Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные проблемы вакцинации детей с заболеваниями почек (Обзор литературы) 12
1.1 Роль инфекции в этиологии гломерулонефрита и ее влияние на течение хронической почечной недостаточности 12
1.2 Иммунологические особенности пациентов с гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью 15
1.3 Вакцинация детей с заболеваниями почек в рамках календаря профилактических прививок 21
1.4 Значение проведения вакцинопрофилактики против пневмококковой инфекции и гриппа при заболеваниях почек 26
Глава 2. Программа, материалы и методы исследования 40
2.1 Организация исследования 40
2.2 Программа, материал, объем исследования 45
2.3 Методическое обеспечение исследования 47
2.3.1 Клинико-лабораторное обследование пациентов 47
2.3.2 Исследование специфического иммунитета против Streptococcus pneumoniae 49
2.3.3 Исследование субпопуляций лимфоцитов 51
2.3.4 Исследование содержания иммуноглобулинов классов G,A,M в сыворотке крови 51
2.3.5 Исследование уровня аутоантител к нативной и денатурированной ДНК 52
2.4 Медико-статистическая обработка материала 53
Глава 3. Клинико-иммунологическая характеристика обследованных пациентов 54
3.1. Клинико-иммунологическое обследование пациентов с ГН 54
3.2 Клиническая характеристика обследованных пациентов с ХПН 66
Глава 4. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с ГН и ХПН в течение года после вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа 74
4.1 Течение поствакцинального периода у детей с заболеваниями почек.74
4.2 Сравнительная характеристика клинического эффекта применения вакцин Пневмо23 и Гриппол у детей с ГН и ХПН 77
4.3 Влияние вакцин Пневмо 23 и Гриппол на клиническое течение ГН и ХПН у вакцинированных пациентов 84
Глава 5. Динамика показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных, вакцинированных Пневмо-23 и Грипполом 93
5.1 Оценка иммунологической эффективности вакцинации Пневмо 23 и Гриппол... 93
5.1.1 Динамика титров антител к ПС S.pneumoniae у детей с ГН. 95
5.1.2 Динамика титров антител к ПС пневмококка у детей с ХПН 102
5.2 Динамика уровней сывороточных иммуноглобулинов у детей с заболеваниями почек 110
5.2.1 Динамика уровней сывороточных иммуноглобулинов у детей с гломерулонефритом 110
5.2.2 Динамика уровней сывороточных иммуноглобулинов у детей с ХПН 114
5.3 Динамика количественных значений субпопуляций лимфоцитов в процессе вакцинации детей с заболеваниями почек 118
5.4 Содержание аутоантител к ДНК у детей с гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью в процессе вакцинации Пневмо 23 и Грипполом 121
Заключение 123
Выводы 131
Практические рекомендации 132
Библиографический список 133
Приложения 151
- Иммунологические особенности пациентов с гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью
- Значение проведения вакцинопрофилактики против пневмококковой инфекции и гриппа при заболеваниях почек
- Клинико-иммунологическое обследование пациентов с ГН
- Влияние вакцин Пневмо 23 и Гриппол на клиническое течение ГН и ХПН у вакцинированных пациентов
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время происходит существенный рост числа нефрологических больных среди детей. Распространенность заболеваний почек, в 70-е годы составлявшая 29 на 1000 детского населения, в 90-е годы возросла до 66 на 1000 детей [17, 54].
Значительная часть болезней почек имеет хроническое, прогрессирующее течение с исходом в ХПН. Существенная роль в возникновении ГН, развитии рецидивов заболевания и ухудшении течения ХПН отводится инфекционным факторам. Установлена связь обострения ХГН с предшествующей инфекцией в 60-83% случаев, чаще всего это GP3 -28-30% [54, 64, 81,146].
Пациенты с заболеваниями почек входят в группу риска по возникновению и тяжелому течению многих инфекций бактериальной и вирусной этиологии. Крайне тяжело, с возможными летальными исходами у таких пациентов протекают инвазивные формы пневмококковой инфекции, представленные у детей с ХПН обычно в виде сепсиса или пневмонии, у детей с НС перитонитами [142, 158, 169]. Перитониты осложняют течение НС с частотой до 17,3%, причем возбудителем в 38 - 50% является S. pneumoniae [135, 146, 156, 160].
Широко распространены неинвазивные формы пневмококковой инфекции. Так, S. pneumoniae обнаруживается у трети больных ОРЗ, в 60-75% случаев внебольничных пневмоний, от 16,5% до 25,5% всех бактериальных бронхитов, до 40 % острых синуситов, 28-60% случаев острого среднего отита у детей [11,31,44, 55].
Все вирусные инфекции, в том числе и грипп, вызывают ухудшение течения заболевания почек, прогрессирование почечной недостаточности. У больных с пересаженной почкой описаны случаи отторжения трансплантата,
поражения нервной системы с летальными исходами, вызванные вирусами гриппа [50, 116].
Возникновению инфекционной патологии способствуют дефекты клеточного и гуморального иммунитета, выражающиеся в количественных изменениях Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, функциональных нарушениях неспецифической защиты [10, 18, 34, 42, 54]. Проведение иммуносупрессивной терапии, различные варианты замещения почечных функций усугубляют указанные изменения [18, 27, 63].
В связи с этим актуальность проблемы профилактики инфекционных заболеваний у детей с почечной патологией не вызывает сомнений. В то же время в вопросах вакцинации детей с хроническими нефрологическими заболеваниями остается ряд спорных моментов. На практике большинство таких пациентов не получает прививок в рамках Национального календаря, хотя в работах отечественных исследователей была показана эффективность и безопасность вакцинации детей с заболеваниями почек против гепатита В, дифтерии и столбняка [5, 16, 35, 43, 45]. Вместе с тем Всемирная организация здравоохранения рекомендует детям с гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью расширить календарь профилактических прививок за счет введения дополнительных вакцин, в частности, против пневмококковой инфекции и гриппа.
Опыта применения вакцины «Пневмо 23» у нефрологических больных в России нет, тем более не изучено сочетанное ее введение с препаратом «Гриппол», представляющим собой полимер-субъединичную вакцину с уменьшенным количеством антигена, содержащей иммунокорректор полиоксидоний. Отечественными исследователями доказан клинический и иммунологический эффект, безопасность применения вакцины «Пневмо 23» и «Гриппол» у пациентов с ревматическими заболеваниями [27].
Зарубежные исследователи доказали безопасность и иммунологическую эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции детям с нефротическим синдромом в стадии ремиссии и ХПН [117, 140, 150]. Однако
7 представляется необходимым описать не только динамику синтеза поствакцинальных антител, но и изменения других показателей иммунного статуса в процессе вакцинации.
Остается неизученным, как формируются поствакцинальные антитела в зависимости от исходного состояния клеточного, гуморального иммунитета, биохимических показателей крови, что будет определять качество вакцинации и формирование прочного поствакцинального иммунитета.
Не исследовано влияние вакцины «Пневмо 23» и сочетанного ее применения с препаратом «Гриппол» на заболеваемость ОРЗ, гриппом, их осложненного течения в отдаленные сроки после вакцинации у детей, страдающих ГН и ХПН.
Зарубежный опыт отражает применение вакцины у наиболее тяжелого контингента нефрологических больных, в то время как представляет интерес изучить клинический эффект вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа у пациентов на ранних, стадиях хронических болезней почек.
Не встретилось работ по вакцинации детей, больных другими формами ГН, в то время как снижение частоты ОРЗ может благоприятно отразиться на уменьшении числа рецидивов основного заболевания. Нет четких рекомендаций по срокам проведения прививки у детей с ХПН, на каких стадиях почечной недостаточности вакцинация окажет более выраженный клинический и иммунологический эффект.
8 Цель работы
Оценить эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции и гриппа у детей с гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью.
Задачи исследования
Изучить клинический эффект вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекции детей с ГН и ХПН по частоте возникновения ОРЗ и рецидивов основного заболевания, потребности в антибактериальной терапии в течение года после введения вакцин.
Выявить особенности клинического течения поствакцинального периода и основного заболевания в ранние сроки после введения препаратов «Пневмо23» и «Пневмо 23» сочетанно с «Грипполом».
Исследовать уровни субпопуляций Т- и В-клеток, общих классов сывороточных Ig G, А, М, аутоантител к нативной и денатурированной ДІЖ и содержание антител к полисахаридам S.pneumoniae у пациентов с заболеваниями почек в процессе вакцинации препаратом «Пневмо 23» и в сочетании его с «Грипполом».
Разработать рекомендации по тактике вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа детей с ГН и ХПН.
9 Научная новизна
Впервые вакцинация детей с ГН и ХПН проведена с сочетанным использованием препаратов «Пневмо 23» и «Гриппол», содержащим иммунокорректор полиоксидоний.
Доказано, что сочетание вакцинации «Пневмо 23» с «Грипполом» у нефрологических пациентов не ухудшает клинического течения основного заболевания, не ведет к увеличению числа общих и местных реакций на прививку. Безопасность вакцинации подтверждена также отсутствием нарастания уровня аутоантител к ДНК.
Впервые оценен клинический эффект вакцинации «Пневмо 23» и «Грипполом» детей с ГН и ХПН по снижению заболеваемости GP3 и отитами, синуситами, бронхитами, по уменьшению потребности в антибиотиках.
Выявлено, что уменьшение частоты ОРЗ способствует снижению частоты рецидивов ГН, связанных с инфекцией, в 4,5 раза.
Впервые выявлено, что в процессе вакцинации препаратами «Пневмо 23» и «Грипполом» наблюдается тенденция к нормализации общих CD3-лимфоцитов и изначально повышенных уровней IgG.
Изучена динамика титров поствакцинальных антител к смеси полисахаридов S.pneumoniae у нефрологических пациентов; у детей с острым ГН, гематурической формой ХГН и доазотемической стадией ХПН данные показатели оценены впервые.
Установлено, что иммунологический эффект вакцинации препаратом «Пневмо 23» в ранний период выражается четырехкратной сероконверсией у 50% детей с ХПН и 37% пациентов с ГН, при сочетанном применении с «Грипполом» эти показатели составляют 53% и 30% соответственно.
Выявлено, что в отдаленные сроки после вакцинации иммунологический эффект у детей с НС ниже, чем при других формах ГН. Установлено, что длительность сохранения защитных антител выше при начальных стадиях ХПН, чем при азотемии.
10 Практическая значимость
Доказана профилактическая роль вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа у детей с ГН и ХПН, выражающаяся в снижении заболеваемости ОРЗ, гриппом и их осложненного течения. Показано, что уменьшение частоты ОРЗ способствовало сокращению числа рецидивов ГН.
Полученные результаты являются основанием проведения вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа пациентам с острым ГН и гематурической формой ХГН через 1 месяц после наступления клинико-лабораторной ремиссии, детям с нефротическим синдромом на фоне снижения или поддерживающей дозы преднизолона 1 мг/кг/сут. и менее. Пациентам с ХПН вакцинация наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания. Проведение вакцинации детей с терминальной стадией ХПН, включая пациентов, получающих терапию программным гемодиализом, также возможно, но менее эффективно.
В работе показано, что введение вакцин «Пневмо 23» и «Гриппол» детям с заболеваниями почек безопасно: не приводит к обострению основного заболевания и развитию побочных реакций в поствакцинальном периоде, не вызывает отрицательной динамики иммунологических показателей.
Внедрение результатов в клиническую практику
Полученные результаты используются в работе ГУ НОДКБ, клинического центра вакцинопрофилактики детских инфекций ГУ НИИ вакцин и сывороток И.И. Мечникова РАМН, в работе кафедры факультетской и поликлинической педиатрии ГОУ ВПО НижГМА. Материалы исследования включены в программу лекций курса повышения квалификации врачей «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» ММА им. И.М.Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
Вакцинация детей с ГН и ХПН против пневмококковой инфекции и гриппа клинически эффективна, приводит к снижению заболеваемости ОРЗ и их осложненного течения, что в свою очередь способствует уменьшению числа рецидивов ГН, связанных с инфекцией.
Иммунологический эффект введения препаратов Пневмо 23 и его сочетания с Грипполом выражается в формировании достаточных уровней посвакцинальных антител к пневмококку.
Применение вакцин Пневмо 23 и Гриппол у детей, страдающих ГН и ХПН, не вызывает ухудшения течения основного заболевания и негативных изменений иммунологических показателей.
Апробация материалов диссертации и публикации
Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены
на X съезде педиатров (Москва, 8-10 февраля 2005 г.);
на 10 Нижегородской сессии молодых ученых (Нижегородская область, 17-22 апреля 2005 г.);
- на научно-практической конференции «Современные направления в
вакцинопрофилактике у детей (Н.Новгород, 12 мая 2005);
4 Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 14-1 бдекабря, 2005г);
на XIII конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г.). Основные положения диссертации изложены в 15 печатных работах, в
том числе 2 статьи в центральных отечественных журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, приложений. Работа иллюстрирована 10 рисунками, 31 таблицей. В библиографическом списке содержится 173 литературных источника, из них 84 отечественных и 89 зарубежных авторов.
Иммунологические особенности пациентов с гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью
Присоединению инфекционных осложнений способствует состояние вторичного иммунодефицита у детей с гломерулонефритами как следствие основного заболевания и проводимой иммуносупрессивной терапии. Наиболее существенные изменения показателей клеточного иммунитета выявляются при нефротическом синдроме. В активную стадию заболевания общее число Т-клеток (CD3), по мнению большинства исследователей, снижено [14, 20, 42, 102], характерен супрессивный тип иммунного ответа с повышением CD8 (Т-супрессоров) [37], или со снижением и CD8 и CD4 (Т-хелперов) [134, 168]. Значительное снижение Т-хелперов также наблюдается и в период ремиссии и присуще всем пациентам, независимо от гормоночувствительности или резистентности, в то время как CD8 увеличены в период рецидива и во время гормонотерапии [18, 26, ЗО, 137]. При этом наступление ремиссии на фоне преднизолонотерапии у гормоночувствительных пациентов сопровождается нормализацией иммунорегуляторного индекса, чего не отмечается при гормонорезистентном нефротическом синдроме [14, 137]. Кроме того, уровень показателей клеточного иммунитета зависит не только от периода заболевания, но и от состояния почечных функций. Так, при сохранной функции почек в периоде ремиссии основного заболевания нормализуется часть клеточных показателей: CD 16, HLA-DR; уровень CD3 и CD4 не нормализуется. У пациентов с нарушенной функцией почек CD 16, CD3 и CD4 показатели остаются сниженными и в период ремиссии. 168
По данным разных авторов значения В-клеток при ГН увеличены, либо в норме, либо снижены [1, 20, 33, 92, 93, 102], что зависит от формы и периода течения основного заболевания. Нарушения клеточного иммунитета при нефротическом синдроме являются стойкими, регистрируются даже в ремиссии у пациентов, уже не получающих патогенетического лечения и сохраняются на протяжении 1-2 и иногда до 4 лет [18, 54]. Значительная депрессия клеточного иммунитета, очевидно, связана не только с применением гормонотерапии, но и отражает иммунопатогенез нефротического синдрома. Дефекты гуморального иммунитета свойственны детям с нефрологической патологией вследствие протеинурии, угнетения синтеза антител при проведении иммуносупрессивной терапии [1, 3, 42, 67]. При нефротическом синдроме в активную стадию выражена гипогаммаглобулинемия, которая сохраняется у части детей и в период ремиссии [72, 132]. В начале рецидива уменьшение IgG происходит за счет субкласса IgGl, а затем снижается и содержание IgG2 и IgG3. При этом IgG2 субкласс может оставаться низким до 12 месяцев ремиссии. При сочетании нефротического синдрома с артериальной гипертензией и гематурией снижение IgG наиболее существенно, так как при смешанной форме заболевания потери с мочой альбумина, IgG и его фракций максимальны. В данном случае протеинурия носит неселективный характер, и с мочой теряются не только альбумины, но и крупномолекулярные фракции белка (у-глобулины). Протеинурия, экскреция с мочой глобулинов и значительное снижение сывороточного IgG более отчетливы при хроническом течении гломерулонефрита, стероидорезистентности и снижении функции почек [14, 72].
Потеря субклассов IgG с мочой не является единственной причиной уменьшения концентрации сывороточных у-глобулинов, имеет значение также отложение депозитов IgG их в почечной ткани, различное в зависимости от морфологического варианта поражения почек [54, 72]. При болезни Берже наблюдаются нарушения в системе регуляции выработки IgA. Общепризнанной является теория избыточной продукции IgA слизистыми оболочками и костным мозгом [54, 141]. Увеличение его содержания ведет к отложению в мезангиуме клубочков депозитов, включающих IgA, его субкласс IgAl. При исследовании содержания сывороточных иммуноглобулинов у половины больных с IgA- нефропатией отмечается повышенная концентрация IgA за счет А1. По мнению ряда авторов [72, 132, 141], причиной повышенной продукции IgA является стимуляция Т-хелперами, находящимися в состоянии гиперактивности у детей с IgA-нефропатией. В то время как количество Т-супрессоров при данной патологии и их функция снижены. Повышен также уровень IgA в слюне, в секрете из носовых ходов. Концентрация общего класса сывороточного IgG при гематурической форме хронического гломерулонефрита и IgA- нефропатии чаще увеличена или остается в пределах нормы с нарушением соотношения содержания его субклассов [72]. У детей с острым гломерулонефритом в начальном периоде наблюдаются изменения в виде уменьшения относительного количества общих Т-лимфоцитов и Т-хелперов, увеличения Т-супрессоров и В-клеток. В периоде обратного развития и ремиссии нормализуется содержание Т 18 супрессоров и Т-хелперов, при сохраняющихся изменениях общих Т- и В-клеток [14, 20]. Концентрация сывороточных IgG при остром гломерулонефрите остается нормальной, в то время как содержание IgA, IgM и IgE чаще всего оказывается повышенным и начальном периоде, и во время обратного развития [20].
Важную роль в иммунном ответе играет система комплемента. При обследовании пациентов, страдающих ГН, выявляется гипокомплементемия у 20-33% больных, отложения Сз в виде депозитов в ткани почек - у 100% пациентов. Причем снижение уровня сывороточного Сз при остром постстрептококковом ГН носит транзиторный характер до 4-6 недель, а при некоторых вариантах хронического ГН (мембранопролиферативном, мембранозном) гипокомплементемия более длительная и стойкая. У детей с НС наблюдается повышенная экскреция с мочой фактора В альтернативного пути активизации комплемента и С3 компонента. Низкий уровень Сз в перитонеальной жидкости способствует развитию перитонитов у пациентов с НС [54]. По мнению авторов, дефицит факторов В, Д предрасполагает больных ГН к бактериальным инфекциям, в том числе к стрептококковым, возбудители которых активизируют альтернативный путь системы комплемента [38, 51].
В патогенезе ГН особое место отводится аутоиммунным реакциям, которые развиваются при образовании антител к базальной мембране клубочков. Аутоиммунные механизмы развития имеют место при мембранозном, мембранопролиферативном и при подостром злокачественном ГН [51, 54]. При этих формах наблюдается иммунодефицит, при котором снижены функции Т-лимфоцитов-супрессоров, ограничивающих иммунный ответ и обеспечивающих толерантность к собственным тканям.
Значение проведения вакцинопрофилактики против пневмококковой инфекции и гриппа при заболеваниях почек
Streptococcus pneumoniae является грамположительным микроорганизмом, имеющим 90 серотипов, различающихся капсульными полисахаридами. В процессе колонизации, инфекции или вакцинации к полисахаридам вырабатываются типоспецифичные антитела, причем некоторые из них являются перекрестнореагирующими, обеспечивая дополнительную защиту к другим серотипам. Только несколько штаммов S. pneumoniae вызывают развитие пневмококковой инфекции. При местном распространении инфекции развиваются отит, фарингит, синусит, бронхит, пневмония. Инвазивная пневмококковая инфекция клинически проявляется менингитом, перитонитом, сепсисом, пневмонией [11, 28, 55]. Пневмококковые инфекции чрезвычайно распространены. Так, S. pneumoniae обнаруживается у трети больных ОРЗ, в 60-75% случаев внебольничных пневмоний, 28-60% случаев острого среднего отита у детей, от 16,5% до 25,5% всех бактериальных бронхитов [31, 44, 55]. Пневмококковые инфекции чаще встречаются в холодное время года, когда респираторные заболевания наиболее распространены. Бессимптомное носительство S.pneumoniae встречается у 5-10% взрослых, 20-40% детей, этот контингент может представлять определенную опасность в плане инфицирования пациентов из групп риска. Частота инвазивной пневмококковой инфекции составляет 100-250 случаев пневмонии, 15-20 случаев сепсиса, 1-2,5 случаев менингита на 100000 населения в год. В целом частота инвазивной пневмококковой инфекции составляет 21 на 100000 всего населения, однако заболеваемость значительно выше в группах риска [31, 55, 177]. В группы риска по заболеваемости пневмококковой инфекцией входят: иммунокомпрометированные пациенты (с анатомической или функциональной аспленией, страдающие серповидноклеточной анемией, имеющие нефротический синдром, ХПН, онкогематологические заболевания), пациенты с хроническими заболеваниями легких и сердечнососудистой системы, печени, больные сахарным диабетом, а также часто госпитализирующиеся лица. Важной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты, является рост антибиотикоустойчивых штаммов S. pneumoniae в последние десятилетия. Резистентность пневмококков к пенициллину в разных странах составляет от 35 до 50%, к макролидам - 35%, к тетрациклину - 25%; к сульфаниламидам — 38% [2, 28, 78]. Среди факторов, способствующих формированию полирезистентных штаммов, называются нарушения иммунитета, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, проводимая ранее бесконтрольная антибиотикотерапия, детский возраст, длительные госпитализации. Наиболее выраженной резистентностью обладают серотипы S. pneumoniae 6,14,19,23 [28]. Отмечено, что именно эти штаммы играют наибольшую роль в развитии инфекционной патологии у детей.
В настоящее время научно-обоснованным методом борьбы с пневмококковой инфекцией признана специфическая вакцинопрофилактика [11,28,50,55,69,86,128]. Первая полисахаридная 14-валентная пневмококковая вакцина была зарегистрирована в США в 1977 году, ее 1983 году заменила 23- валентная вакцина. В настоящее время существует несколько 23-валентных полисахаридных вакцин: «Пневмовакс 23», Merck, Pnu-Immime 23, Lederle, Германия и другие, в России зарегистрирована единственная вакцина Пневмо23, Sanofi Pasteur, Франция. Вакцина содержит смесь очищенных капсульных полисахаридов 23 серотипов пневмококка, наиболее часто встречающихся и вызывающих развитие инфекции: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Вакцинация проводится внутримышечно в прививочной дозе 0,5 мл, ревакцинация лиц с нормальным состоянием иммунитета не проводится, постпрививочные антитела у них сохраняются до 5-10 лет и больше. Повторное введение вакцины через 3-5 лет рекомендуется группам высокого риска пневмококковой инфекции, в частности, пациентам с ХПН, трансплантатом почки, длительной иммуносупрессией и нефротическим синдромом.
Пневмококковые полисахаридные вакцины не иммуногенны у детей в возрасте до двух лет. Частота инвазивных пневмококковых инфекций с тяжелым течением является самой высокой именно у детей младше двух лет, достигая 228 на 100000 детей 6-12 месяцев жизни. Для этой возрастной группы рекомендуется 7-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина - «Превнар», Lederle [152]. В настоящее время вакцина зарегистрирована в США и в нескольких Европейских странах.
Вакцина содержит полисахариды капсульных антигенов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F серотипов пневмококка, конъюгированных с белком-носителем (нетоксичным вариантом дифтерийного токсина), в результате чего она становится более иммуногенной. Обсуждается возможность применения 7-валентных конъюгированных вакцин у пациентов с дефектами иммунитета: как вариант рассматривается первое введение 7-валентной вакцины с целью прайминга с последующим бустерным введением 23-валентной полисахаридной вакцины [28].
В России препарат Пневмо 23 разрешен к применению и используется с 1999 года, однако опыта использования вакцины Пневмо 23 у иммунокомпрометированных пациентов недостаточно. Были показаны хорошая переносимость, иммуногенность и эпидемиологическая эффективность вакцины при иммунизации военнослужащих. На протяжении первого месяца после вакцинации уровень заболеваемости ОРЗ у лиц, получивших вакцину Пневмо 23, был снижен в сравнении с непривитыми в 1,51 раза, острым бронхитом в 2,05 раза, острой пневмонией в 1,37 раза. В течение 2-5 месяцев у вакцинированных реже регистрировались ОРЗ в 2,24 раза, заболеваний острым бронхитом в 12,97, заболеваний острой пневмонией в 6,14 раз меньше, чем у непривитых. Эффективность вакцины в отношении ОРЗ оказалась 55,36%, острых бронхитов - 92,29%, пневмоний -83,71% [8, 31, 84].
Имеется опыт сочетанного применения вакцин Пневмо 23 и Ваксигрип у детей с хроническими заболеваниями ЛОР-органов и органов дыхания, инфицированных микобактериями туберкулеза, на фоне проводимой противотуберкулезной химиопрофилактики. Результаты исследования показали статистически достоверное снижение заболеваемости ОРЗ, включая бронхиты и пневмонии, в 7 раз в группе Пневмо 23 и в 13,9 раз в группе сочетанной вакцинации Пневмо 23 и Ваксигрип по сравнению с контрольной группой. По результатам работы была доказана хорошая переносимость и профилактическая эффективность в отношении ОРЗ, бронхитов и пневмоний независимо от этиологии у данного контингента больных [31, 46].
В нескольких работах отечественных исследователей подтверждена безопасность и эффективность введения вакцины Пневмо 23 детям с бронхиальной астмой и детям с хроническими воспалительными заболеваниями легких [24, 25, 62]. Реакции на прививку носили слабый или умеренный характер. Заболеваемость ОРЗ снизилась в группе вацинированных препаратом Пневмо 23 в 1,7 раза.
Клинико-иммунологическое обследование пациентов с ГН
Основную группу составили вакцинированные пациенты: - препарат Пневмо 23 получили 40 больных ГН (14 детей с острым ГН с нефритическим синдромом, 18 пациентов с НС и 8 человек с гематурической формой хронического гломерулонефрита); - сочетанную вакцинацию Пневмо 23 с Грипполом - 16 детей (6 детей с острым ГН, 8 пациентов с НС и 8 человек с гематурической формой ХГН). Контрольная группа состояла из 30 невакцинированных пациентов: с острым ГН - 10 детей, с НС - 10, с гематурической формой ХГН - 10 детей. Известно, что инфекционным факторам отводится существенная роль в развитии гломерулонефрита [54, 57, 76, 81]. Так среди обследованных пациентов возникновению острого ГН в 79% предшествовали инфекции верхних дыхательных путей: ОРЗ, ангина, гайморит, пневмония. У двух детей при достижении ремиссии на фоне обострения хронического тонзиллита и ОРЗ через 2 месяца в одном случае и через 3 года в другом были зарегистрированы транзиторная протеинурия и гематурия. У пациентов с НС связь дебюта заболевания с инфекционными факторами обнаруживалась в 50%, среди болезней, перенесенных за 1-2 недели до развития ГН, отмечались ОРЗ, бронхит, пневмония, пиодермия. В возникновении рецидивов НС в 64% случаев регистрировались ОРЗ, бронхиты, гаймориты, ангина, обострение хронического тонзиллита. Среди детей, страдающих гематурической формой ХГН, респираторные инфекции предшествовали началу заболевания и развитию рецидивов у 75% в виде ОРЗ, гайморита, ангины, гриппа. Длительность ремиссии острого ГН составляла от 1 месяца до 3 лет, в среднем 15,4 ± 2,3 месяцев среди вакцинированных детей и 14,2 ± 4,1 месяцев в группе контроля (таб. 3.2). При наличии некоторой разницы в сроке ремиссии ХГН, различия в основной группе (26,3 ± 5,0 мес.) и контрольной (17,7 ±3,2 мес.) оказались недостоверны (р 0,05, критерий Манна-Уитни). На момент исследования все пациенты с острым ГН находились в периоде ремиссии. При обследовании не отмечено жалоб, клинических симптомов, характерных для острого периода основного заболевания. Состояние ремиссии было подтверждено в ходе лабораторного обследования (таб. 3.3). В общем анализе мочи патологии не выявлялось. Суточная потеря белка с мочой была отрицательной. Снижение концентрационной функции почек отмечалось у 10 пациентов (у 7 вакцинированных детей и 3 пациентов группы контроля), в остальных случаях почечные функции были сохранны. Таблица 3.3 Лабораторные показатели пациентов с острым ГН на момент обследования
Среди обследованных пациентов с ГН у 36 детей был диагностирован НС (таб. 3.4). У большинства больных наблюдался чистый НС, за исключением 3 вакцинированных детей (в двух случаях - смешанный НС с гематурией и в одном - смешанный НС с гематурией и гипертензией). Клинической картине НСМИ течение заболевания соответствовало у 12 пациентов (67%) группы Пневмо 23, у 3 мальчиков (38%) группы сочетанной вакцинации и у 3 детей (30%) группы контроля. У всех пациентов НС рецидивировал, по одному обострению имели 12 вакцинированных детей (46%) и 3 пациента из группы контроля (30 %). Следует отметить пациентов с часторецидивирующим НС. Так у двух детей из основной группы (8%) и одного из группы контроля (10%) в течение года после первоначального курса преднизолонотерапии было зарегистрировано по 3 обострения. В анамнезе у одного ребенка из группы Пневмо 23 и одного пациента из контрольной группы отмечалось персистирующее течение НС, на момент обследования ремиссия составила 2 года и 5 лет соответственно. Продолжительность ремиссии НС к моменту обследования составила в среднем 31,6±8,3 месяца среди детей, вакцинированных Пневмо 23, 27,3±7,4 месяца в группе сочетанной вакцинации и 20,4±4,6 месяца в группе контроля (р=0,854, дисперсионный анализ, ANOVA). В том числе у некоторых пациентов имела место медикаментозная ремиссия основного заболевания. На момент проведения вакцинации 3 пациента из группы Пневмо 23 и один ребенок из группы сочетанного применения вакцин получали ПЗ в дозах менее 1 мг/кг/сутки (средняя доза 5±0,6 мг/сутки). Указанный пациент из группы сочетанной вакцинации кроме ПЗ получал сандиммун-неорал (250 мг/сутки). В группе контроля на момент обследования преднизолонотерапия проводилась 5 детям (50%) с НС также в дозах менее 1 мг/кг/сутки (в среднем 7,5 ± 2,8 мг/сутки). Анамнестически гормонорезистентность выявлена у 5 детей из основной группы вакцинированных (20%) и 3 детей группы контроля (30%). НС носил гормонозависимый характер у 18 пациентов: рецидивы отмечались при отмене или снижении дозы ПЗ у 12 (46%) и 6 детей (60%) соответственно.
За предшествующий год рецидивы НС отмечались у 5 детей, вакцинированных Пневмо 23, у одного ребенка заболевание рецидивировало дважды. Обострения в виде полного НС регистрировались в 4 случаях, неполного, без отечного синдрома - в 2 случаях. В проведении патогенетической терапии только ПЗ по классической схеме использовался в одном случае, в остальных случаях - ПЗ в комбинации с цитостатиками, у одной девочки с НС с гематурией проводилась комбинированная пульс-терапия метипредом и циклофосфаном.
Рецидивы ХГН в группе сочетанной вакцинации за прошедший год были зарегистрированы у 2 детей с НС в виде неполного его варианта без отечного синдрома. У одного мальчика НС рецидивировал дважды в течение года, к лечению второго обострения был подключен сандиммун-неорал. В группе контроля за указанный период обострения НС отмечались у 4 пациентов в виде полного НС, в терапии применялся ПЗ (2 случая) и ПЗ с эндоксаном (2 случая). К моменту обследования у всех пациентов с НС имела место полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания (таб. 3.5). Протеинурия отсутствовала или находилась в пределах допустимых значений (СПБ до 0,1 г) у всех пациентов, за исключением 1 девочки (из группы Пневмо 23) с неполным НС с гематурией, у которой периодически отмечалась протеинурия от 0,1 до 0,5 г в сутки при нормальных биохимических показателях. ГН протекал с нарушением функции почек по осмотическому концентрированию у 10 больных (28%) - у 8 вакцинированных детей и 2 пациентов группы контроля.
Влияние вакцин Пневмо 23 и Гриппол на клиническое течение ГН и ХПН у вакцинированных пациентов
Следует отметить, что на данном этапе в расчет не брался пациент с рецидивом НС на фоне риносинусита, выписка из его истории болезни рассмотрена отдельно. Больной М., 9 лет, с диагнозом хронический гломерулонефрит, нефротическая форма (липоидный нефроз), рецидивирующее течение (5 рецидив), гормонозависимый, функции почек сохранены. В раннем возрасте ребенок находился на диспансерном учете по поводу атопического дерматита. Дебют в виде полного НС отмечался в январе 1998 г. Длительность заболевания к моменту вакцинации составила 5 лет 10 месяцев, за этот период отмечено 4 рецидива НС. В лечении дебюта проводилась преднизолонотерапия в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 6 недель с последующим переходом на альтернирующий курс, снижением и отменой. Отмечена гормонозависимостъ НС — три рецидива происходили при снижении или отмене преднизолона. Кроме того, развитию 2 и 3 рецидива предшествовали ОРЗ. К лечению рецидивов дважды подключался хлорбутин. Последнее обострение основного заболевания зафиксировано за 2 года 2 месяца до настоящего обследования, когда мальчик находился на стационарном лечении по поводу закрытого перелома плечевой кости. Через 2 недели с момента госпитализации в контрольных анализах мочи определялась протеинурия до 2 г/сутки, выраэюенные обменные нарушения в крови. В лечении использовался преднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 4 недель с последующим снижением, в сочетании с сандиммуном в течение 3 месяцев. К моменту проведения вакцинации имела место полная клинико-лабораторная ремиссия НС, длительность которой составляла 25 месяцев, иммуносупрессивная терапия была закончена за 22 месяца.
Через 2 недели после введения вакцин Пневмо 23 и Гриппол у пациента отмечался подъем температуры тела до 39 С с катаральными явлениями верхних дыхательных путей, в контрольных анализах мочи через 5 дней — протеинурия 1,84 г/сутки, отеков не определялось. На 21 день от момента вакцинации больной был госпитализирован по поводу рецидива НС. При рентгенографии придаточных пазух носа диагностирован риносииусит. Обменные нарушения были выражены умеренно: выявлена гипоальбуминемия до 30 г/л, гиперальфа2- до 14,4% и гипергаммаглобулинемия до 22,3%, гиперхолестеринемия до 5,62 мкмолъ/л, ускорение СОЭ до 22 мм/ч, уровень общего белка близок к нижней грангще нормы -66,3 г/л. В лечении была назначена антибиотикотерапия, преднизолон из расчета 2 мг/кг/сутки 4 недели с переходом на альтернирующий курс и снижением, с подключением эндоксана 100 мг/сутки на 3 месяца. В результате проводимого лечения протеинурия купировалась через 2 недели, суточная потеря белка с мочой -отрицательная в трех последовательных анализах. К марту 2004 года иммуносупрессивная терапия была полностью отменена.
Таким образом, отмечалась связь рецидива НС с перенесенным ОРЗ, риносинуситом. Обострение ХГН произошло на 21 день от момента вакцинации, когда постиммунизационный иммунитет еще не был полностью сформирован. Поскольку средние биохимические показатели дают общее представление, отдельно оценивалась тяжесть течения основного заболевания по количеству рецидивов и госпитализаций по данному поводу. Как указывалось выше, применение вакцин Пневмо23 и Пневмо23+Гриппол у детей с ГН благоприятно повлияло на резистентность к инфекциям верхних дыхательных путей, что выразилось в снижении частоты ОРЗ в году. В свою очередь уменьшение числа ОРЗ повлекло за собой снижение числа обострений основного заболевания, в том числе рецидивов ГН, связанных с инфекцией. Исходя из этого, мы оценивали количество обострений НС и всех эпизодов гематурии у детей, страдающих гематурической формой ХГН, в группе вакцинированных детей и пациентов группы контроля и число рецидивов, связанных с инфекцией (таблица 4.7). Контроль НС 10 4 3 4 гем.форма 10 6 6 5 5 В группе вакцинированных Пневмо 23 рецидивы нефротической и гематурической формы ХГН отмечались у 9 пациентов (35%), причем у двух детей заболевание рецидивировало дважды за предшествующий год. В течение года после вакцинации рецидивы зарегистрированы однократно у 3 (12 %) человек (р=0,098, критерий Фишера). Достоверно уменьшилось количество обострений гломерулонефрита, связанных с инфекцией с 9 случаев (35%) до 2 (8%), р=0,039, критерий Фишера. Из 10 пациентов с хроническим ГН группы сочетанной вакцинации у 4 детей отмечались рецидивы основного заболевания в течение года, предшествующего вакцинации, причем 2 обострения были связаны с инфекцией верхних дыхательных путей, 1 развилось после перенесенной ветряной оспы. В течение года после введения препаратов Пневмо 23 и Гриппол в указанной группе было зарегистрировано 2 рецидива НС (на 21 день и через 5 месяцев после прививки), один из которых развился после ОРЗ, риносинусита.
