Введение к работе
Актуальность проблемы В структуре заболеваемости детей управляемыми инфекциями коклюш всегда занимал одно из ведущих мест (А Д Швал-ко, 1974, ЭН Симованьян, 1991; В Ф Учайкин, 1999, В В Иванова, 2002) Медико-социальная значимость его определяется повсеместной распространенностью, высокой заболеваемостью, особенно в крупных городах, очаговостью, длительным и негладким течением заболевания, развитием осложнений, в том числе, угрожающих жизни, возможными летальными исходами у детей раннего возраста из-за недостаточной эффективности терапии, особенно при сопутствующих инфекциях (Л В Быстрякова и др 1988, М С Петрова, 1993)
В конце XX столетия отмечался рост заболеваемости коклюшем в России и других странах мира. Из-за опасности возникновения осложнений на введение вакцины АКДС с цельноклеточным коклюшным компонентом произошло сокращение числа привитых детей до 30-40% (М П Костинов и др, 1995, G Zacknsson, 1990) Уменьшение охвата детей прививками привело к эпидемическому подъему заболеваемости коклюшем и увеличению числа летальных исходов (МС Петрова и др, 2002, NS Black, 1997) В России и Санкт-Петербурге в 1994 также отмечался эпидемический подъем заболеваемости коклюшем на фоне снижения охвата детей прививками (А Г Герасимова и др 2004)
Активизация вакцинопрофилактики привела к снижению заболеваемости, однако, коклюшная инфекция по-прежнему остается актуальной (Н А. Озерец-ковский и др, 2004, Г Г Онищенко, 2006) Об этом свидетельствуют сохраняющиеся эпидемиологические особенности инфекции (сезонность, периодичность, очаговость), регистрация случаев смерти детей от коклюша (А Г Герасимова и др, 2004, D Guns et al, 1999) Заболеваемость паракоклюшем, не управляемым вакциной АКДС, а также включение в эпидемический процесс привитых детей, подростков и взрослых, в связи с недостаточной протективной эффективностью вакцинации, способствуют сохранению коклюшной инфекции и широкой циркуляции бордетелл среди населения (Т С Селезнева, 2002, Б Ф Семенов и др, 2003, О С. Калиногорская, А С Квстная, 2006, Н Е de Melker et al, 1997)
Подъем заболеваемости коклюшем отмечали в ряде стран Европы и Америки несмотря на вакцинацию 98% детского населения (I Н М Van Loo et al, 1999, SA Halpenn et al, 1999, JD Cherry, 1999) Молекулярно-генетическими исследованиями бордетелл в 90-х годах в Европе и Америке было выявлено, что в годы, последовавшие за введением вакцинации, произошли изменения в структуре ДНК и генов, кодирующих синтез основных токсинов и адгезинов В pertussis SI-субъединицы коклюшного токсина (ptxSl) и пертактина (prn) [Р Mastrantonio, 1999, С Weber, 2001] Появление новых профилей ДНК совпало с ростом заболеваемости в ряде стран [ТН Hardwick, 2002] Это позволило предположить, что изменчивость циркулирующих штаммов В pertussis и их несоответствие вакцинным снижает эффективность вакцинопрофилактики (БФ Семенов и др , 2003, НН Курова,
Г Я Ценева, 2006, F R Mooi, 1998) Увеличение доли вакцинированных среди заболевших коклюшем сопровождается изменением соотношения циркулирующих серотипов В pertussis, при этом в последние годы штаммы 1 0 3 выделяют не только от привитых (О П Попова и др , 2005), но и от не привитых пациентов Принципиальное значение имеет изучение штаммов В pertussis, циркулирующих в Санкт-Петербурге, и выявление возможного влияния их молеку-лярно-биологических свойств на особенности клинического течения коклюша
Актуальным вопросом является поздняя диагностика коклюшной инфекции, связанная с недостаточной эффективностью применяемых лабораторных методов «Золотым стандартом» считается бактериологический метод (БМ), однако частота подтверждения диагноза этим методом составляет от 40-60% [J D Cherry, 1999] до 10-20% [С А Ларшутин и др , 1997, Е Г Климовицкая и др, 2005] Реакция агглютинации (РА), не являясь высоко чувствительной, выявляет нарастание титров антител в поздние сроки заболевания, низко информативна у детей раннего возраста В отечественной литературе данные сравнительной эффективности методов этиологической диагностики коклюша представлены единичными исследователями (Г Я Ценева, Н Н. Курова, 2005, А С Кветная, 2005, О С Калиногорская, 2006) Большое количество привитых пациентов, рост числа подростков и взрослых, у которых чаще наблюдают легкие и атипичные формы коклюша, высокая частота регистрации микст-инфекции обусловливают необходимость повышения эффективности и дифференцированной тактики лабораторного обследования детей, в том числе, с учетом их вакцинального статуса и возраста
В изучении патогенеза коклюшной инфекции большое внимание уделено действию коклюшного токсина (КТ), реже других факторов патогенности В pertussis на иммунокомпетентные клетки. Большинство исследований последних лет выполнено на моделях животных или при изучении сравнительной эффективности противококлюшных вакцин (К Н G Mills, 2001, G S Kinmanjes-wara et al, 2005) Единичные исследования отражают отдельные аспекты имму-нореактивности больных детей (ВН. Тимченко, 1996; ЛМ Панасенко, 1995, 2005) В то же время отсутствуют работы, обобщающие состояние клеточного и цитокинового звеньев иммунитета у больных детей, позволяющие выявить роль иммунных нарушений в патогенезе коклюша для обоснования необходимости и направленности применения в терапии иммунокорригирующих препаратов
Изменение иммунной реактивности больных коклюшем детей способствует частому развитию у них микст-инфекций (М С Петрова и др , 2002), особенно в сочетании с ОРВИ (24,5%-60% случаев) (F.G Versteegh, 2006). В 28,6%-43% случаев на фоне микст-инфекции у детей развиваются пневмонии и формируются резидуальные изменения со стороны органов дыхания и ЦНС (Л М Панасенко, 2000, И О. Торопова, 2003) Катамнестические исследования, проведенные рядом авторов на фоне современной терапии (Н И Мринская, 1991, ТМ. Чернова, 1996;), показали, что у части детей, перенесших коклюш в возрасте первого полугодия жизни, развиваются и длительно сохраняются неврологические синдромы В связи с этим большой интерес представляет изучение позднего катамнеза при моно- и микст-инфекции Неблагоприятные исходы
коклюша, в том числе, летальные, у детей раннего возраста (М С Петрова и др , 1993, S A. Halperin et al, 1999), особенно в случаях микст-инфекции (О.П. Попова, 1999, ТС Селезнева и др, 1999) обусловливают необходимость разработки новой тактики этиопатогенетическои терапии с включением препаратов противовирусного и иммунокорригирующего действия
Цель работы: на основании комплексного изучения динамики клинико-лабораторных показателей и биологических свойств возбудителя коклюша научно обосновать изменчивость коклюшной инфекции в современных условиях для разработки эффективной тактики этиологической диагностики и этиопатогенетическои терапии больных детей
Задачи исследования:
1. Изучить структуру и эпидемиологические особенности коклюшной
инфекции в современных условиях
2, Установить особенности течения коклюша (моно- и микст-инфекции) в
зависимости от вакцинального статуса и возраста больных детей
Выявить влияние биологических свойств В pertussis на течение коклюша на основе изучения фено- и генотипической характеристик штаммов, циркулировавших в Санкт-Петербурге в период высокого охвата детей вакци-нопрофилактикой
Оценить эффективность применяемых методов этиологической диагностики коклюша в зависимости от вакцинального статуса и возраста больных для разработки эффективного алгоритма обследования детей
Определить характер и особенности иммунных нарушений в патогенезе коклюша у привитых и не привитых детей на основании изучения клеточного и цитокинового звеньев иммунного ответа
6 Обосновать дифференцированную тактику применения иммунокорри-
гирующих препаратов в комплексной этиопатогенетическои терапии больных
коклюшем детей при моно- и микст-инфекции.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
Впервые на основе большого клинического материала за 15-летний период наблюдений в Санкт-Петербурге отражена и научно обоснована изменчивость коклюшной инфекции, обусловленная различием вакцинального статуса больных детей, наличием сопутствующих инфекций и изменением биологических свойств возбудителя
Представлена этиологическая и возрастная структура коклюшной инфекции и ее изменения в периоды низкого и высокого охвата детей профилактическими прививками. Установлены различия течения и исходов коклюша у детей разного возраста в случаях моно- и микст-инфекции в современных условиях
Впервые на основе комплексного микробиологического и клинического исследований выявлены особенности течения коклюша у детей в связи с изменениями биологических свойств В pertussis На базе лаборатории бактериальных капельных инфекций НИИЭМ им Пастера, а также института Пастера в
Париже в рамках международного проекта- «RIIPIACOQ» совместно с сотрудниками лабораторий изучена фено- и генотипическая характеристика В. pertussis, циркулировавших в Санкт-Петербурге в 1999-2004 годах
Впервые проведено сравнительное исследование эффективности лабораторных методов диагностики коклюша с учетом возраста и вакцинального статуса обследованных больных
Впервые на основании комплексного изучения клеточного и цитокиново-го звеньев иммунитета у больных коклюшем установлен характер иммунных нарушений и их особенности у привитых и не привитых детей, в том числе, первого года жизни, с различной выраженностью специфического гуморального ответа
Впервые на основании сопоставления клинического течения и исходов коклюша у детей различного возраста при моно- и микст-инфекции, а также результатов иммунологического обследования научно обосновано включение в комплексную этиопатогенетическую терапию больных противовирусных препаратов с иммуномодулирующей активностью
Практическая значимость исследования:
Выявленные изменения структуры коклюшной инфекции и течения коклюша у детей на современном этапе обусловили необходимость разработки эффективной тактики обследования больных коклюшем детей с учетом их возраста и вакцинального статуса Комплексный подход к этиологической диагностике коклюша с применением современных методов (ПНР, ИФА) на основе предложенных алгоритмов позволил более чем в 3 раза повысить ее эффективность, в том числе, на ранних сроках заболевания
Установленный характер иммунных нарушений у больных коклюшем, а также различия течения и исходов заболевания при моно- и микст-инфекции позволили предложить усовершенствованную тактику этиопатогенетического лечения с включением дифференцированных схем иммунокорригирующей терапии Предложенные схемы терапии позволили сократить сроки лечения и улучшить исходы за счет неспецифической профилактики и терапии сопутствующих инфекций
Положения, выносимые на зашиту:
В структуре коклюшной инфекции у госпитализированных больных в последние годы отмечается рост числа микст-инфекций (преимущественно с ОРВИ), привитых больных, а также пациентов в возрасте старше 7 лет В современных условиях у привитых и не привитых больных коклюшем сохраняются классические симптомы, однако, выявлены различия в тяжести течения заболевания и осложнений коклюша, а также частоте их развития
Изучение биологических свойств В pertussis, циркулировавших в Санкт-Петербурге в период высокого охвата детей вакцинопрофилактикой (в 1999-2004 гг.), выявило их изменчивость по серотиповой принадлежности, ЭФПП-профилям и структуре гена пертактина, что, возможно, является одной
из причин изменения течения коклюша в современных условиях, в том числе, у не привитых вакциной АКДС пациентов
Эффективность лабораторных методов диагностики коклюша зависит от возраста и вакцинального статуса обследуемых детей, а также сроков и способов взятия материала для исследования
Выявленный характер иммунных нарушений наряду с неблагоприятным влиянием ОРВИ на течение и исходы заболевания обусловливают необходимость включения иммунокорригирующих препаратов с противовирусным действием в этиопатогенетическую терапию больных коклюшем детей
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей ГДИБ №5 и №22 г Санкт-Петербурга Внедрение метода ПНР в диагностический алгоритм позволило существенно повысить процент лабораторного подтверждения коклюша у детей Результаты исследования включены в программу лекций врачам поликлиник Санкт-Петербурга и Ленинградской области, больницы им Раухфуса, ГДИБ № 5 и 22 Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА
Материалы диссертации представлены
в монографии «Эволюция коклюшной инфекции / В Н Тимченко, И В Бабаченко, Г Я Ценева-СПб ЭЛБИ-СПб, 2005 -192с,
учебнике "Инфекционные болезни у детей" /под ред проф В Н Тимченко и проф Л В. Быстряковой - СПб СпецЛит, 2001. - 560 с ил , 2-е изд , испр и доп - СПб СпецЛит, 2006 - 576 с ил , рекомендованном Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов педиатрических факультетов медицинских вузов,
справочнике для врачей "Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций" (справочник) / В Н Тимченко, В В Леванович, И Б Михайлов - СПб- Элби-СПб", 2004 - 384 с, 2-е изд доп. и переработанное - СПб Элби-СПб", 2005 - 384 с , рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей-педиатров
Материалы диссертации использованы при написании 3 методических рекомендаций и 3 информационных писем для врачей, 1 учебно-методического пособия для студентов
По теме диссертации опубликованы 61 научная работа, в том числе, 12 -в изданиях, рецензируемых ВАК, а также материалы симпозиумов, научно-практических конференций всероссийских и с международным участием
Апробация работы:
Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены - на конгрессах: IV конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)»
(Москва, 2005), V конгресе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей (Москва, 2006),
- на конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция
«Детские инфекции на рубеже XXI века настоящее и будущее» (Санкт-
Петербург, 1999), Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная
75-летию СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийская научно-
практическая конференция «Новые технологии в терапии и профилактике ин
фекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийская на
учно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и профи
лактики распространенных инфекций» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийская
научно-практическая конференция1 «Узловые вопросы борьбы с инфекцией»
(Санкт-Петербург, 2004), Российская научно-практическая конференция, по
священная 140-летию кафедры детских болезней ВМА и 120-летию со дня ро
ждения Михаила Степановича Маслова «Педиатрия из XIX в XXI век» (Санкт-
Петербург, 2005), Всероссийская научно-практическая конференция «Терапия
инфекционных заболеваний у детей современные представления и нерешенные
вопросы» (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийская научно-практическая кон
ференция, посвященная 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА
«Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины»
(Санкт-Петербург, 2006), Всероссийская научно-практическая конференция
«Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей»
(Санкт-Петербург, 2006),
-на заседаниях обществ: инфекционистов (1992), общества эпидемиологов, микробиологов (2002),
- на семинарах: для врачей-инфекционистов, эпидемиологов, бактерио
логов по коклюшу и дифтерии, организованном Европейским бюро ВОЗ (WHO
Regional Office for Europe) в Санкт-Петербурге и Алматы (Казахстан)
Личный вклад автора
Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, собраны, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клиническое и катамнестические обследование пациентов Составление программы и математико-статистическая обработка данных исследования проведены с личным участием автора Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично Доля автора в накоплении информации 100%, в математико-статистической обработке - 60%, в обобщении и анализе материала - 100%
Структура и объем диссертации:
Основной текст диссертации изложен на 332 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, аналитический обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, приложение
Диссертация иллюстрирована 84 таблицами и 56 рисунками Список литературы содержит 149 источников отечественных авторов и 174 источника зарубежных авторов
![Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом [Электронный ресурс]](/i/i/4320/208008.png "Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом [Электронный ресурс] Хамзина Рузалия Вагизовна")