Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Взаимосвязь тиреоидных; гормонов с некоторыми факторами иммунитета и их влияние на гемопоэз (обзор литературы) 8
1.1. Тиреоидные гормоны, их свойства и биологическая роль в организме 8
1.2. Влияние гормонов гипофизарно-тиреоидной системы на гемогенез 13
1.3. Тиреоидный статус больных с анемиями различного генеза 17
1.4. Взаимодействие тиреоидных гормонов и системы иммунитета 26
Глава 2. Объект и методы исследования 35
Глава 3. Характеристика показателей тиреоидного статуса больных железодефицитной анемией и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета 49
3.1. Характеристика тиреоидного статуса групп сравнения 49
3..2. Характеристика тиреоидного статуса и показателей иммунитета у больных железодефицитной анемией 53
3.2.1. Показатели тиреоидного статуса и их взаимосвязь с изменениями иммунитета у взрослых больных ЖДА 53
3.2.2. Характеристика тиреоидного статуса и показателей иммунитета у детей с ЖДА 63
Глава 4. Показатели тиреоидного статуса у больных апластическои анемией и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета 68
4.1. Показатели тиреоидного статуса у взрослых больных апластиче-ской анемией и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета 68
4.2. Характеристика показателей тиреоидного статуса у детей, больных апластической анемией, и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета 79
Глава 5. Сравнительный анализ особенностей тиреоидного статуса у больных с анемиями различного генеза 87
Заключение 107
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы 122
- Тиреоидный статус больных с анемиями различного генеза
- Показатели тиреоидного статуса и их взаимосвязь с изменениями иммунитета у взрослых больных ЖДА
- Характеристика показателей тиреоидного статуса у детей, больных апластической анемией, и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета
- Сравнительный анализ особенностей тиреоидного статуса у больных с анемиями различного генеза
Тиреоидный статус больных с анемиями различного генеза
В литературе в основном рассматриваются вопросы влияния гормонов на различные этапы кроветворения. По вопросам обратного взаимоотношения — изменение гормонального статуса при изменениях гемопоэза — работ крайне мало.
В экспериментах с острой кровопотерей [Суслова М.Н. и др., 1994] исследователи отмечают, что в этом случае очень трудно отдифференцировать влияние самой анемии от воздействия мощного стресса не только на кроветворную систему, но и на весь организм в целом.
Анемия — это чаще всего частный симптом какого-либо общего заболевания. Причины ее развития различны. Классификация анемий, построенная по патогенетическим признакам с учетом этиологических факторов, предложена И.А.Кассирским и Г.А.Алексеевым и включает следующие виды [Гольдберг Д.Е.,1989]: 1) вследствие кровопотери (геморрагические); 2) вследствие усиленного кроворазрушения (гемолитические); 3) вследствие нарушения кровообразования из-за дефицита веществ, необходимых для нормального эритропоэза (железодефицитные, фолиево дефицитные, Ві2 дефицитные, от сочетанного недостатка железа и витаминов); 4) вследствие опустошения костного мозга (апластические, миелофтические); 5) вторичные анемии вследствие замещения эритропоэтической ткани (при лейкозах и мие-лофиброзе, метастазах рака в костный мозг); 6) вследствие нарушения нейро-эндокринной регуляции.
Несмотря на различный патогенез, все анемии имеют ряд общих симптомов, связанных с уменьшением количества переносчиков кислорода и кислородным голоданием. Уменьшение количества переносчиков кислорода сказывается в первую очередь на центральной нервной системе: понижается умственная трудоспособность, повышается утомляемость, сонливость, снижается физическая работоспособность (понижение сократительной способности мышц и мышечного тонуса). Может снижаться функция щитовидной железы. При этом понижается основной обмен, и на фоне гипоксии могут появиться симптомы гипотиреоза: зябкость, апатичность, сухость кожи, выпадение волос, отечность [Воробьев А.И., 1985].
Прямыми методами по содержанию гормонов в крови часто можно оценить только уровень периферического гомеостаза тиреоидных гормонов, который не дает достаточно точной оценки функции собственно щитовидной железы. Следует учитывать, что при ряде физиологических состояний (беременность, физическая нагрузка и другие) и некоторых заболеваниях возникают изменения в системе транспортных белков сыворотки. Эти состояния могут симулировать либо гипер-, либо гипотиреоз, хотя функция железы на самом деле остается в пределах нормы. Нетиреоидная патология часто характеризуется такими явлениями, как "эутиреоидная гипертироксинемия" (повышение уровня Т4 без симптомов тиреотоксикоза) или "синдром низкого ТЗ" (снижение только ТЗ без изменения содержания Т4 и ТТГ) [Морозов С.Л.,1984; Морозов С.Л. и др., 1988].
Гипертироксинемия не сопровождается тиреотоксикозом, так как одновременно с уровнем Т4 повышается содержание белков, связывающих ти-реоидные гормоны, в первую очередь ТСГ. Подобные явления отмечены при беременности, хронической патологии печени, онкологических заболеваниях и у лиц, проживающих в экологически неблагополучных регионах [Бу-румкулова Ф.Ф., Герасимова Г.А., 1998; Лапко А.Г. и др., 2000]. Некоторые авторы [Бережков Л.Ф. и др., 1995; Лапко А.Г. и др., 2000] считают это проявлением неспецифической защитной реакции организма.
Наиболее часто у пациентов с нетиреоидной патологией определяется снижение общего и свободного ТЗ. При этом уровни тироксина и тиреотроп-ного гормона обычно остаются в пределах нормы, а повторные исследования не выявляют у большинства из них снижения тиреоидной функции [Foldes J. et а., 1988]. При этом обнаруживается замедление энергетических процессов и считается, что это полезно в экстремальных ситуациях [Hennemann G. et а., 1988; Utiger R.D., 1995]. Феномен изолированного снижения ТЗ выявляется не только у больных с анемиями, но и при ряде других заболеваний: сердечной и почечной недостаточности, тяжелой травме и массивной кровопотере, ряде других тяжелых инфекционных и неинфекционных заболеваний, а также в экстремальных условиях [Тигранян Р.А., 1990; Терещенко И.В. и др., 1993; Муравьев Ю.Б. и др., 1994; Чазова Т.Е., Калиниченко С.Ю., 1994; Юшук Н.Д. и др., 1996; Подымова С.Д. и др., 1997; Anagnostou A. et а., 1988]. Все эти состояния так или иначе связаны с изменением баланса кислорода в организме, либо с активизацией иммунологических реакций.
В периферических тканях имеются два энзима, один из которых дейо-дирует Т4 в ТЗ, а другой в реверсивный ТЗ, который не обладает метаболической и калоригенной активностью [Шрейбер В., 1987; Davidson M.V., Chopra I.J., 1979]. Ингибировать превращение Т4 в метаболически активный ТЗ могут глюкокортикоиды [Чазова Т.Ю., Калиниченко С.Ю., 1994], свободные жирные кислоты, а также цитокины, продуцируемые иммунокомпетент-ными клетками [Davidson M.V., Chorpa I.J., 1979; Corssmit E.P.M. et a., 1995; Nagaya T. et a., 2000]. Частичная нормализация процессов конверсии Т4 в ТЗ может наблюдаться при снижении уровня гипоксии по воздействием гипербарической оксигенации [Егорова Т.Н., 1999].
Синдром низкого ТЗ при тяжелой нетиреоидной патологии сопровождается ростом матричной РНК тиреоидных рецепторов в тканях. Считается, что это может иметь компенсаторное значение, и поэтому признаки гипотиреоза могут отсутствовать [Кандрор В.И., 1999]. Трийодтиронин модулирует онтогенез собственных ядерных рецепторов. Так, их концентрация у крыс с гипотиреозом, вызванным метимазолом, была выше, чем у эутиреоидных. Заместительная терапия трийодтиронином восстанавливала нормальный уровень рецепторов [Palmero S. et а., 1993].
Более изученной является функция гипофизарно-тиреоидной системы у больных с железодефицитными состояниями, причем, последние могут быть как причиной, так и следствием гормональных нарушений. Доказано, что при диффузном токсическом зобе как скорость обмена железа, так и темпы пролиферации эритроидных предшественников возрастают [Фремол Л.А. и др., 1985]. У больных гипертиреозом усвоение железа, витаминов и других веществ повышено, а период их существования в организме укорочен [Рачев P.P., Ещенко Н.Д., 1975; Ford Н.С., Carter J.M., 1988]. Все это приводит к быстрому истощению резервного и циркулирующего пула железа в организме. При гипотиреозе существует обратная зависимость, поэтому как при том, так и при другом заболевании создаются условия для возникновения железоде-фицитной анемии [Петров В.Н., 1982; Сычева Л.Н., Маркова О.В., 1989]. Длительное состояние анемии, всегда сопровождающееся тканевой гипоксией, может приводить к существенным тиреоидным нарушениям. Показано, что содержание железа в сыворотке крови больных с патологией щитовидной железы (как при гипер-, так и при гипотиреозе) достоверно снижено. Считается, что это обусловлено потребностями эритрона [Сычева Л.Н., Маркова О.В., 1989].
ЖДА — наиболее распространенный тип анемии. В нашей стране и других странах с умеренным климатом ЖДА страдает 9 — 15,5% женщин и около 3% мужчин [Лосева М.И. и др., 1989; Корепанов A.M. и др., 1993]. Железодефицитные состояния наиболее широко распространены в районах с йодным дефицитом, особенно среди беременных. Для здоровых беременных женщин в этих условиях характерна тенденция к формированию анемии в третьем триместре [Зельцер М.Е. и др., 1994]. Наличие зоба усугубляет тяжесть анемии и затрудняет ее лечение, а у некоторых больных при этом развивается гипотиреоз.
Имеются данные, что при железодефиците изменяются структура и/или функциональный статус мембраны эритроцитов [Матюшичев В.Б., Шамратова В.Г., 1996]. При этом изменяется липидный состав мембраны, наблюдается тенденция к увеличению содержания холестерина, сфингомиелина, кардиолипина и к уменьшению триглицеридов, связывающих жирные кислоты [Кириленко Н.П., Парамонова И.В., 1992]. Избыток последних может нарушать конверсию Т4 в ТЗ, способствуя развитию синдрома изолированного снижения ТЗ [Davidson M.V., Chorpa I.J., 1979; Corssmit Е.Р.М. et а., 1995]. Важное значение в патогенезе осложнений ЖДА, в частности, нарушений иммунитета, имеет перекисное окисление липидов. Его интенсивность увеличивается с тяжестью анемии, продолжительностью заболевания и, возможно, с выраженностью дефицита железа. Вследствие низкой активности ферментов супероксиддисмутазы создаются условия для повреждения клеток и субклеточных структур перекисными соединениями [Головин А.А., Конвай В.Д., 1991]. При гипотиреозе замедляется скорость образования трансферрина и железосодержащих ферментов (в том числе цитохромов и супероксиддисмутазы) [Петров В.Н., 1982].
Показатели тиреоидного статуса и их взаимосвязь с изменениями иммунитета у взрослых больных ЖДА
Исследования были проведены у 52 больных ЖДА, среди которых было 2 мужчин и 50 женщин, средний возраст составил 36,2±1,6 года (от 18 до 69 лет) с продолжительностью заболевания до 3-х лет, в том числе у 20 из них ЖДА была выявлена впервые.
У 47 человек из 52 обследованных признаки тиреоидной патологии отсутствовали, а структурные изменения, подтвержденные данными УЗИ, были впервые выявлены у 5 человек. Характеристика отмеченных нарушений представлена в таблице 12.
Как видно из таблицы, диффузное увеличение железы более чем 18 см присутствовало у 1 больной, при этом сохранялась нормальная структура ткани. Следует отметить, что при пальпаторном исследовании увеличение щитовидной железы 1 -2 степени было выявлено у 7 человек, однако при УЗИ у ос-тальных 6 это не подтвердилось. Кистозно-узловые образования определя-лись у 4 пациенток. Объем узлов у них составлял от 0,2 до 0,8 см , до этого у эндокринолога они не наблюдались и никакого специфического лечения не получали.
Нормальное соотношение уровней гормонов в периферической крови, соответствующее таковому у здоровых людей, отмечено у 36 из 52 больных ЖДА (69%); изолированное снижение ТЗ — у 8 (15%); гипертироксинемия — у 5 (10%); по типу первичного гипотиреоза — у 1 (2%) и одновременное снижение ТЗ и Т4 без повышения ТТГ - у 2 человек (4%). Наличие аутоантител к тиреоглобулину выявлено у 7 больных. Титры аутоантител, когда можно было бы предположить наличие аутоиммунного тиреоидита, были высокими только в одном случае (более 1200 Ед/мл). Во всех остальных наблюдениях уровни атТг определялись в пределах от 50 до 300 Ед/мл и отражали чаще всего неспецифическую реакцию, возможно, на частые ОРВИ, встречающиеся у таких больных.
При анализе у больных ЖДА величины ИИ только у 1 женщины этот показатель оказался ниже 0,6 (0,277), и более 5.0 —тоже у одной пациентки с диффузным увеличением щитовидной железы (5,35), при этом показатели общих и свободных ТЗ и Т4 у нее были в пределах нормы. У всех других, согласно этой методике, изменения периферического обмена гормонов носили экстратиреоидный характер и были обусловлены, скорее всего, кислородной недостаточностью. Некоторое увеличение щитовидной железы, определяемое при пальпаторном исследовании, имело, по-видимому, компенсаторный характер. Однако длительная кислородная недостаточность могла вызывать угнетение функции эндокринных желез и развитие в дальнейшем снижения функции собственно щитовидной железы, о чем свидетельствуют данные литературы [Никуличева В.И. и др., 1989], согласно которым отмечается увеличение частоты развития этого нарушения у больных с ЖДА с длительностью заболевания более 5 лет. Показатели тиреоидного статуса, определенные для группы взрослых больных ЖДА представлены в таблице 13.
Из данной таблицы видно, что основные показатели тиреоидных гормонов у больных ЖДА по сравнению с данными группы доноров достоверно не различались.
Известно, что нарушения иммунитета выявляются у больных с дефицитом железа довольно часто, поэтому представляло существенный интерес изучение отдельных показателей иммунитета у больных ЖДА и сопоставление их с результатами исследования гормонального статуса. Иммунологический статус был проанализирован у 20 человек с впервые выявленной ЖДА без выраженной патологии щитовидной железы и до этого не получавших лечения. Результаты этих исследований представлены в таблице 14.
Из данной таблицы видно, что у больных ЖДА наблюдалось достоверное снижение относительного содержания Т-лимфоцитов, а также субпопуляции клеток, экспрессирующих антиген CD4+, и, как следствие этого, им-мунорегуляторного индекса. Эти изменения могли быть связаны как с дефицитом железа, так и с недостаточностью напряжения кислорода в тканях вследствие анемии. Среднее значение показателя теста с нитротетразолиевым синим, отражающее кислородзависимый метаболизм нейтрофильных грану-лоцитов и их способность к завершенному фагоцитозу, в группе больных ЖДА было достоверно выше, чем у здоровых лиц, тогда как факторы, характеризующие поглотительную способность нейтрофилов (ФАН и ФИ), оказались низкими.
При анализе показателей иммунного статуса у больных ЖДА обращал на себя внимание тот факт, что у части из них относительное содержание Т-лимфоцитов оказалось сниженным в два и более раз, хотя содержание В-клеток оставалось на уровне нормы. Такие больные с выраженным снижением относительного числа Т-клеток были выделены в отдельную группу (1 группа), в которую вошло 10 человек. Был проведен сравнительный анализ показателей тиреоидного статуса и иммунитета этой группы пациентов с показателями здоровых лиц и группы больных ЖДА, у которых содержание Т-лимфоцитов оставалось близким к нормальным значениям (2 группа) - также 10 человек. Показатели иммунного статуса больных ЖДА 1 и 2 групп отражены в таблице 15.
Как видно из приведенной таблицы, у больных 1 группы, кроме снижения относительного числа Т-лимфоцитов, достоверно уменьшались показатели ФАН и ФИ, как по сравнению с данными пациентов 2 группы, так и здоровых лиц. При этом выработка лизосомальных факторов, оцениваемая в НСТ-тесте, у них была сохранена.
В отличие от данных 1-ой группы больных, во 2-ой группе этот показатель оказался значительно повышенным при сниженной (по сравнению с данными здоровых лиц) поглотительной функции нейтрофилов. В обеих группах больных отмечалось снижение или тенденция к.снижению содержания лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD4+, и повышению числа клеток с маркером CD8+, следствием чего являлось достоверное снижение иммунорегуляторного индекса у пациентов обеих групп, хотя межгрупповых различий по этим параметрам не выявлялось.
При анализе тиреоидного статуса у больных этих групп было установлено достоверное снижение уровня свободного трийодтиронина и повышение содержания гормона надпочечников — кортизола — у пациентов первой группы. Как известно, именно эти гормоны являются важными регуляторами миграции и функциональной активности Т-лимфоцитов [Вогралик М.В., 1988]. Показатели тиреоидного статуса у больных ЖДА в зависимости от состояния клеточного иммунитета отражены в таблице 16.
Как видно из таблицы 16, у больных 1-ой группы были достоверно снижены показатели свободных фракций ТЗ и Т4 и повышено содержание кортизола по сравнению с группой здоровых людей, а значение свободного ТЗ и по сравнению со 2-ой группой больных ЖДА. Как известно, свободные гормоны являются, в отличие от связанных, активно функционирующими и именно ТЗ является тем гормоном, который непосредственно участвует в обменно-регуляторных процессах на клеточном уровне. По-видимому, пониженная концентрация свободного ТЗ и нарушения в межсистемной регуляции иммунного ответа могли способствовать снижению относительного содержания Т-лимфоцитов, т.к. этот гормон участвует в регуляции их содержания в периферической крови [Вогралик М.В.,1988].
Объем щитовидной железы у больных 1-ой группы (6,47±1,59 см3) также имел тенденцию к уменьшению по сравнению с данными больных 2-ой группы (9,90±1,78 см ) и был достоверно меньше, чем в группе здоровых людей — по данным А.В.Древаль и соавт. [1999] — 12,90±2,10см3. При сопоставлении с результатами, полученными другими исследователями, эти различия не были достоверными [Герасимов Г.А., Гутекунст Р., 1992; Sakane S., 1990], однако тенденция к уменьшению объема железы все же прослеживалась (таблица 11). При этом все больные, у которых было отмечено диффузное увеличение щитовидной железы при пальпаторном исследовании, оказались во 2-ой группе, т.е. данную реакцию можно было считать компенсатор-ной, в том числе и с целью поддержания на достаточном уровне гормональных и иммунологических реакций. В 1-ой группе больньгх, согласно критерию, разработанному Ильиным А.А. и соавт. [1997], у троих пациенток отмечалось состояние гипоплазии щитовидной железы (ее объем был менее 4,5 см3 при сохранении нормальной структуры ткани).
При анализе гемограмм существенных различий показателей "красной крови" между анализируемыми группами больных не было выявлено. Существовала лишь тенденция к увеличению как абсолютного, так и относительного количества моноцитов у пациентов 1 группы (таблица 17). Как видно из приведенной таблицы, достоверных различий показателей гемограммы между сравниваемыми группами не отмечалось. Из чего следует, что снижение содержания Т-лимфоцитов и нарушение функциональной активности фагоцитов не были обусловлены нарушениями эритропоэза, хотя такая зависимость существует [Дыгай A.M., Шахов В.П., 1989]. Можно предположить, что это обусловлено недостаточностью обмена кислорода на внутриклеточном уровне, активность которого обеспечивают в том числе и тиреоидные гормоны.
Характеристика показателей тиреоидного статуса у детей, больных апластической анемией, и их взаимосвязь с изменениями в системе иммунитета
При выполнении настоящей работы обследовано 1 "8 детей, больных апластической анемией, в возрасте от 3 до 13 лет, в том числе 12 девочек и 6 мальчиков. Из них 14 были в острой стадии заболевания и 4 - в фазе клинической компенсации. У девяти пациентов АА была впервые выявлена, а у 5 -рецидив заболевания. За период наблюдения из 14 человек, находящихся в острой стадии, 5 перешли в фазу клинической компенсации, а 3 погибли.
Клинических признаков гормональных нарушений у пациентов в большинстве случаев не отмечалось. Только у одного мальчика 12 лет при пальпаторном исследовании было выявлено увеличение щитовидной железы, хотя при ультразвуковом исследовании увеличение ее объема подтверждено не было. Объем щитовидной железы у данного пациента составил 4,08 см3 при норме 5-9 см3 для его возраста [Назаров А.Н. и др., 1994], при этом у больного одновременно имелись явления задержки полового развития. У двух других детей отмечались сухость кожи, гиперпигментация и ксантохромия отдельных ее участков, что могло быть обусловлено наличием гормонального дисбаланса в организме, в т.ч. гипофизарно-тиреоидного и/или гиполизално-надпочечникового.
При исследовании гормонального статуса были выявлены следующие дисфункции: гипертироксинемия - у двух пациентов, хотя клинических признаков гипертиреоза у них не отмечалось и при этом определялись высокие уровни ТСГ, а также одновременное снижение общих ТЗ и Т4 без повышения ТТГ - тоже у двух детей. В отличие от взрослых больных, феномен изолированного снижения ТЗ для детей был нехарактерен. У всех обследованных нами пациентов концентрация общего ТЗ в периферической крови находилась в пределах интервала значений ±2ст, определенного для здоровых сверстников. Однако в целом в группе детей, больных АА, уровень ТЗ был достоверно ниже, чем у здоровых, и при переходе в стадию клинической компенсации не восстанавливался полностью. Особенности тиреоидного статуса у детей, больных АА, представлены в таблице 27.
Как видно из приведенной таблицы, в острой фазеапластической анемии у детей наблюдалось достоверное снижение уровня ТЗ при одновременном повышении соотношения Т4/ТЗ в периферической крови. При этом в стадии клинической компенсации показатель общего ТЗ практически не изменялся, однако разброс данных в этом случае оказался более широким, что позволяло говорить лишь о тенденции снижения его уровня у больных в этой фазе заболевания. Хотя среднее значение соотношения Т4/ТЗ также имело в стадии ремиссии тенденцию к нормализации и отличие этого показателя от такового у здоровых детей становилось недостоверным, полного восстановления баланса тиреоидных гормонов после лечения длительное время не наблюдалось, а у отдельных пациентов (2 человека) в процессе лечения проявлялся феномен изолированного снижения ТЗ.
При понижении концентрации ТЗ и Т4 в периферической крови больных повышения концентрации тиреотропного гормона ни в одном случае отмечено не было, прослеживалась даже некоторая тенденция к его снижению в острой фазе заболевания, что свидетельствовало о дисфункции гипофизарно-тиреоидной системы, которая могла развиваться вследствие тканевой гипоксии в гипоталамических структурах головного мозга.
В стадии клинической компенсации снижение содержания ТТГ становилось более выраженным, что, вероятно, было связано с последействием глюкокортикоидов, входящих в схему лечения больных АА, и подавляющих функцию гипофиза [Ландышев Ю.С. и др., 1990], восстановление которой было довольно длительным. В отдельных случаях (у 3-х больных) в процессе лечения отмечалось значительное снижение уровня ТТГ (ниже 0,9 мМЕ/мл).
Следовательно у детей, больных АА, как и у взрослых с аналогичным заболеванием, отмечались сходные нарушения функции гипофизарно-тиреоидной системы, однако все эти явления были менее выраженными. Так, в группе детей в острой фазе заболевания практически отсутствовал такой вид дисфункции, как изолированное снижение трийодтиронина, средний показатель этого гормона у них менее отличался от такового у здоровых. Возможно, это связано с большей лабильностью эндокринной системы растущего организма, о чем может свидетельствовать повышение уровня Т4 у некоторых пациентов с АА, что, по мнению многих авторов [Бережков Л.Ф. и др., 1995; Лапко А.Г. и др., 2000], может являться неспецифической компенсаторной реакцией в ответ на патологический процесс в организме. Однако, данный уровень гормонов не способствовал восстановлению кроветворения. Изменения функции гипофизарно-тиреоидной системы у детей были более сходны с таковыми у взрослых с нетяжелой формой АА, хотя у некоторых из них течение заболевания было тяжелым: у них отмечалась крайне низкая клеточность костного мозга (2 человека), отсутствие в пунктатах мегакариоцитов (у 4 больных), содержание гранулоцитарных элементов в периферической крови было менее 0,5x10% (у 4 детей). Однако четко подразделить обследованных детей с АА на группы с тяжелой и нетяжелой формами заболевания по международному критерию [Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С, 1995] не представлялось возможным.
Практически у всех наблюдаемых детей отмечались инфекционные осложнения, выражавшиеся в частых ОРВИ, отитах и хронических заболеваниях носоглотки, что свидетельствовало о значительных нарушениях в иммунной системе этих больных.
В свете всего вышеизложенного представляло интерес изучить взаимосвязь состояния иммунитета с гормональными изменениями в организме детей с апластической анемией. С этой целью был проведен сравнительный анализ ряда показателей иммунитета у детей в разных фазах АА. Характеристика отдельных факторов иммунологического статуса детей, больных АА, приведена в таблице 28.
Как видно из приведенной таблицы, у детей с АА в острой фазе заболевания, по сравнению со здоровыми детьми, достоверно снижено относительное содержание Т-лимфоцитов, а количество клеток с маркером CD4+ и показатель иммунорегуляторного индекса оказались сниженными как в острой фазе, так и в стадии клинической компенсации. Различий в концентрациях иммуноглобулина М, ответственного за связывание тиреоидных гормонов, в группе детей с АА по сравнению со здоровыми сверстниками, как и у взрослых, не отмечено.
При сопоставлении данных таблиц 27 и 28 обращало на себя внимание тождество показателя относительного количества Т-лимфоцитов у детей с АА в стадии клинической компенсации и соответствующего показателя у здоровых детей при одновременном отсутствии различий в показателях концентрации тиреоидных гормонов в периферической крови, в особенности трийодтиронина, который является одним из гормонов, регулирующим численность Е-РОК на периферии [Вогралик В.М., 1988].
В отличие от взрослых больных, показатели клеточного иммунитета у детей с АА более четко коррелировали с изменениями концентрации общего трийодтиронина в крови. При этом следует отметить, что взаимоотношения обмена тиреоидных гормонов, определяемые по соотношению Т4/ТЗ, которое регулируется в основном ферментами печени, у детей были более лабильны, чем у взрослых. Эти соотношения у взрослых отражены в таблицах 22 и 24, а у детей в таблице 27.
Как видно из приведенных таблиц, статистически достоверные различия соотношения Т4/ТЗ с аналогичными показателями здоровых лиц соответствующего возраста в острой фазе АА наблюдались в группах и взрослых, и детей. При этом значимых различий между данными, полученными у взрослых и детей с АА не отмечено, как в острой фазе, так и при состоянии компенсации.
Однако, если в группе детей в стадии ремиссии среднее значение соотношения Т4/ТЗ имело тенденцию к нормализации и различия со здоровыми детьми становились недостоверными, то у взрослых пациентов в этом случае такая тенденция практически не прослеживалась. Это свидетельствовало о более глубоких нарушениях в системе периферических гормональных взаимоотношений у взрослых и о меньших возможностях механизмов компенсации. При этом тяжесть и фаза заболевания у них существенного значения не имела. Показатели периферической крови в стадии ремиссии также полностью не восстанавливались (таблица 6), что может свидетельствовать об их взаимосвязи с показателями гормонального обмена. В литературе имеются сведения [Егорова Т.Н., 1999], что повышение напряжения кислорода в тканях под влиянием гипербарической оксигенации существенно улучшало периферический гормональный обмен.
Сравнительный анализ особенностей тиреоидного статуса у больных с анемиями различного генеза
Как показали проведенные исследования, тиреоидные дисфункции — достаточно частое явление у больных с анемиями различного происхождения. При этом встречались как структурные, так и функциональные изменения, причем, они могли существовать как сочетанно, так и раздельно: например, при диффузном увеличении щитовидной железы или нарушении эхогенности структуры ткани обычно отмечалось эутиреоидное состояние функции щитовидной железы, а при некоторых нарушениях, выявленных при лабораторных исследованиях, не были обнаружены изменения в структуре ее ткани.
Особенности структурных изменений щитовидной железы, выявленные при ультразвуковом исследовании, приведены в таблице 29.
Как видно из представленной таблицы, структурные изменения щитовидной железы встречались при обеих анализируемых патологиях, однако не существовало каких-либо особенностей, характерных для того или иного типа анемии. Такие нарушения имелись в основном у женщин, что характерно и для здоровой популяции населения в целом. Известно, что заболевания щитовидной железы у них встречаются примерно в 7-Ю раз чаще, чем у мужчин [Морозов С.Л. и др., 1984; Хаитов Р.М и др.,2000], а увеличение щитовидной железы в различных регионах у девочек наблюдается в 2-10 раз чаще, чем у мальчиков [Дедов И.И. и др., 1997; Бойчук А.А. и др., 2000]. По данным разных авторов [Назаров А.Н. и др., 1994; Томашевский И.О. и др., 1996; Зыкова Г.А. и др., 1996], при пальпаторном обследовании диффузный зоб встречается с частотой от 5 до 71%. При этом на УЗИ его наличие подтверждается только в 9 - 40% случаев [Назаров А.Н. и др., 1994; Ярошенко В.И., Голунов А.И., 1994]. С возрастом у взрослых частота диффузного зоба уменьшается, а диф-фузно-узлового — увеличивается [Томашевский И.О. и др., 1996]. У обследованных нами больных всех нозологических форм кистозно-узловые образования в щитовидной железе были выявлены только у женщин в возрасте старше 30 лет.
Структурные нарушения ткани щитовидной железы у обследованных больных присутствовали, в основном, при эутиреоидном состоянии. По данным Г.А.Зыковой и соавт. [1996], функциональные нарушения также встречаются только у 16% больных с различными формами зоба. При этом гипертиреоз отмечается значительно реже, чем гипотиреоз. У наших пациентов при наличии анемии клинически выраженный гипертиреоз вообще не встречался, хотя в ряде случаев (таблица 31) при лабораторных исследованиях у некоторых из них определялись повышенное содержание Т4 (гипертироксинемия) или/и ТЗ. При этом у большинства из них отмечалось повышение концентрации гормонсвязывающего белка ТСГ. Некоторые авторы подобное состояние оценивают как "напряжение" в тиреоидной системе и считают, что оно носит компенсаторный характер и является проявлением неспецифической реакции гормональной системы на то или иное заболевание, а также на неблагоприятные условия внешней среды [Акоев И.Г., Мотлох Н.Н., 1984; Бережков Л.Ф. и др., 1995; Лапко А.Г. и др., 2000]. Другие же высказывают предположение, что гипертироксинемия может быть признаком перенесенного тиреоидита, либо его бессимптомного течения [Цубои К., Матоба X., 2000].
Диффузный или узловой зоб у больных с анемическим синдромом встречался не чаще, чем в случайной выборке популяции населения в целом. Однако объем щитовидной железы у больных с анемиями в среднем имел тенденцию к уменьшению по сравнению с таковым в группах практически здоровых лиц. Сравнительный анализ результатов этих исследований представлен в таблице 30.
Как видно из приведенной таблицы, различия объема щитовидной железы статистически недостоверны во всех группах обследованных пациентов, как при сопоставлении с данными группы сравнения, так и между группами больных с различными видами анемий. Однако наблюдалась явная тенденция к снижению объема щитовидной железы у больных с ЖДА и АА. Также среди больных с этими заболеваниями встречались лица, у которых объем железы был менее 4,5 см (таблица 29), что, по данным А.А. Ильина и соавт. [1997], рассматривается как гипоплазия щитовидной железы. Аналогичные критерии гипоплазии определяют и зарубежные авторы [Smyth P.P.A. et а., 1990]. Все случаи малого объема железы были отмечены у женщин старше 35 лет, и их функциональный статус характеризовался как эутиреоидный. Наиболее выраженным уменьшение этого показателя было у больных ЖДА с выраженным дефектом клеточного иммунитета (1 группа), когда объем железы определялся в среднем почти в 2 раза меньше (6,47±1,59 см3), чем у здоровых лиц (рис.1).
Гормональные дисфункции выявлялись при лабораторных исследованиях гораздо чаще, чем структурные изменения щитовидной железы, и отмечались обычно при нормальных размерах и структуре железы. Клинически выраженное гипотиреоидное состояние при всех типах анемий встречалось редко и было отмечено только у одной пациентки с апластической анемией. При этом у нее выявлялось снижение уровней только свободных ТЗ и Т4. Субклинический гипотиреоз встречался у этой категории больных значительно чаще, чем его клинический вариант, что, возможно, объясняется маскированием клинических симптомов гормональной дисфункции признаками основного заболевания.
Субклинические функциональные нарушения тиреоидного статуса достоверно чаще встречались у больных тяжелой АА (р 0,05) по сравнению с ЖДА. При этом преимущественно наблюдалось изолированное снижение ТЗ.
Другие виды дисфункций носили единичный характер и не являлись типичными для какой-либо конкретной из рассматриваемых патологий.
Распределение обследованных больных по типу тиреоидных дисфункций, выявленных при лабораторных исследованиях, представлено в таблице 31.
Как видно из приведенной таблицы, изолированное снижение ТЗ достоверно чаще отмечалось при тяжелой АА (р 0,05), чем при ЖДА. Имелась тенденция к увеличению частоты случаев встречаемости сниженных значений ТЗ среди больных с тяжелой АА по сравнению с нетяжелой, которая была близка к достоверной (р около 0,1). Аналогичные результаты, свидетельствующие о снижении уровня ТЗ при АА и зависимость его от "злокачественности" течения получены в исследованиях Г.Н.Гороховской и соавт. [1991]. Другие авторы [Cao Q., Liu J. et а., 1992] выявили этот феномен только для пожилых больных, не уточняя степени тяжести заболевания. Для пациентов с апластической анемией, обследованных нами, являлось нехарактерным наличие дисфункции гипофизарно-тиреоидной системы по типу первичного гипотиреоза.
У больных с депрессией костномозгового кроветворения при анализе данных, касающихся содержания тиреоидных гормонов в периферической крови, отмечалась неоднородность результатов, что скорее свидетельствует о дезинтеграции в гипофизарно-тиреоидной системе, чем о нарушении функции собственно щитовидной железы. Аналогичные результаты были получены у жителей территорий, загрязненных радионуклидами, однако при этом у пациентов выявлялись также изменения структуры железы, что свидетельствовало не только о дезинтеграции регуляторных механизмов, но и о первичном ее по-вреждениии [Крадинов А.И. и др., 1997]. У наблюдаемых нами больных нарушения структуры ткани встречалось лишь в отдельных случаях, и увеличение объема железы при А А практически не отмечалось. На основаниии чего можно предположить, что тиреоидные дисфункции у наших пациентов в большинстве были вторичными и, скорее всего, являлись следствием адаптации к гипоксии, обусловленной анемией, и/или нарушениями иммунитета.
Картина функциональных нарушений в тиреоидной системе у лиц с ЖДА и нетяжелой АА достоверно не различалась. Следует заметить, что статистически значимых различий по средним показателям концентраций тиреоидных гормонов в периферической крови у больных с этими двумя заболеваниями в сравнении со здоровыми донорами не было. А отклонения этих значений за пределы интервала ±2 т, определенного для здоровых лиц, встречались лишь у отдельных пациентов в рассматриваемых группах больных (таблица 31). Данные о состоянии тиреоидного статуса у больных с анемиями различного генеза приведены в таблице 32.
