точки распределения уровней общего ХС, ТГ и 10% отрезной точки распределения уровня ХС ЛПВП плазмы или сыворотки крови, которые определяются в результате эпидемиологических исследований в популяции каждого конкретного региона с учетом возрастных и половых различий (Bergstrom Е. et al.,1995; Kwiterowich P.O.,1995). Однако существующие межпопуляцион-ные различия в уровнях показателей липидного спектра крови значительно затрудняют выбор соответствующих значений, необходимых для феноти-пирования дислипидемий. Следовательно, своевременное выявление атеро-генных дислипидемий среди детей и подростков представляется непростой задачей, особенно в случаях, когда нарушения липидного обмена не являются наследственными.
В последние десятилетия во многих странах мира проводились обследования детей и подростков для получения стандартизованных данных, касающихся средних показателей сывороточных липидов с учетом возрастных и половых различий. В клинической практике принято использовать следующие показатели липидного спектра крови: общий ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП.
Результаты исследований липидного спектра крови у детей и подростков, несмотря на существующие межпопуляционные различия, позволили установить сходную возрастную динамику уровней этих показателей крови у детей и подростков (Hickman Т.В. et al.,1998; Brotons C.et al,1998; Newman B.et al,2000). Это касается, прежде всего, возрастной динамики уровня общего ХС, которая характеризуется снижением его в подростковом возрасте, как у мальчиков, так и у девочек. Кроме того, уже в подростковом возрасте у мальчиков отмечается тенденция к снижению ХС ЛПВП, которая в дальнейшем определяет формирование атерогенного липидного профиля у мужчин (Климов А.Н. с соавт., 1989 Hickman Т.В. et al.,1998; Morrison J.A. et al.,2003). До настоящего времени вопрос о том, какие уровни липидных показателей крови следует использовать для выявления детей и подростков с атерогенными дислипидемиями, остается окончательно не решенным (Dacou-Voutetakis С, 1981; Webber L.S. et al.,1991; Dennison B.A., 1994; De-StefanoF. etal.,1995).
В связи с этим, нами был проведен анализ средних уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПОНП, КА сыворотки крови у обследованных детей и подростков в зависимости от пола и возраста.
Основой выбора возрастных групп послужили уже имеющиеся в литературе данные о возрастных различиях, полученные в результате сравнения средних значений уровней липидных и липопротеиновых показателей у детей и подростков в различных популяциях и наиболее четко отражающие динамику уровней этих показателей в онтогенезе (Brotons С. et al.,1998). Мальчики и девочки были разделены на следующие возрастные группы: О группа, или первая младшая группа (дети от 6 мес. до 5 лет), 1 группа, или вторая младшая группа (6-9 лет), 2 группа (10-14 лет) и 3 группа (15-17 лет).
Данные средних значений липидных и липопротеиновых показателей и КА у мальчиков в различных возрастных группах представлены в табл. 3.4 Как показано в таблице, уровень общего ХС у мальчиков увеличиваются с возрастом, достигая своего максимального значения в возрастной группе 10-14 лет, и резко снижается в возрастной группе 15-17 лет. При этом уровень общего ХС у мальчиков в возрастной группе 15-17 лет был достоверно ниже (р=0,002) по сравнению с уровнем этого показателя в возрастной группе 10-14 лет.
Распределение генотипов генов и аллелей полиморфных маркеров генов липидного метаболизма, РААС и гемостаза у детей и подростков в зависимости от факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии
Наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов полиморфных маркеров Xbal гена АРО В-100 и АРО Е является сочетание генотипов Х1Х2 и ЕЗ/ЕЗ как у мальчиков, так и у девочек (35,1%, 32,9%, соответственно). Следующей по частоте встречаемости комбинацией генотипов, как у мальчиков, так и у девочек является Х1Х1 гена АРО В-100 и ЕЗ/ЕЗ гена АРО Е (16,1%), 15,1%, соответственно). Обращает внимание тот факт, что генотипы, одновременно содержащие Х2, Е2 и Е4 аллели полиморфных маркеров исследованных генов, встречаются в единичных случаях либо не встречаются вообще.
В табл. 4.10 представлено распределение совмещенных генотипов полиморфных маркеров Xbal гена АРО В-100 и SstI гена АРО CIII. Как видно из табл.4.10, наиболее часто одновременно встречаются генотипы Х1Х2 гена АРО В-100 и S1S1 гена АРО CIII, как у мальчиков, так и у девочек (50,3%, 42,9% соответственно). Частоты комбинаций генотипов S1S1 и Х1Х1, S1S1 и Х2Х2 составили 19,4% и 13,7% у мальчиков и 19,4% и 15,2% у девочек. Редко встречались сочетания генотипов XIXI и Х2Х2 (от 2,9% до 5,7% ) гена АРО В-100 в сочетании S2 аллелем полиморфного маркера гена АРО СІП в гетерозиготном состоянии. Частота сочетания генотипов S1S2 гена АРО СІП и Х1Х2 гена АРО В-100 составила 7,4% у мальчиков и 12,6% у девочек. Только один мальчик и две девочки имели генотип S2S2 полиморфного маркера SstI гена АРО СІП, который во всех случаях сочетался с генотипом Х1Х2 гена РО В-100.
Как видно из табл.4.11, СС генотип полиморфного маркера гена АРО (А) в сочетании с другими генотипами полиморфного маркера Xbal гена АРО В-100, как у мальчиков, так и у девочек встречаются с примерно равной частотой (19,2%о и 20,8; 13,1% и 15,4%, соответственно). Обращает внимание тот факт, что генотипы, содержащие редко встречающийся Т аллель гена АРО (А) , при любых генотипах полиморфного маркера Xbal гена АРО В-100 встречаются в единичных случаях либо не встречаются вообще.
Ген-генные комбинации генотипов полиморфных маркеров N291S, D9N, гена LPL и полиморфных маркеров генов АРОЕ, Xbal АРО В-100, SstI АРО СIII
Как видно из табл. 4.12 наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов N29IS гена LPL и Xbal гена АРО В-100 является генотип NN гена LPL и Х1Х2 гена АРО В-100, как у мальчиков, так и у девочек (54,0% и 57,2%; соответственно). Частоты остальных генотипов полиморфного маркера Xbal гена АРО В-100 в сочетании с генотипом NN гена LPL встречались примерно одинаково, как у девочек, так и у мальчиков. У мальчиков не встречались комбинации генотипов, одновременно содержащие редкую аллель полиморфного маркера гена LPL и аллель Х2 гена АРО В-100. У девочек же, в отличие от мальчиков, в единичных случаях встречается генотип NS гена LPL в комбинации с любыми генотипами полиморфного маркера Xbal гена АРО В-100 (5 девочек).
Как видно из табл. 4.13. наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов полиморфных маркеров N29IS гена LPL и SstI гена АРО CIII являются генотипы NN гена LPL и S1S1 гена АРО СШ, как у мальчиков, так и у девочек (84,4% и 73,2%; соответственно). Частота комбинации генотипа S1S2 гена АРО СІП I с генотипом NN гена LPL составила 15,6% у мальчиков и 22,2%о у девочек. Ни у мальчиков, ни у девочек не встретился генотип NS гена LPL в сочетании с S2 аллелем гена АРО СШ. Обращает внимание, что у мальчиков, в отличии от девочек, не встречались генотипы, содержащие 29IS аллель полиморфного маркера N29IS гена LPL даже в сочетании с функционально полноценным генотипом S1S1 гена АРО СШ.
Распределение сочетанных генотипов полиморфных маркеров SstI FQUSLAPO СШ и N29IS тема.LPL у детей и подростков в зависимости от пола ГенотипыN29IS генаLPL Генотипы SstI полиморфизма гена АРО СШ Мальчики: п =128 Девочки: п= 153 S1S1 S1S2 S2S2 S1S1 S1S2 S2S2 п=108 N=20 п=0 N=117 N=34 N=2 NN(AA) 108 (84,4%) 20 (15,6%) 0 112 (73,2%) 34 (22,2%) 2(1,3%) NS(AG) 0 0 0 5 (3,3%) 0 0 SS(GG) 0 0 0 0 0 125 Как показано в табл. 4.14., наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов полиморфных маркеров N29IS гена LPL и гена АРОЕ являются генотипы NN гена LPL и ЕЗ/ЕЗ гена АРОЕ, как у мальчиков, так и у девочек (62,5% и 55,2%; соответственно).
Мальчики, имеющие комбинации генотипов полиморфного маркера гена АРОЕ, содержащих аллели Е4 и Е2 в гетерозиготном состоянии (генотипы ЕЗЕ4 и ЕЗ/Е2) в сочетании с NN генотипом полиморфного маркера N291S TQuaLPL, составили 22,5% и 12,5%, а девочки - 13,3% и 23,1%, соответственно. Все остальные сочетания генотипов изученных полиморфных маркеров этих генов либо не встречались вообще, либо встречались в единичных случаях, преимущественно у девочек. Генотипы, содержащие редкий аллель 291S гена LPL в сочетании с Е2, Е4 аллелями гена АРО Е, имели 12 девочек и всего 3 мальчика из 263 детей и подростков, у которых имелись данные по распределению совмещенных генотипов полиморфных маркеров N291S гена LPL и Е2/ЕЗ/Е4 гена АРО Е.
Анализ распределения комбинаций полиморфных маркеров генов АРО С III, АРОВ-100, АРОЕ и Trp64Arg гена fi-3AR
Как представлено в табл.4.15. наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов полиморфных маркеров Trp64Arg гена /3-3AR и SstI гена АРО СIII является сочетание генотипов S1S1 гена АРО СIII и Тгр64/Тгр64 гена J3-3AR , как у мальчиков, так и у девочек (70,8%, 65,8%; соответственно).
Распределение сочетанных генотипов полиморфных маркеров Trp64Arg /3-3 AR и SstI гена АРО СIII у детей и подростков в зависимости от пола ГенотипыТгр 64 ArgJ33-AR Генотипы SstI АРО СIII Мальчики: п =13С ) Девочки: п =152 S1S1 S1S2 S2S2 S1S1 S1S2 S2S2 п=110 п=20 п=0 п=131 п=21 п=0 NN 92 (70,8%) 16(12,3%) 0 100(65,8%) 14 (9,2%) 0 NM 18(13.8%) 4 (3,1%) 0 30(19,7%) 6 (3,9%) 0 ММ 0 0 0 1 (0,7%) 1 (0,7%) 0 Мальчики и девочки, имеющие в генотипе только редкую аллель Arg 64 полиморфного маркера Trp64Arg TQnaJ33-AR или S2 аллель гена АРО СIII в гетерозиготном состоянии, составляет от 9,2% от 19,7%. Количество детей и подростков, одновременно содержащих редкие аллели этих полиморфных маркеров fi3-AR и АРОСШ в гетерозиготном состоянии составляет 3,1% среди мальчиков и 3,9% среди девочек (табл.4.15).
![Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4352/205967.png "Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс] Шанова Оксана Владимировна")