Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эффективность и переносимость антиэпилептической терапии у детей с криптогенными и симптоматическими фокальными эпилепсиями . Страница 11.
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных, объем и методы исследования . Страница 38.
Глава 3. Сравнительный анализ эффективности новых антиэпилептических препаратов при лечении фокальных эпилепсии у детей . Страница 51.
Глава 4. Удельный вес первичной неэффективности, аггравации, толерантности и побочных эффектов как причины отмены антиэпилептических препаратов и факторы риска их возникновения. Страница 61.
Глава 5. Обоснование оптимальной тактики дуотерапии у детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией . Страница 106.
Заключение. Страница 113.
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Эффективность и переносимость антиэпилептической терапии у детей с криптогенными и симптоматическими фокальными эпилепсиями
- Клиническая характеристика обследованных больных, объем и методы исследования
- Сравнительный анализ эффективности новых антиэпилептических препаратов при лечении фокальных эпилепсии у детей
- Удельный вес первичной неэффективности, аггравации, толерантности и побочных эффектов как причины отмены антиэпилептических препаратов и факторы риска их возникновения.
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Фокальные эпилепсии встречаются с частотой 20:100.000 детей, составляя значительную часть среди эпилепсии детского возраста (Максутова Э.Л., 1998; Annegers J. et al., 1995). Известно, что фокальные эпилепсии наблюдаются в 2 раза чаще, чем генерализованные (Мухин К.Ю., 2002; Silanpaa М. et al., 1990; Loiseau P., 1990). Фокальные эпилепсии составляют наибольший процент (60-65%) среди эпилептических синдромов детского возраста, большинство из них представлены симптоматическими и криптогенными формами.
Многие авторы (Smith MX. et al, 2002; Jokeit H.5 Ebner A., 2002; Петрухин A.C., 2000) отмечают, что резистентная эпилепсия вызывает нарушения познавательных и социальных функций. Она сопровождается нарушениями интеллекта, слуховой и зрительной памяти, внимания, трудностями обучения. Известно, что в постнатальном онтогенезе формируются высшие психические функции человека, а нарушение процессов онтогенеза структурно-функциональной организации мозга отражается на развитии функций, составляющих основу когнитивной деятельности (память, внимание, гнозис, мышление и т. д.). Между тем, существуют доказательства того, что потенциально резистентные эпилепсии в случае раннего и адекватного лечения не приводят к тяжелым последствиям в виде умственной отсталости и нарушений поведения (Brodie M.J., 2005; Berg A. et al., 2003).
С момента начала попыток терапевтического лечения эпилепсии, АЭП претерпели значительную эволюцию. На настоящий момент в стандартах Международной противоэпилептической лиги указываются следующие антиэпилептические препараты:
традиционные - карбамазепин, вальпроаты, фенитоин, фенобарбитал,
примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ,
диазепам;
новые АЭП - ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат,
окскарбазепин, фелбамат, зонизамид, леветирацетам, стирипентол;
экспериментальные - лозигамон, ремацемид.
Фармакотерапия симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсии, несмотря на существенные достижения в последние годы, нередко связана с большими трудностями. Препаратами первой очереди выбора при лечении фокальных эпилепсии являются карбамазепин и вальпроаты. Однако у 40% больных монотерапия антиконвульсантом не позволяет добиться полного контроля над приступами (Brodie М. et al., 2005). При неэффективности лечения одним препаратом встает вопрос о политерапии, но когда и как должны подбираться комбинации антиэпилептических средств, до сих пор недостаточно известно. Не выработано единого мнения относительно обоснованной схемы подбора терапии. В клинической практике к базовому, традиционному антиконвульсанту (вальпроату натрия или карбамазепину) добавляют новый препарат; при этом наиболее часто используют ламотриджин, топирамат, леветирацетам (Simister R.J., et al. 2007; Abdul M., Riviello JJ. 2007). Очевидно, что выбор второго препарата должен базироваться на результатах сравнительной оценки эффективности и переносимости данных комбинаций. Основным требованием для успешной противоэпилептической терапии является оптимальное соотношение эффективности и переносимости антиконвульсантов, что отражает интегрированный показатель - уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени).
Однако при проведении политерапии возникает целый ряд сложностей. Так, при подборе терапии возможно ухудшение течения эпилепсии в виде утяжеления существовавших ранее приступов, их видоизменения и учащения, вызванное назначением противоэпилептических лекарственных
средств - аггравация приступов (Guerrini R., et al., 1998). К сожалению, в настоящее время существуют только единичные данные о частоте возникновения аггравации при применении различных противосудорожных препаратов. Имеются сведения, что при назначении политерапии риск аггравации повышается (Genton Р. 1998; Genton Р., 2000). Кроме того, использование комбинаций антиконвульсантов при лечении резистентных фокальных эпилепсии повышает риск побочных реакций, которые могут варьировать от минимального дискомфорта до серьезных жизнеугрожающих состояний (Kwan P., Brodie М., 2006; Sanjeev V. К., et al., 2007). Не установлено, как часто именно побочное действие препарата вынуждает пациента отказываться от его приема даже при наличии эффекта от противосудорожной терапии.
Важной проблемой при лечении фокальных эпилепсии является снижение эффективности противосудорожной терапии (развитие толерантности) при длительном приеме противоэпилептических средств. Причины возникновения толерантности окончательно не установлены, неизвестна и частота её развития при применении различных антиконвульсантов.
Возникновение аггравации, побочные эффекты и развитие толерантности приводят к тому, что при длительном наблюдении количество пациентов, получающих назначенный препарат, снижается. В этой ситуации больным требуется дальнейший подбор терапии, что отрицательно сказывается на эффективности лечения. В связи с этим выбор второго препарата при дуотерапии должен учитывать риск развития аггравации, толерантности и побочных эффектов, а также индивидуальные особенности ребенка, его возраст, особенности течения заболевания.
Однако, несмотря на довольно большое количество исследований,
посвященных эффективности и переносимости антиэпилептической терапии,
многие вопросы остаются неизученными. Неизвестна реальная частота
побочных эффектов при использовании дуотерапии, недостаточно данных
относительно частоты развития аггравации и возникновения толерантности
для новых препаратов. Не выяснено, как часто в результате появления неблагоприятных последствий приходится отказываться от проводимой антиэпилептической терапии. Не установлены факторы, при наличии которых возможно более частое развитие аггравации, толерантности и побочных эффектов терапии.
Таким образом, для улучшения качества помощи детям, больным эпилепсией, необходимо выработать тактику лечения, учитывающую сравнительную эффективность и переносимость антиэпилептических препаратов, что в конечном итоге позволит снизить процент пациентов, резистентных к противосудорожной терапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обоснование тактики рациональной противосудорожной терапии резистентных криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсии у детей на основе оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии с использованием вальпроевой кислоты в качестве базового антиконвульсанта.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить факторы риска, частоту возникновения и спектр побочных эффектов комбинаций антиэпилептических препаратов и их переносимость у детей с резистентной фокальной эпилепсией.
Определить сравнительную эффективность комбинаций новых антиэпилептических препаратов в режиме дуотерапии, факторы риска (клинические, лабораторные и электроэнцефалографические) и частоту возникновения аггравации и развития толерантности при их применении.
Установить уровни удержания на терапии при использовании новых
антиэпилептических препаратов, применяемых в режиме дуотерапии.
4. Обосновать оптимальную тактику антиэпилептической терапии резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые определены частота возникновения и спектр побочных эффектов при использовании ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроатом натрия у детей с резистентной фокальной эпилепсией. Доказано, что основным фактором риска возникновения побочных эффектов при назначении ламотриджина является возраст ребенка до 3 лет.
Выявлены прогностические критерии низкой эффективности антиэпилептической терапии при лечении детей с резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией: возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов (более 10 в неделю) до начала дуотерапии.
Впервые получены научные данные об эффективности, уровне удержания на препарате, частоте развития аггравации, формирования толерантности при применении новых антиэпилептических средств в режиме дуотерапии у детей с фокальной эпилепсией. Установлено, что наилучшей первичной эффективностью и переносимостью отличается комбинация препарата вальпроевой кислоты с леветирацетамом.
Научно обоснованы критерии отбора препаратов для дуотерапии в зависимости от возраста пациентов, возраста манифестации болезни, наличия задержки психоречевого развития, особенностей течения заболевания (частота приступов, наличие вторично генерализованных приступов, статусное течение).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Разработана оптимальная тактика последовательности назначения антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии у детей с резистентной фокальной эпилепсией, в зависимости от возраста пациентов, тяжести и других особенностей заболевания. Выделены группы риска по неблагоприятному эффекту терапии при назначении отдельных препаратов. Определены показания для применения изученных антиконвульсантов у детей с фокальной эпилепсией.
Доказано, что у детей с симптоматической фокальной эпилепсией при отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия препаратами выбора в режиме дуотерапии служат ламотриджин и леветирацетам. При этом у детей младшего возраста показана более высокая эффективность и безопасность применения леветирацетама; у детей с высокой частотой приступов установлена большая эффективность назначения ламотриджина.
Использование комбинаций новых антиэпилптических препаратов в комбинации с вальпроатом натрия позволило достичь долговременной ремиссии у большей части (57,8%) детей, страдающих резистентной криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсией.
Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е. Д. Белоусова) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев), на базе эпилептологического кабинета Московского областного консультативного центра (главный врач А. Г. Карапетян) и Московской детской городской консультативной неврологической поликлиники (главный врач Е.В. Кессель).
Внедрение в практику
Разработанные методы внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной научной медицинской печати, в том числе 1 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий и отдела наследственных заболеваний с нарушением психики ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях: Юбилейная сибирская конференции, посвященная 10-летию красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов; Красноярск; март 2008, Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы детской эпилепсии» Челябинск; май 2009.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 24 рисунками, 1 схемой, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 147 работ, 39 на русском языке, и 108 работ зарубежных авторов).
Эффективность и переносимость антиэпилептической терапии у детей с криптогенными и симптоматическими фокальными эпилепсиями
Симптоматические фокальные эпилепсии встречаются с частотой 8,17: 100000 в общей популяции детей до 15 лет. Среди форм эпилепсии у больных в возрасте до 15 лет они составляют абсолютное большинство — 71%(LoiseauW., 1998).
Криптогенные фокальные эпилепсии - эпилепсии с неясной этиологией. Согласно решению Комиссии Международной Лиги по борьбе с эпилепсией предложено называть криптогенные формы «вероятно симптоматическими» (Engel J., 2002). Частота встречаемости всех фокальных эпилепсии, включая симптоматические и криптогенные, составляет 20:100000 населения.
Этиологические факторы симптоматических фокальных эпилепсии разнообразны. Наиболее значимыми среди них являются следующие (Чхенкели С.А., Шрамка М., 1990; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1997; 1998; Белоусова Е.Д., 2001; Shorvon S., 1996).: -дисгенезии мозга (фокальная корковая дисплазия, гемимегалэнцефалия, гетеротопии, шизэнцефалия, пахигирия и др.); -мезиальный темпоральный склероз; -опухоли мозга; -сосудистые мальформации; -нейрокожные синдромы (туберозный склероз, энцефалотригеминальный ангиоматоз); -травмы; -синдром Расмуссена.
Симптоматические и криптогенные фокальные эпилепсии подразделяются по анатомической локализации на височные, лобные, теменные и затылочные.
Основными клиническими проявлениями криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсии являются простые (сознание сохранено), сложные парциальные (сознание нарушено) и вторично-генерализованные приступы. По локализации очага фокальные эпилепсии подразделяются на височную, лобную, теменную и затылочную. Наиболее типичными признаками височных эпилепсии служат следующие: -дебют заболевания в любом возрасте; -преобладание психомоторных приступов; -изолированные ауры; -ороалиментарные и кистевые автоматизмы; -вторичная генерализация в 50% случаев; -отсутствие . диагностической значимости стандартного ЭЭГ-исследования (Kotagal Р., 1993; Duncan J.S., 1995). Для лобных эпилепсии характерны следующие признаки (Карлов В.А., 1997; Luders Н.О., 1993; Chauvel P., Bancaud J., 1994, Kellinghaus C, Luders H.O. 2004): -выраженная стереотипность приступов; -внезапное начало (чаще без ауры); -высокая частота с тенденцией к серийности; -короткая продолжительность 30-60сек; -выраженные, нередко необычные двигательные феномены; - минимальная постприступная спутанность сознания или её отсутствие; - возникновение приступов во сне; -быстрая вторичная генерализация. Начальные клинические проявления теменных пароксизмов характеризуются преимущественно субъективными ощущениями — соматосенсорные пароксизмы. Они имеют короткую продолжительность - от нескольких секунд до 2 минут. К соматосенсорным пароксизмам относятся (Карлов В.А., 1997; Luders Н.О., 1993; Chauvel P., Bancaud J., 1994): -элементарные парестезии (онемение, покалывание); -нарушения температурной перцепции; -болевые ощущения; -нарушения схемы тела; -идеомоторная апраксия (ощущения невозможности движения в конечности); -«сексуальные» приступы (онемение, покалывания, неприятные болевые ощущения в области гениталий или молочных желез). К начальным клиническим симптомам затылочных эпилепсии относятся (Williamson P. D., 1994): -простые зрительные галлюцинации; -пароксизмальный амавроз; -пароксизмальные нарушения полей зрения; -субъективные ощущения в области глазных яблок; -клонические подергивания глазных яблок; -девиация головы и глаз. Характерной особенностью теменных и затылочных эпилепсии является тенденция к распространению эпилептической активности на другие области мозга (Williamson P., Thadani V. et al., 1992).
Неврологический статус больных с симптоматической фокальной эпилепсией может быть как абсолютно нормальным, так и иметь различные изменения. Так, могут наблюдаться следующие неврологические нарушения: -задержка психоречевого развития; -нарушения высших корковых функций (дислалия, моторная афазия, слуховая вербальная агнозия); -двигательные нарушения (центральный гемипарез, диплегия); -координаторные расстройства (атаксия, интенционный тремор, неуверенность при выполнении координаторных проб); -патология черепных нервов (снижение остроты зрения, сходящееся косоглазие, ограничение полей зрения, слабость конвергенции, асимметрия глазных щелей, центральный парез лицевого нерва, нистагм, дизартрия).
Кроме того, для детей с эпилепсией характерны нарушения поведения: двигательная расторможенность, снижение концентрации внимания, агрессивность, дисфория, повышенная возбудимость (МельничукП.В.,1986). Задержка психоречевого развития, различной степени расстройства когнитивных функций и поведения чаще всего встречаются при лобной эпилепсии. Наличие задержки психоречевого развития у детей с фокальной эпилепсией может являться одним из факторов риска неэффективности антиэпилептической терапии (Белоусова Е.Д., 2004; Максутова Э.Л., 1998).
F. A. Gibbs и Н. Davis в начале 30-х годов XX века впервые доказали значимость ЭЭГ для изучения эпилепсии. По мнению многих авторов ЭЭГ должна быть включена в комплекс исследований при любых системных заболеваниях, сочетающихся с нарушением функции нервной системы, особенно, если одним из симптомов являются судороги (Шанько Г. Г., 1990; Pedley Т.А., Dali P.D., 1990).
Клиническая характеристика обследованных больных, объем и методы исследования
Исследование проведено на базе отдела психоневрологии и эпилептологии (руководитель отдела д.м.н., профессор Е. Д. Белоусова) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (директор института д.м.н., профессор А. Д. Царегородцев), эпилептологического кабинета Московского областного консультативного центра (главный врач А. Г. Карапетян) и Московской детской городской консультативной неврологической поликлиники (главный врач Е.В. Кессель).
За период с октября 2006 по июнь 2008 гг. были обследованы 178 детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией. Диагноз криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсии устанавливался в соответствии с Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Commission on Classification and Terminology, ILAE, 1989), согласно которой главным критерием диагноза криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсии, является наличие установленной этиологии эпилепсии либо предположение о существовании этиологических факторов. В данном исследовании к симптоматическим фокальным эпилепсиям относились дети с задержкой психомоторного развития, нарушениями в неврологическом статусе, изменениями, выявленными при нейрорадиологических исследованиях. К группе детей с криптогенной (вероятно симптоматической) фокальной эпилепсией относились дети с нормальным интеллектом, отсутствием изменений в неврологическом статусе и на МРТ. Среди всего контингента больных 157 (88%) детей страдали симптоматической парциальной эпилепсией, 21 (12%) -криптогенной.
Среди наблюдавшихся 178 детей было 69 (39%) девочек и 109 (61%) мальчиков в возрасте от 1 до 18 лет. Средний возраст составил 8,8±3,7 лёт. В возрасте от 1 до 3-х лет было 26 детей, от 3-х до 6 лет — 49, от 6 лет и старше -103 ребенка. Возраст дебюта заболевания колебался в пределах от 2 месяцев до 12,5 лет. Дебют заболевания в возрасте до 1 года отмечался у 62 (35%) детей, от 1 года до 6 лет — у 69 (38%) детей. У 47 (27%) детей эпилептические приступы дебютировали в возрасте старше 6 лет. Средняя частота эпилептических приступов до назначения второго препарата составляла 14,2±2,6 приступов в неделю. Изменения в неврологическом статусе были выявлены у 72 (40%) детей, 92 (51%) ребенка имели задержку психоречевого развития той или иной степени выраженности.
В группу исследования были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: 1. Возраст от 1 до 18 лет. 2. Документально подтвержденная частота эпилептических приступов не реже 2 раз в месяц за предшествующие включению в исследование 2 месяца. 3. Установленная резистентность к терапии (неэффективность первой и второй монотерапии). 4. Дуотерапия, включающая препарат вальпроевой кислоты в качестве базового антиконвульсанта и в качестве дополнительного - ламотриджин, топирамат или леветирацетам.
Дополнительный препарат назначался по усмотрению врача с учетом истории предшествующей терапии, типа приступов, наличия вторичной билатеральной синхронизации. Средний период наблюдения за детьми составил 13 месяцев (от 2-х до 30 месяцев).
В обследованную группу больных не включались дети, у которых клинические и ЭЭГ- признаки не позволяли однозначно исключить одну из форм идиопатической парциальной эпилепсии, а также дети с гипсаритмией на ЭЭГ.
Исследовались основные переменные: 1. Количество пациентов, продолжающих получать изучаемый препарат (ламотриджин, топирамат или леветирацетам), назначенный дополнительно к вальпроату натрия, через 1, 3, 6, 12 месяцев после начала дуотерапии. 2. Эффективность проводимой терапии: - полная ремиссия; - снижение частоты приступов на 50% и более; - снижение частоты приступов на 25-50%. 3. Причины отмены изучаемого препарата: - отсутствие эффекта сразу после назначения АЭП (первичная неэффективность); - побочные действия; - учащение приступов, появление других типов приступов, нарастание эпилептической активности на ЭЭГ, связанное с назначением препарата (аггравация); потеря эффективности препарата со временем (развитие толерантности). Пациенты могли получать исследуемые препараты последовательно.
Всего в исследовании оценивалось 248 случаев назначения препаратов. Наблюдаемые пациенты были разделены на 3 основные группы: первую группу составили дети получавшие вальпроат и ламотриджин (п=83), вторую - вальпроат и топирамат (п=82), третью - вальпроат и леветирацетам (п=83).
Половой и возрастной состав детей по группам достоверно не отличался. В первую группу вошли 38 (45,7%) девочек и 45 (54,3%) мальчиков, во вторую - 34 (41,5%) девочки и 48 (58,5%) мальчиков и в третью - 42 (50,5%) девочки и 41 (49,5%) мальчик. В первой группе средний возраст детей был 8,2±1,6 лет, во второй - 7,4±2,5 лет и в третьей - 9,4±2,1 лет.
Возраст дебюта заболевания по группам составил 4,6±1,8 года, 5,2±2,2 лет и 4,8±1,2 года соответственно; средняя частота приступов по группам -13,8±2,0, 14,36±1,8 и 14,7±2,4 в неделю соответственно (достоверных различий нет). Генерализованные приступы отмечались у 18 детей в первой группе, 22 — во второй и 16 - в третьей группе. Частота встречаемости изменений неврологического статуса и задержки психоречевого развития по группам также достоверно не различалась.
Исследование носило проспективный, наблюдательный характер, максимально приближенный к клинической практике.
В соответствии с поставленными задачами в работе был использован комплекс клинико-генеалогических, электроэнцефалографических и нейрорадиологических методов исследования.
В ходе обследования детей в отделении подробно изучались особенности анте и интранатального периода развития, течения беременности и родов у матери. Учитывалось состояние ребенка в период новорожденности, особенности раннего психомоторного развития.
Для изучения роли наследственных факторов в прогнозе эпилепсии анализировалась родословная, обращалось внимание на наличие у родственников фебрильных судорог и эпилепсии.
Собирался анамнез сопутствующих заболеваний. Подробно исследовался соматический статус ребенка. Оценивались его общее состояние, физическое развитие, изменения со стороны внутренних органов. Обращалось внимание на нарушения поведения (возбудимость, расторможенность, агрессивность, наличие черт аутизма, дефицит внимания, гиперактивность).
Сравнительный анализ эффективности новых антиэпилептических препаратов при лечении фокальных эпилепсии у детей
Всего в исследование включены 178 детей в возрасте от 1 до 18 лет, среди них 69 (39%) девочек и 109 (61%) мальчиков.
На момент включения в исследование, средний возраст обследованных детей составил 8,8±3,7 лет. В возрасте от 1 до 3-х лет было 26 (14,5%) детей, от 3-х до 6 лет — 49 (27,5%), от 6 лет и старше - 103 (58%) ребенка.
Возраст дебюта заболевания колебался в пределах от 2 месяцев до 12,5 лет. Дебют заболевания в возрасте до 1 года отмечался у 62 (35%) детей, от 1 года до 6 лет — у 69 (38%) детей, в возрасте старше 6 лет - у 47 (27%) детей. В 1-й группе детей, получавших в качестве дополнительного препарата ламотриджин, средний возраст составил 4,6±0,8 лет, во 2-й группе, получавшей топирамат - 5,2±1,2 года, в третьей группе - 4,8±1,1 лет (достоверных различий нет).
Изменения в неврологическом статусе были выявлены у 72 (40%) детей, 92 (51%) ребенка имели задержку психоречевого развития той или иной степени выраженности.
Все пациенты получали в качестве базового один из препаратов вальпроевой кислоты. Средняя доза препаратов вальпроевой кислоты составила 39,6±2,2 мг на кг массы тела в сутки (минимальная доза - 20 мг/кг/сут, максимальная - 65 мг/кг/сут).
В качестве дополнительного препарата в 1-й группе пациентов использовался ламотриджин (Ламиктал) в средней дозе 5,1±0,8 мг/кг/сут (минимальная доза составляла 2,8 мг/кг/сут, а максимальная - 12 мг/кг/сут). Препарат вводился постепенно. Титрование ламотриджина начинали с дозы не более 0,15 мг/кг/сут с постепенным повышением на 0,15-0,3 мг/кг 1 раз в неделю до достижения средней терапевтической дозы. На этом фоне оценивалась эффективность препарата. В случае недостаточной эффективности, доза ламотриджина постепенно увеличивалась до максимально переносимой.
Во 2-й группе в качестве второго препарата использовался топирамат (Топамакс) в средней дозе 6,8±0,8 мг/кг/сут (минимальная доза составляла 3,9 мг/кг/сут, а максимальная - 11 мг/кг/сут). Подбор дозы топирамата начинали с 1 мг/кг/сут. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами доза увеличивалась на 1-3 мг/кг/сут до достижения средней терапевтической дозы.
В 3-й группе в качестве дополнительного препарата использовался леветирацетам (Кеппра) в средней дозе 48,11±2,6 мг/кг/сут (минимальная доза составляла 25 мг/кг/сут, а максимальная - 75 мг/кг/сут). Титрование дозы леветирацетама проводилось несколько быстрее по сравнению с другими АЭП. Препарат назначался в начальной дозе 10-20 мг/кг/сут и за две недели доза повышалась до средней терапевтической 40-50 мг/кг/сут.
При оценке эффективности учитывалось количество и характер приступов до и после назначения препарата и наличие побочных эффектов.
Анализ эффективности противосудорожной терапии у наблюдавшихся детей показал, что полная медикаментозная ремиссия наступила у 18 детей 1-й группы, получавших в качестве второго препарата ламотриджин, что составило 21,6%. В группе пациентов получавшей в качестве второго препарата топирамат процент ремиссии составил 13,4% (11). В группе получавшей леветирацетам этот процент составил 42,2% (35).
Снижение частоты приступов на 50% и более отмечалось в 17,64%) (15), 14,6% (12) и 15,66%) (13) соответственно в трех группах.
Таким образом, суммарное количество пациентов, достигших полной медикаментозной ремиссии либо значительного улучшения состояния, составило 39,2% (32), 28% (23), 57,86%) (48) соответственно в трех группах. Снижение количества приступов менее чем на 50% отмечалось у 35,69% (43), 46,34%, (38) и 19,27% (16) пациентов соответственно (таблица 7). Таблица 7. Результаты дуотерапии АЭП у пациентов трех групп.
Ребенок Виталий Г. 3 лет поступил под наблюдение противосудорожного центра МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий с жалобами на приступы в виде заведения глаз вниз-влево, подергиваний глазных яблок, длительность приступа - до 30 секунд, частота приступов - до 5 в день.
Ребенок от здоровых родителей, от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на всем протяжении, срочных родов в головном предлежании. Родился с массой 3200 г., длиной 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. Раннее развитие по возрасту.
В возрасте 6 месяцев при падении, получил сильный ушиб головы. Дз: Закрытая черепно-мозговая травма, гематома правой височной области, подтвержденная КТ. При повторной КТ в динамике через 3 месяца обнаружено формирование кисты в соответствующей области. В дальнейшем в неврологическом статусе ребенка имелись выраженные проявления левостороннего гемипареза с постепенным неполным восстановлением. В возрасте 10 месяцев появились тонико-клонические судороги с заведением глаз влево, которые регистрировались до нескольких раз в день. Длился каждый приступ около 5-7 минут.
При поступлении в отделение отмечались изменения в неврологическом статусе: небольшая разница глазных щелей (справа чуть меньше), легкая сглаженность левой носогубной складки. Ребенок предпочитает пользоваться левой рукой. Мышечный тонус в левой руке выше, чем в правой. В правой ноге - более выражена дистония. Сухожильные рефлексы умеренные, нечетко выше справа. Патологические рефлексы не вызываются. Ребенок самостоятельно не ходит. В опоре переступает, часто ставя ноги (больше правую) на носки. Имеются признаки значительной задержки психоречевого развития. Психоэмоциональный контакт позитивный, но мальчик не разговаривает, произносит преимущественно гласные звуки. Рисунок 5. МРТ аксиальный и коронарные срезы Виталия Г., визуализируется киста в правой височной области. При обследовании ребенка в отделении выявлены изменения на ЭЭГ на фоне приема Депакина и Топамакса - патологическая ЭЭГ бодрствования; фокальная эпилептическая активность в правой височной области. При проведении МРТ головного мозга обнаружена киста в правой височной области (рисунок 5).
На основании данных анамнеза, характера приступов и результатов обследования мальчику выставлен диагноз: Симптоматическая фокальная эпилепсия. Левосторонний гемипарез. Задержка психоречевого и моторного развития.
По месту жительства последовательно назначались Фенобарбитал, Бензонал, Финлепсин — без эффекта. К моменту поступления в отделение ребенок получал Депакин хроно 600 мг в сутки (около 50 мг/кг/сутки). При первичной госпитализации в терапию был введен Топамакс, доза титрована до 87,5 мг/сут (6,7 мг/кг). Получен хороший эффект лечения, приступы сократились до 1 в день, длительность приступов - до 30 сек. Улучшение состояния отмечалось в течение 6 месяцев, однако затем приступы вновь участились. Повышение дозы Топамакса не дало существенного клинического эффекта, в связи с чем, в терапию введена Кеппра. Доза Кеппры титрована до 50 мг/кг/сут. На данной дозе достигнута медикаментозная ремиссия в течение года. Улучшилось психоречевое развитие, на момент контрольного осмотра ребенок говорит 2-х сложные слова.
При катамнестическом обследовании ребенка была проведена контрольная ЭЭГ бодрствования на фоне приема Депакина и Кеппры - на ЭЭГ нормальная фоновая активность. Эпилептическая активность не выявлена.
Удельный вес первичной неэффективности, аггравации, толерантности и побочных эффектов как причины отмены антиэпилептических препаратов и факторы риска их возникновения.
Под первичной неэффективностью понималось отсутствие какого либо клинического эффекта при назначении максимально переносимых, терапевтических доз препаратов.
В 1-й группе детей, получавших вальпроат и ламотриджин, первичная неэффективность ламотриджина была установлена у 19 (22,8%) пациентов. Во 2-й группе, получавшей в качестве второго препарата топирамат, первичная неэффективность отмечалась наиболее часто - у 21 (25,6%) ребенка. В 3-й группе получавшей леветирацетам, количество детей, не ответивших на терапию, было минимальным — 7 (8,4%). Различия оказались статистически достоверными в 3-й группе по сравнению с 1-й и 2-й (таблица 10).
У большинства наблюдавшихся нами детей дебют эпилепсии произошел в возрасте до 5 лет. В случаях первичной неэффективности средний возраст детей оказался значительно ниже, чем при наличии эффекта от проводимой терапии. Достоверной разницы между тремя группами в возрасте манифестации заболевания у детей с первичной неэффективностью терапии не выявлено.
Из таблицы 14 следует, что соотношение детей с изменениями в неврологическом статусе и без изменений приблизительно соответствовало распределению детей в целом в группах. А у детей 3-й группы пациентов с первичной неэффективностью терапии изменения неврологического статуса встречались даже реже, чем в среднем в группе; у 2А этих детей определялся нормальный неврологический статус. Соответственно, наличие изменений в неврологическом статусе у детей с фокальной эпилепсией не является фактором, обусловливающим наличие первичной неэффективности. Задержка психоречевого развития
Задержка психоречевого развития (ЗПРР) различной степени выраженности была выявлена у 86 (48%) детей. В 1-й группе она отмечалась у 42% детей, во второй - у 53%, и в третьей - у 38% детей. Количество детей с ЗПРР, продемонстрировавших первичную неэффективность терапии отражено в таблице 15.
Из таблицы видно, что большинство случаев первичной неэффективности АЭП отмечалось у детей с задержкой психоречевого развития. Доля детей с первичной неэффективностью терапии была несколько выше, чем в группах в целом. Большинство детей с первичной неэффективностью топирамата и ламотриджина (12 из 21 и 10 из 19 соответственно) отставали в психоречевом развитии. Статистически значимым данный фактор оказался в 3-й группе (р 0,01). Таким образом, задержка психоречевого развития у детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией может являться фактором неблагоприятного прогноза в отношении первичной неэффективности терапии. Для детей, получающих в качестве второго препарата леветирацетам, отставание в психоречевом развитии служит достоверным фактором риска первичной неэффективности лечения. Наличие структурных дефектов на МРТ
Наиболее часто у больных были выявлены кортикальные атрофии мозга (п=62), фокальные и мультифокальные изменения при туберозном склерозе (п=36), перивентрикулярная лейкомаляция (п=24), фокальные и мультифокальные гипоксически - ишемические поражения (п=19).
Таким образом, неблагоприятными факторами прогноза развития первичной неэффективности терапии можно считать возраст дебюта эпилепсии и частоту приступов. Наличие изменений в неврологическом статусе и структурного дефекта на МРТ не являются достоверными факторами прогноза возникновения первичной неэффективности препаратов. Выявлено увеличение частоты первичной неэффективности у детей с задержкой психоречевого развития, данный фактор оказался достоверным в группе детей, получавших леветирацетам (р 0,01). Других достоверных факторов прогноза возникновения первичной неэффективности по группам детей, получающих ламотриджин, топирамат либо леветирацетам в зависимости от применяемого препарата, не выявлено.
Астемира М. впервые поступившего в отделение психоневрологии и эпилептологии нашего института в возрасте 14 лет с жалобами на тонико клонические приступы, длительностью до 1 мин. Частота приступов составляла 1 раз в месяц.
Наследственность по неврологическим заболеваниям и эпилепсии не была отягощена. Ребёнок от 3-й беременности, 3-х срочных родов. Масса при рождении 5400, длина 54 см. При рождении состояние ребенка было тяжелым, оценка по шкале Апгар составляла 3/4 балла. Ребенок находился в отделении патологии новорожденных в течение 2-х месяцев с диагнозом: Гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС. Раннее развитие протекало с задержкой (сидит с 2-х лет; ходит с 2,5 лет, фразовая речь с 2-х лет). Дебют приступов отмечен с 1 г 7 мес. Приступы носили характер тонико-клонических, длительностью до 1 минуты. Частота приступов составляла 2 раза в неделю. На фоне терапии вальпроатами наблюдалась положительная динамика в виде снижения частоты приступов до 1 раза в месяц. По месту жительства ребенку назначался Финлепсин. В связи с отсутствием положительной динамики он был отменен.
Последние 4 года, на фоне монотераии терапии Депакином отмечается периодический тремор головы и рук, более выраженный при психоэмоциональном. напряжении. Ребенок страдает ожирением. Регистрируются периодические подъемы артериального давления до 240/150 мм. рт. ст.
При поступлении в отделение в соматическом статусе существенных изменений не обнаружено. Ребенок повышенного питания, масса 100 кг при росте 172 см. В неврологическом статусе отмечалась легкая девиация языка вправо, некоторая сглаженность носогубной складки справа, легкая асимметрия сухожильных рефлексов на руках и ногах - D =S, незначительный интенционный тремор. Интеллект ребенка не изменен. Мальчик учится в 9 классе общеобразовательной школы.
