Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. 10
1.1 Современное представление об эритропоэзе 10
1.2 Механизмы регуляции эритропоэза 12
1.3 Особенности эритропоэза и механизмы его регуляции в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах 14
1.4 Патогенз и клинические проявления ранней анемии недоношенных 21
1.5 Основные принципы лечения ранней анемии недоношенных 26
Глава 2 Материалы и методы исследования 34
2.1 Критерии включения и исключения 34
2.2 Характеристика групп 35
2.3 Показания к гемотрансфузиям 37
2.4 Мониторинг гематологических показателей, отражающих состояние эритропоэза 37
2.5 Клиническое обследование 38
2.6 Статистический анализ 39
2.7 Организация исследования 39
Глава 3 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
3.1 Социально-биологический анамнез пациентов 41
3.2 Акушерско-гинекологический анамнез матерей 43
3.3 Соматический анамнез матерей 45
3.4 Особенности течения настоящей беременности и родов 46
3.5 Особенности течения неонатального периода 50
Глава 4 Особенности динамики показателей периферической крови на фоне раннего применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у недоношенных детей
4.1 Динамика гематологических показателей в контрольной группе 63
4.2 Динамика гематологических показателей в группе „Рекормон-500" 68
4.3 Динамика гематологических показателей в группе „Рекормон-1000" 73
4.4 Сравнительный анализ динамики показателей крови, характеризующих эритропоэз в трёх исследуемых группах 79
4.5 Сравнительный анализ динамики показателей метаболизма железа в испытуемых группах 87
Глава 5 Влияние раннего использования рекомбинатного человеческого эритропоэтина на частоту развития тяжёлой анемии недоношенных, требующей гемотрансфузионной коррекции
Заключение 101
Выводы 108
Приложение 109
- Особенности эритропоэза и механизмы его регуляции в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах
- Основные принципы лечения ранней анемии недоношенных
- Особенности течения настоящей беременности и родов
- Динамика гематологических показателей в контрольной группе
Введение к работе
Актуальность проблемы
Приоритетной задачей социальной политики нашего государства на современном этапе является сохранение здоровья рождающегося потомства (А.А.Баранов, 2007). В России ежегодно рождается около 50 тысяч недоношенных детей, что составляет 7-10% от общего числа новорожденных. Выживают около 99% детей, рожденных между 33 и 37 нед. беременности. Выживаемость глубоко недоношенных детей, рожденных до 29 нед., по различным данным составляет от 70-80 до 90-95%. Внедрение новых технологий в перинатальной медицине повышает процент выживших детей, рождённых с низкой и экстремально низкой массой тела; В США, Японии и большинстве стран Западной Европы выхаживается до 95% недоношенных этой категории [4]. Такие дети составляют группу наивысшего риска по инвалидизации. В настоящее время перед неонатологами ставятся задачи не только по снижению перинатальных потерь, но и по улучшению прогноза дальнейшего развития и качества жизни маленьких пациентов. Одной из наиболее актуальных проблем на этапе выхаживания остаётся совершенствование методов профилактики и лечения ранней анемии недоношенных. Её частота, по данным разных авторов, колеблется от 16,5% до 91,3% и имеет обратную зависимость от гестационного возраста и массы тела при рождении (Г.М.Дементьева и соавт., 1999; М.К.Соболева и соавт., 2001; R .Huch, 1999, C.Hammerman, 2000). Анемия, развивающаяся на втором месяце жизни у детей с гестационным возрастом менее 34 нед. и с низкой массой тела, является довольно распространенной формой патологии среди недоношенных детей. [5,7,37].
Основными причинами развития ранней анемии недоношенных
являются неадекватно низкая продукция эритропоэтина, быстрое увеличение объема циркулирующей крови на фоне большей скорости прироста массы тела по сравнению с доношенными, укороченное время жизни эритроцитов, замедленное переключение синтеза с фетального гемоглобина на гемоглобин А, неблагоприятные факторы анте- и постнатального периода, перинатальные кровопотери [7,20,33]. Особенно тяжелое течение ранняя анемия недоношенных принимает у детей с низкой и экстремально низкой массой тела с отягощенным течением перинатального периода, приводя к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка в увеличении массы тела, апноэ, бради- или тахикардия, длительное персистирование артериального протока[21,30]. Это позволяет трактовать раннюю анемию недоношенных как патологическое состояние, требующее адекватной терапии.
До недавнего времени для лечения тяжёлой анемии недоношенных использовались в основном заместительные гемотрансфузии, которые сопряжены с высоким риском заражения трансмиссивными инфекциями (гепатит В, С, цитомегалия, ВИЧ-инфекция и др.). Кроме этого гемотрансфузии могут привести к гемолизу во время активации тканевых антигенов эритроцитов, иммуносупрессии, волемической перегрузке, перегрузке железом, нарушению водно-электролитного и кислотно-основного равновесия, угнетению продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии[1,109,123,12 7].
Альтернативным средством, позволяющим снизить частоту развития и уменьшить тяжесть ранней анемии недоношенных, является рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рч-ЭПО). Его успешные испытания в качестве средства, стимулирующего эритропоэз у недоношенных детей, проходят в разных странах мира с 1990 года[79]. Являясь копией эндогенного эритропоэтина, рч-ЭПО воспроизводит все его биологические эффекты, направленные на дифференцировку и созревание клеток-предшественников эритроидного ряда и стимуляцию эритропоэза.
7 Получив удовлетворительный эффект от использования препаратов рч-ЭПО в виде повышения уровня гематокрита, ретикулоцитов и снижения сывороточного уровня ферритина, большинство современных исследователей разрабатывают такие критерии, как время начала проведения ЭПО-терапии, доза препарата, путь и кратность введения, длительность курса, а также изучение роли рч-ЭПО в снижении количества и объема трансфузии эритроцитарной массы.
Это направление исследований является перспективным и реальным путём дальнейшего совершенствования оказания специализированной медицинской помощи недоношенным новорождённым.
Цель исследования На основании клинических и лабораторных критериев оценить эффективность раннего использования разных доз рч-ЭПО-бета (препарат Рекормон, F.HOFFMAN-Za ROCHE Ltd) в профилактике и лечении ранней анемии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.
Задачи исследования
1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование
недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при
рождении и оценить частоту развития у них ранней анемии недоношенных.
2. Оценить динамику основных гематологических показателей у
исследуемых детей на фоне применения Рекормона в рандомизированном
контролируемом исследовании.
3. Сравнить клиническую эффективность раннего использования Рекормона
в зависимости от дозы в профилактике и лечении ранней анемии
недоношенных на основании анализа частоты развития тяжёлых форм
заболевания и потребности в гемотрансфузиях.
8 4. Разработать оптимальную схему применения Рекормона (протокол) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных.
Научная новизна исследования
Впервые проведена сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина при раннем начале его использования однократно в неделю в двух различных дозировках (500 МЕ/кг/нед. и 1 000 МЕ/кг/нед.) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В рандомизированном контролируемом испытании на основании анализа динамики основных гематологических показателей под влиянием Рекормона показано не только лечебное, но и профилактическое действие рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении данного заболевания.
Практическая значимость
В работе показано, что использование рекомбинантного человеческого
эритропоэтина с первых дней жизни один раз в неделю значительно
замедляет снижение уровня эритроцитов и гемоглобина и активизирует
эритропоэз у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой
массой тела при рождении. Разработанный протокол применения Рекормона
позволяет предотвратить развитие тяжёлых форм ранней анемии
недоношенных и снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях
более чем в 5 раз. Показано, что увеличение дозы препарата не
сопровождается побочными реакциями и позволяет полностью исключить гемотрансфузии, что даст возможность существенно улучшить качество оказания медицинской помощи недоношенным новорождённым.
Апробация и внедрение результатов работы
Основные положения работы были представлены на 14 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва,2007г. Апробация диссертации проведена 14.05.08 на совместном заседании отделов молекулярной и клинической гематологии Рязанского филиала Федерельного научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, кафедры детских болезней Рязанского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, отделений патологии новорождённых и выхаживания недоношенных детей Рязанской областной детской клинической больницы. Разработанный протокол применения Рекормона для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных внедрён в клиническую практику ГУЗ Рязанская областная детская клиническая больница.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Особенности эритропоэза и механизмы его регуляции в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах
Первые клетки эмбриона принадлежат к эритроидной линии и образуются из эмбриональной соединительной ткани - мезенхимы. У эмбриона и плода эритропоэз происходит в желточном мешке, печени и костном мозге. В конце второй гестационной недели в желточном мешке обнаруживаются примитивные эритробласты [13]. У эмбриона обнаруживаются две раздельные генерации эритроцитов, которые образуются в результате примитивного мегалобластического или нормобластического эритропоэза. Нормобластический эритропоэз начинается приблизительно с 6-й недели гестации и к 10-й неделе он составляет уже более 90% всех эритроидных клеток [20,74].
Образование клеток крови в печени начинается примерно к 5 гестационной неделе. В период от 3 до 4 мес. гестации эритроидные предшественники составляют приблизительно 50% всех ядросодержащих клеток печени[67,116]. С 3 по 6 месяц гестации печень является главным органом эритропоэза, продолжая вырабатывать эритроциты в первую неделю после рождения ребёнка [22,52,]. Уровень циркулирующих эритроидных предшественников (БОЕ-Э) в период от 19 до 30 недели гестации составляет в среднем 160 БОЕ-Э на 10 ядросодержащих клеток, что в 3 раза выше, чем в пупочной крови при рождении и в 10 раз выше, чем в костном мозге взрослых. Эти данные указывают на важность циркуляции гемопоэтических предшественников во время фетальной жизни [10,33,50,117]. Известно, что эритроидные предшественники эмбриональной печени в период от 13 до 23 недели гестации, более чувствительны к гуморальным стимулам, чем эритроидные предшественники взрослого костного мозга [50,117].
В период от 4 до 5 месяц гестации начинается миелоидный период гемопоэза, становясь более интенсивным к 6 месяцам [25,33,85,117]. Во время последнего триместра гестации костный мозг является главным местом образования клеток крови. Вплоть до разрешения беременности продолжает увеличиваться объем костномозговой ткани.
Уже к 16-й неделе гестации может быть измерен уровень ЭПО в фетальной крови [85,104]. Большинство исследований свидетельствует о постепенном повышении уровня гормона к концу беременности параллельно с увеличением концентрации НЬ [84,110]. Верхняя граница уровня эритропоэтина для зрелого плода перед родами составляет около 50 мМЕ/мл. При патологическом течении беременности, например, при задержке внутриутробного развития [6,84], анемической форме гемолитической болезни новорожденного [18,81,102], а также при тяжелом гестозе и сахарном диабете у матери, при хронической фетоплацентарной недостаточности [73,77,81,87] регистрируется кислородное голодание плода и повышение величин фетального ЭПО. Кроме того, обнаруживаются повышенные уровни ЭПО у новорожденных с ацидозом, с признаками дисстресса [108], от матерей, страдающих алкоголизмом и курением [82,88]. Таким образом, уровень ЭПО в пуповинной крови плода и новорожденного может служить маркером хронической фетоплацентарной недостаточности и гипоксии [81,87,110].
Статистически достоверного отношения между материнскими и фетальными величинами уровня ЭПО проводимые исследования не обнаружили[84,104]. Оказалось, что существуют градиенты в обоих направлениях и, что материнская и фетальная регуляция эритропоэза и продукция эритропоэтина происходят в обоюдной изоляции [44,70,84,91,96,104,126,136,138]. Обнаруженная в ряде исследований тесная статистическая корреляция между уровнями ЭПО в фетальной крови и в амниотической жидкости подтверждает, что плацента является барьером для ЭПО[69,70,96Д36]. Кроме этого ЭПО является достаточно большой молекулой с молекулярной массой 30400 дальтон и, следовательно, не может свободно диффундировать через плаценту. Против активного транспорта гормона свидетельствует отсутствие рецептора для ЭПО в гемохориальной плаценте [34,91,128]. Перенос эритропоэтина от плода в амниотическую жидкость происходит через мочу, так как четко установлена корреляция между содержанием ЭПО в крови, моче и в амниотической жидкости плода[33,68].
Во всех периодах развития плода и новорождённого продукция ЭПО контролируется состоянием оксигенации тканей[12,13,20,23,24,25,41,43]. Эмбрион и плод способны компенсировать гилоксемию посредством повышенной выработки ЭПО [26,47,64,66,81]. Высокие уровни ЭПО и эритроцитов обнаружены в пупочной крови хронически гипоксемичных плодов [31,81,93] на фоне фетоплацентарной недостаточности (соответственно уменьшалась перфузия 02), матери которых страдали анемией или гипоксемией.
Важным событием эритропоэза эмбриона и плода является последовательное переключение синтеза НЬ с эмбрионального на фетальный и на взрослый типы. Каждый тип НЬ отличается друг от друга в глобиновой части молекулы [34,84]. У эмбрионов обнаруживаются такие типы НЬ, как Gower 1, имеющий в своей стуктуре ,2 и Єг-цепи, Gower 2 (сьєг) и Portland (СгУг)- В период, когда печень замещает желточный мешок в качестве главного места эритропоэза синтез є- и -цепей постепенно уменьшается, а синтез а- и у-цепей увеличивается [33,116]. Главным гемоглобином в эмбриональной жизни является фетальный гемоглобин (агУг) Он составляет 90-95% общего количества гемоглобина у плода вплоть до 34-36 недели гестации. Синтез гемоглобина А обнаруживается у эмбрионов с 9 недели гестации и к 21 неделе его количество увеличивается с 4 до 13% от общего уровня. После 34-36 недели гестации процент гемоглобина А продолжает расти, а процент гемоглобина F начинает уменьшаться. Доля фетального гемоглобина в крови новорожденного варьирует от 53 до 95% общего количества НЬ [30,37,116].
Скорость уменьшения продукции гемоглобина F равна приблизительно 3% в неделю и, по-видимому, не зависит от изменений в среде и рОг, а связана с гестационным возрастом новорожденного [123]. Высокий процент фетального гемоглобина при рождении наблюдаются у глубоконедоношенных детей, а также у новорожденных перенесших хроническую внутриутробноую гипоксию [7,39,123].
Основные принципы лечения ранней анемии недоношенных
Как известно, трансфузияи крови и эритроцитарной массы носит лишь заместительный характер и связаны с высоким риском развития тяжелых осложнений, таких как возможность заражения трансмиссивными инфекциями (гепатит В, С, цитомегалия, ВИЧ-инфекция, малярия, сифилис и др.)[1] , гемолиз во время активации тканевых антигенов красных кровяных клеток, иммуносупрессия, волемическая перегрузка, иммунная сенсибилизация к компонентам крови, перегрузка железом, нарушение водно-электролитного и кислотно-основного равновесия, угнетение продукции эндогенного эритропоэтина. Так как введение дополнительного количества эритроцитов увеличивает кислородную емкость крови улучшая обеспечение тканей кислородом, выработка эритропоэтина у ребенка уменьшается. Это замедляет собственный эритропоэз и на фоне укороченной жизни донорских эритроцитов приводит к более длительной и глубокой анемии у недоношенных [109,123,127]. С другой стороны, для недоношенных детей с признаками тканевой гипоксии может оказаться полезным введение эритроцитов взрослого. Содержащийся в них гемоглобин А вызывает сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, облегчая переход кислорода в ткани [99]. Тем не менее, несмотря на более быстрый терапевтический эффект от гемотрансфузий, признаки анемии чаще появляются вновь именно у детей, получивших трансфузию и в 50% случаев требуются в дальнейшем повторные гемотрансфузий [63,106].
Спорным долгое время оставался вопрос о назначении препаратов железа. Учитывая сниженные фетальные запасы железа, отрицательный баланс и повышенную абсорбцию железа в желудочно-кишечном тракте, а также прогрессирующее снижение уровня сывороточного железа у недоношенных детей к 2-3-х месячному возрасту, в литературе имеются рекомендации об использовании препаратов железа в профилактике ранней анемии недоношенных. Исследования последних лет показали, что препараты железа, применяемые с профилактической целью, не предотвращали развитие анемии у недоношенных детей. По мере изучения патогенетических механизмов развития ранней анемии недоношенных к назначению ранней ферротерапии (раньше 1,5-2-х месяцев) стали относиться с осторожностью. По мнению G.C. Alistair (1996г.) назначение препаратов железа недоношенным новорожденным в течение первого месяца жизни не обосновано, за исключением случаев, когда назначается эритропоэтин [49].
Что касается витамина Е, то некоторые авторы рекомендуют подходить дифференцированно к вопросу его назначения недоношенным детям. Это обусловлено высокой частотой возникновения некротического энтероколита, сепсиса, кровоточивости и самой анемии у недоношенных детей. Кроме того имеются исследования, позволяющие усомниться в способности витамина Е потенцировать лечебный эффект препаратов железа и эритропоэтина при ранней анемии недоношенных [113].
В связи с участием в синтезе эритроцитов фолиевой кислоты ее дефицит таюке играет определенную роль в патогенезе ранней анемии недоношенных [8,32,45]. Новорожденный получает фолат от матери с грудным молоком. Это следует учитывать при искусственном вскармливании недоношенных детей. Поскольку действие фолиевой кислоты в организме тесно связано с витамином Вп, можно предположить влияние его недостатка на развитие ранней анемии недоношенных [16,27,30,39].
Немаловажную роль в профилактике ранней анемии недоношенных играют: правильный уход, предупреждение охлаждения, рациональное энтеральное и парентеральное питание, коррекция респираторных нарушений, минимизация ятрогенных потерь крови. В связи с высокой заболеваемостью недоношенных детей ранней анемией и несовершенством методов её коррекции по разным данным от 50 до 80% недоношенных новорожденных получают трансфузии эритроцитарной массы [30].
Все это обусловило поиск средств, альтернативных донорской крови, для лечения анемии. К таким средствам относится рекомбинантный человеческий эритропоэтин, полученный с помощью методов генной инженерии и внедренный в клиническую практику во всех возрастных группах. Первое клиническое испытание человеческого рекомбинантного эритропоэтина, проведенное D.S. Halperin и соавт. в 1990 г открыло новые перспективы в лечении и профилактике анемии недоношенных. Семь недоношенным новорожденным с анемией получали рч-ЭПО подкожно в дозе 25-100 ЕД/кг три раза в неделю в течение четырех недель в комбинации с препаратами железа (2мг/кг) и витамином Е (5 мг) в день. У всех испытуемых наблюдалась умеренная ретикулоцитарная реакция и снижение концентрации ферритина в сыворотке; у 5-ти из 7-ми детей была отмечена незначительная нейтропения. Авторы сделали заключение, что рч-ЭПО является хорошо переносимым препаратом и обещает стать эффективным средством для лечения и предупреждения ранней анемии недоношенных[79].
Дальнейшие исследования были посвященны изучению клинической эффективности более высоких доз рч-ЭПО для лечения РАН, так как фармакокинетические исследования на животных и на детях показали, что у новорожденных существенно выше объемное распределение и клиренс ЭПО по отношению к массе тела, чем у взрослых [76,80,101,106,137]
В литературе до настоящего времени обсуждается вопрос о наиболее рациональном пути введения препарата. Считалось, что внутривенное введение ЭПО приводит к большей потере препарата экскрецией с мочой. Эти данные опровергают американские учёные, вводившие рч-эритропоэтин недоношенным детям с гестационным возрастом 32 недель и весом 1500 г. как подкожно, так и внутривенно в одинаковой дозировке. В результате эксперимента в обеих группах был достигнут удовлетворительный терапевтический эффект, при этом значимых потерь с мочой эритропоэтина ни в одной группе испытуемых зарегистрировано не было [131], что позволило американским коллегам рекомендовать для использования у недоношенных детей в/в путь введения ЭПО, как менее травмирующий. С другой стороны известно, что при в/в введении препарата чаще наблюдается т.н. гриппоподобный синдром.
Научно обоснованно, что в период проведения ЭПО-терапии ежедневное добавление препаратов железа является необходимым условием для получения адекватной эритроидной реакции. В проведённых исследованиях дозировка железа находилась в широком диапазоне от 3-9 мг/кг/сут [53,94] до 20 мг/кг/сут [62]. Несмотря на столь широкий выбор доз, на результатах лечения рч-ЭПО это не отражалось, так как не было обнаружено достоверной разницы в ответной реакции в ответ на использование высоких и низких доз железа. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что дополнительное назначение железа или не всасывается или не депонируется.
Особенности течения настоящей беременности и родов
Анализ состояния здоровья женщин выявил у подавляющего их большинства наличие патологических отклонений в течении настоящей беременности (таб.3.4). У 44,% женщин отмечалась угроза прерывания как в начале беременности (5-7 неделя), так и в более поздние сроки гестации(14-20, 27-31 неделя). Одну из наиболее многочисленных групп составляли беременные с нефропатией различной степени тяжести, причём у 75% из них наблюдались среднетяжёлые и тяжёлые формы данной патологии. Острые воспалительные заболевания урогенитальной сферы (18,1%) были в 23% случаев представлены острым пиелонефритом, остальная часть пришлась на кольпиты. В 4,3% случаях установлена уреаплазменная, в 2,1% -микоплазменная этиология воспаления гениталий. Во 2 половине беременности у 3,2% женщин диагностировано бессимтомное носительство гарднереллёзной и токсоплазменной инфекции, у одной беременной отмечались проявления генитального герпеса. По 6% пришлось на случаи выявленного во время беременности первично сифилиса и трихомониаза. Обращает внимание высокая частота развития ОРВИ как в первой, так и во второй половине беременности (22% и 23% соответственно). Второй по частоте встречаемости проблемой среди матерей исследуемых групп новорождённых стала анемия беременных, которая регистрировалась более чем у 43% женщин. Известно, что многие осложнения беременности и постнатального периода тесно связаны с анемией и степенью её тяжести. Развивающаяся при этом гипоксия плода может приводить к задержке роста и развития, преждевременному началу родовой деятельности и другим патологическим состояниям. На фоне длительно текущей нефропатии, анемии, острых воспалительных заболеваний у 37,2% выявлялась фетоплацентарная недостаточность. Патологическое течение беременности наиболее часто приводит к осложнённому течению родов и послеродового периода (таблица 3.5). Высокая частота преждевременного излития вод (более чем у 21% женщин) объясняется, вероятно, в большей степени инфицированностью плодных оболочек и родовых путей. Такие патологические состояния при беременности, как нефропатия, гипертония, дисфункция щитовидной железы, пороки развития матки или миоматозные узлы, перерастяжение стенок матки на фоне многоводия или многоплодной беременности (9,6%), патологическое предлежание плаценты приводили к преждевременной её отслойке в 7,4% случаев и кровотечению в родах в 10,6% случаев. Слабость родовой деятельности, вызвавшая необходимость в медикаментозной стимуляции, наблюдалась у 9,6% рожениц. Наиболее частым исходом среднетяжёлой и тяжёлой нефропатии, сопровождающейся фетоплацентарной недостаточностью был тяжёлый гестоз в родах - у 22,3% женщин, у четверти из них перешедшей в эклампсию. Патологическое положение плода в родах отмечалось в 24,5% случаев. По разным причинам оперативным путём роды разрешились у 19% женщин. В 15% случаев отмечалось быстрое или стремительное течение родов, что стало травмирующим фактором и для матери и для ребёнка.
Представленные анамнестические данные свидетельствуют о значительном влиянии совокупности социально-биологических условий, акушерской и соматической патологии женщины на течение и исход наступившей беременности. Перечисленные выше неблагоприятные факторы наиболее часто приводят к развитию хронической фетоплацентарной недостаточности, вследствие которой плод испытывает недостаток кислорода и пластического материала, снижается барьерная роль плаценты для восходящей инфекции. Выношенный в патологических условиях ребёнок, рождённый за 7 -13 недель до положенного срока, практически не может выбраться из этого «порочного круга» без патологических отклонений в состоянии здоровья. 3.5 Особенности течения неонаталъного периода
Показатели физического развития пациентов испытуемых групп при рождении и в раннем неонатальном периоде принципиально не различались (таблица 3.6). Масса тела при рождении составляла 830 - 1500 г, в контрольной группе 1292 ± 205 г, в группе «Рекормон-500» - 1197 ± 186 г, в группе «Рекормон-1000» - 1195 ± 220 г. У 73 недоношенных (77,6%) при рождении были признаки внутриутробной гипотрофии. Из них у 77% детей отмечался гипотрофический тип ЗВУР, у 16% - гипопластический, у 7% -диспластический.
Максимальная потеря массы тела пришлась в среднем на 6 день жизни и у 56% наблюдаемых детей была патологической.
У 17% новорождённых оценка по шкале Апгар была ниже 5 баллов. Эти дети требовали проведения первичных реанимационных мероприятий, включающих аспирацию слизи либо мекония из дыхательных путей, ручную вентиляцию лёгких, подачу увлажнённого кислорода.
В 78,6% случаев состояние при рождении оценивалось как тяжёлое, в 21,4% - как среднетяжёлое. Ведущие клинические синдромы в раннем неонатальном периоде были представлены кардио-респираторным дистрессом, неврологическими нарушениями, инфекционным токсикозом (табл. 3.7). Среди неврологических нарушений преобладала симптоматика угнетения ЦНС (83%): снижение спонтанной двигательной активности, отсутствие или слабая реакция на осмотр, быстрая истощаемость рефлексов или их угнетение, низкий мышечный тонус. Симптомы повышенной нервно-рефлекторной возбудимости отмечались у 5% детей, у 2% пациентов наблюдались клонические судороги.
Респираторные нарушения на первой неделе жизни были характерны для 60% новорождённых и проявлялись тахипноэ до 80-90 дыхательных движений в минуту, кратковременными эпизодами апноэ, участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания; при аускультации часто обращало внимание ослабление дыхания и непостоянные рассеянные крепитирующие хрипы.
Динамика гематологических показателей в контрольной группе
Ранняя анемия недоношенных является, по данным литературы, весьма распространённой формой патологии. Частота её развития имеет обратную зависимость от гестационного возраста и массы тела при рождении. У детей, рождённых ранее 34 гестационной недели и имеющих вес менее 1500 граммов, вероятность её возникновения приближается к 100%. Все дети, включенные в исследование, соответствовали данной категории. Кроме этого, практически все имели дополнительные факторы (хроническая внутриутробная гипоксия, гнойно-септические заболевания в неонатальном периоде и др.), повышающие риск развития ранней анемии недоношенных и степень её тяжести. Несмотря на неспецифичность клинических признаков анемии, ряд симптомов в совокупности с лабораторными показателями позволили к 4-6 недельному возрасту диагностировать раннюю анемию недоношенных у 57,4% обследованных детей. К таким симптомам относились нарастание бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, снижение аппетита, замедление темпов роста и прибавки массы тела, снижение двигательной активности и мышечного тонуса. Отмечались кардиореспираторные нарушения в виде тахипноэ с периодическими кратковременными апноэ, тахикардии. При ультразвуковом и фонокардиографическом исследовании сердца в 21% случаев регистрировалось персистирование фетальных коммуникаций. Ранняя анемия недоношенных была диагностирована у 82,8% пациентов контрольной группы, у 50% детей, получающих Рекормон в дозе 500 МЕ/кг/нед, и у 39% детей из группы «Рекормон-1000». Из этого следует, что для остальных 50-60% пациентов, получающих рч-ЭПО, Рекормон сыграл профилактическую роль, предупредив развитие тяжёлой или среднетяжёлой анемии. Показаниями к переливанию эритроцитарной массы служили наличие перечисленных клинических признаков анемии в сочетании со снижением уровня гемоглобина в капиллярной крови менее 80 г/л, гематокрита менее 0,24. Необходимость в заместительных трансфузиях эритроцитов возникала в период с 5 по 7 недели жизни. Из 94 обследуемых детей в гемотрансфузиях с целью коррекции анемии нуждалось 8 (8,5%); 87,5% из них принадлежали к контрольной группе, 12,5% - к группе «Рекормон-500». В таблице 5.1 дана клиническая характеристика детей контрольной группы, получивших переливание эритроцитарной массы, трансфузионный случай в лечебной группе будет рассмотрен отдельно в качестве клинического Анализируя клинико-анамнестические данные недоношенных детей, которым была необходима трансфузия эритроцитов, можно отметить наличие у них в 100% случаев дополнительных факторов, которые, по всей вероятности, угнетающе воздействовали на эритропоэз. Тяжесть анемии усугублялась на фоне наличия у ребёнка респираторных нарушений (100%), генерализованных форм неонатальной инфекции (43%) в сочетании с гипоксическим перинатальным поражением ЦНС (100%). Динамика гематологических показателей у детей, нуждающихся в гемотрансфузиях, отличалась не только быстрым снижением уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита периферической крови, но и слабым ретикулоцитарным ответом на прогрессирующую тканевую гипоксию. Количество ретикулоцитов в данной подгруппе в период с 28 по 35 день жизни не превышало 30-109/л. Переливания эритроцитов временно позволили купировать перечисленные выше клинические и лабораторные признаки тяжёлой анемии, однако у большинства пациентов в ближайшие от гемотрансфузии 3-4 недели вновь отмечались проявления анемии. У одного из этих детей была необходимость в повторном переливании эритроцитарной массы.
