Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом Безгин, Артем Вячеславович

Введение к работе

Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) - самое распространенное хроническое воспалительное заболевание суставов, частота которого в популяции достигает 1,4%. Заболевание характеризуется упорным прогрессирующим течением, сложными патогенетическими механизмами, разнообразием клинико-иммунологических форм, в отсутствие адекватного лечения инвалидизация пациентов наступает в первые годы болезни [Насонов, Е.Л., 2008]. РА – болезнь с неизвестной этиологией и черезвычайно сложным многокомпонентным патогенезом [Насонов Е.Л., 2010]. Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунных механизмов развития РА, пока не существует цельной концепции его патогенеза [Сигидин Я.А., 2009], что обусловливает использование широкого спектра базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в лечении РА. Однако многолетний период применения данной группы препаратов при РА, многочисленные исследования свидетельствуют о недостаточной терапевтической активности синтетических базисных противовоспалительных средств для осуществления контроля за прогрессированием заболевания. Надо отметить, что более половины больных ревматоидным артритом являются резистентными к стандартной терапии БПВП [Шостак Н.А., 2009]. В последние годы взгляд на РА, как неизлечимое заболевание пересматривается, это во многом связано с разработкой новой группы лекарственных средств, объединенных общим названием «генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП). Создание генно-инженерных биологических препаратов непосредственно связано с представлением о ключевых механизмах патогенеза РА, на которые они оказывают селективное блокирующее или моделирующее действие, при минимальной интервенции с нормальными механизмами иммунного ответа [Насонов Е.Л., 2001]. Основным преимуществом данного подхода по сравнению со стандартной базисной противовоспалительной терапией является максимальная избирательность действия на иммунную систему, позволяющая устранить необходимое звено в патогенетической цепи, существенно не влияя при этом на клетки других органов и систем. Главными инструментами такой терапии оказались специфические антитела к конкретным клеткам, цитокинам и их рецепторам [Haringman J.J., 2004]. Одним из первых, внедренных в клиническую практику препаратов этой группы, является инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО- – ведущему медиатору воспаления. Инфликсимаб, уже более 10 лет применяется в лечении РА и других ревматологических заболеваний, при этом имеющиеся данные по оценке противовоспалительной активности препарата при РА неоднозначны. В ряде исследований показана высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба при РА [Сигидин Я.А., 2009]. Наряду с этим имеются сведения, что примерно 40% больных РА недостаточно реагируют на лечение ингибиторами ФНО- [Smolen J.S., 2008]. Другим направлением генно-инженерной биологической терапии явилась разработка препаратов с механизмом действия, заключающимся во влиянии на В-клеточное звено иммунопатологического процесса при РА, что обосновало перспективность использования препарата ритуксимаб, представляющего собой – химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле В клеток, в качестве базисного средства лечения РА [Насонов Е.Л., 2010]. Эффективность и безопасность ритуксимаба в лечении РА была доказана в нескольких международных мультицентровых исследованиях [Smolen J.S., 2007]. Несмотря на тот факт, что ГИБП уже не первый год применяются в лечении РА, до настоящего времени не определены дифференцированные подходы к назначению препаратов, инфликсимаб по-прежнему позиционируется в качестве препарата первого ряда в лечении РА. Данные положения определяют необходимость проведения дальнейших исследований по сравнительной оценке противовоспалительной активности генно-инженерных биологических препаратов у больных с различными клинико-иммунологическими формами РА с целью оптимизации результатов терапии, разработки персонифицированных подходов к применению ритуксимаба и инфликсимаба при РА, что направлено на достижение стратегической цели терапии РА – развития ремиссии, а не только симптоматического улучшения состояния [Насонов Е.Л., 2009]. Многообразие клинико-иммунологических форм РА, рассматривается в качестве одной из причин различного ответа на лечение генно-инженерными биологическими препаратами, что обосновывает необходимость дальнейших исследований механизмов развития и прогрессирования различных вариантов ревматоидного артрита, направленных на повышение эффективности терапии.

Известно, что для изучения патогенеза РА наиболее информативно исследование цитокинового профиля синовиальной ткани, однако в клинической практике ее образцы получают в основном на поздних стадиях заболевания [Новаков А.А., и др. 2010]. Надо отметить, что в большинстве выполненных к настоящему времени исследований для оценки патогенетических изменений, происходящих на разных стадиях РА, определение содержания цитокинов проводилось в сыворотке крови и периферической крови [Brennan F., 2008]. Однако истинное влияние цитокинов на течение воспалительных и иммунных процессов в основном зависит от прямого взаимодействия с рецепторами на поверхности синовиальных клеток, а не от содержания в крови. Следует отметить, что синовиальная жидкость является одним из основных органоспецифических компонентов сустава и в значительной степени определяет его морфофункциональное состояние. Синовиальная жидкость полностью отражает процессы, происходящие в хряще и синовиальной оболочке, очень быстро реагирует на малейшие нарушения в суставах изменением своих характеристик. Поэтому изучение синовиальной жидкости позволяет определить сущность происходящих в суставе процессов [Dongados M., 2006]. Данные положения определяют актуальность и научно-практическую значимость исследований показателей иммунного статуса в синовиальной жидкости и сравнительной оценки их динамики под влиянием терапии инфликсимабом и ритуксимабом у больных с различными стадиями и клинико-иммунологическими формами РА, что направлено на конкретизацию механизмов развития заболевания и непосредственно связано с решением проблемы разработки персонифицированных подходов к назначению генно-инженерных биологических препаратов при РА с целью достижения ремиссии заболевания. Все вышеизложенное обосновало цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение показателей иммунного статуса в синовиальной жидкости у больных с различными клинико-иммунологическими формами и стадиями РА, их динамики на фоне терапии инфликсимабом и ритуксимабом.

Задачи исследования

1. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8) в синовиальной жидкости больных с различными клинико-иммунологическими формами ревматоидного артрита.

2. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8) в синовиальной жидкости при различных стадиях ревматоидного артрита.

3. Провести сравнительную оценку содержания ростовых факторов: васкулоэндотелиального фактора роста - А (BЭФP-А), фактора роста фибробластов (ФРФ), в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по IgM ревматоидного фактора.

4. Сравнить содержание ростовых факторов в синовиальной жидкости у больных с различной длительностью ревматоидного артрита.

5. Исследовать уровень трансмембранных молекул: рецептора активации ядерного фактора Карра (RANKL) и остеопротегерина (OPG), в синовиальной жидкости у больных в зависимости от клинико-иммунологических форм заболевания.

6. Охарактеризовать соотношение трансмембранных молекул RANKL/OPG в синовиальной жидкости у больных с различными стадиями ревматоидного артрита.

7. Провести сравнение эффективности влияния инфликсимаба на маркеры иммунного воспаления в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни у больных в зависимости от клинико-иммунологических вариантов и длительности ревматоидного артрита.

8. Оценить активность корригирующего действия ритуксимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных, в зависимости от серопозитивности по IgM ревматоидного фактора и длительности ревматоидного артрита.

9. Определить динамику клинико-лабораторных показателей у больных РА в зависимости от длительности терапии инфликсимабом и ритуксимабом.

10. Разработать дифференцированные подходы к применению инфликсимаба и ритуксимаба при ревматоидном артрите.

Положения, выносимые на защиту

1. При серонегативном по IgM ревматоидного фактора варианте ревматоидного артрита изменения цитокинового статуса в синовиальной жидкости характеризуются преимущественным увеличением содержания ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8.

2. При серопозитивном по IgM ревматоидного фактора варианте ревматоидного артрита в синовиальной жидкости, в большей степени увеличена концентрация ИЛ-6, BЭФP-А, ФРФ, при достоверно меньшем повышении уровней ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8.

3. У больных ревматоидным артритом концентрация в синовиальной жидкости цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (BЭФP-А, ФРФ) увеличивается с длительностью течения заболевания.

4. Изменения в системе трансмембранных молекул RANKL/OPG в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, характеризуются преимущественным увеличением содержания остеопротегерина при раннем ревматоидном артрите, при развернутой и поздней стадиях заболевания, в большей степени, повышен уровень RANKL.

5. Наличие серопозитивности по IgM ревматоидного фактора у больных РА сочетается с более высоким содержанием в синовиальной жидкости RANKL, при меньшей концентрации остеопротегерина, в сравнении с уровнем данных медиаторов при серонегативном варианте ревматоидного артрита.

6. При серонегативном варианте ревматоидного артрита инфликсимаб обладает большей активностью корригирующего действия в сравнении с ритуксимабом на параметры иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных.

7. Предикторами эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите является серопозитивность по IgM ревматоидного фактора, высокий уровень в синовиальной жидкости ИЛ-6, BЭФP-А, ФРФ.

8. Применение инфликсимаба и ритуксимаба на ранних стадиях развития ревматоидного артрита сопровождается достижением более эффективного контроля за прогрессированием заболевания, включая большую частоту развития ремиссии.

9. Увеличение продолжительности лечения ритуксимабом с 4^х до 12^ти месяцев (проведение повторного курса) сопровождается повышением корригирующего влияния препарата на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных РА. Увеличение длительности применения инфликсимаба (с 4^х до 12^ти месяцев) в качестве средства базисной противовоспалительной терапии, не оказывает значимого влияния на исследуемые показатели у больных РА.

10. Ритуксимаб является препаратом первого ряда в лечении серопозитивного РА, применение инфликсимаба показано больным с серонегативным вариантом болезни.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (BЭФP-А, ФРФ), трансмембранных молекул (RANKL, OPG) в синовиальной жидкости больных с различными клинико-иммунологическими формами и стадиями ревматоидного артрита, установившая достоверно более высокое содержание ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8 в синовиальной жидкости у больных с серонегативным вариантом ревматоидного артрита в сравнении с их уровнем при серопозитивном по IgM ревматоидного фактора заболевании. В отличии от серонегативного РА у больных с серопозитивным вариантом болезни в синовиальной жидкости преобладает содержание ИЛ-6, BЭФP-А, ФРФ. Более высокая концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (BЭФP-А, ФРФ) выявлена в синовиальной жидкости у больных с развернутой и поздней стадиями ревматоидного артрита по сравнению с уровнем данных медиаторов при раннем РА. Наибольшая концентрация трансмембранных молекул RANKL/OPG определена в синовиальной жидкости больных с серопозитивным по IgM ревматоидного фактора заболеванием. При ранней стадии ревматоидного артрита изменения в системе трансмембранных молекул в синовиальной жидкости характеризуются увеличением, преимущественно содержания остеопротегерина, в меньшей степени RANKL; при позднем ревматоидном артрите – преобладает концентрация RANKL, при более низком уровне остеопротегерина. Проведена сравнительная оценка эффективности терапии инфликсимабом и ритуксимабом при различных клинико-иммунологических вариантах РА, показавшая достоверно большую активность корригирующего влияния инфликсимаба на параметры иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных с серонегативным вариантом заболевания. Ритуксимаб превосходит по эффективности противовоспалительного действия инфликсимаб при серопозитивном ревматоидном артрите. Установлено, что инфликсимаб и ритуксимаб обладают более высокой активностью противовоспалительного действия при раннем РА по сравнению с поздней и развернутой стадиями болезни. Выявлено потенцирование терапевтического действия ритуксимаба при увеличении продолжительности лечения (после повторного курса). Увеличение длительности применения инфликсимаба свыше 4^х месяцев не оказывает достоверного влияния на клинико-лабораторные показатели активности заболевания.

Практическая значимость

Установлены достоверные отличия в содержании цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (BЭФP-А, ФРФ), трансмембранных рецепторов (RANKL, OPG) в синовиальной жидкости при серопозитивном и серонегативном по IgM ревматоидного фактора вариантах ревматоидного артрита. Более высокая концентрация исследуемых медиаторов определена в синовиальной жидкости больных с развернутой и поздней стадиями заболевания. Установлено, что предикторами эффективности терапии инфликсимабом наряду с серонегативностью по IgM ревматоидного фактора является высокий уровень ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8 в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Серопозитивность по IgM ревматоидного фактора в сочетании с преобладанием в синовиальной жидкости содержания ИЛ-6, BЭФP-А, ФРФ определяют целесообразность применения ритуксимаба в качестве базисной противовоспалительной терапии при ревматоидном артрите. Выявленные особенности цитокинового статуса в синовиальной жидкости при различных клинико-иммунологических вариантах ревматоидного артрита определили дифференцированные подходы к назначению генно-инженерных биологических препаратов. Установлено, что применение инфликсимаба при серонегативном варианте болезни, ритуксимаба – при серопозитивном ревматоидном артрите приводит к увеличению противовоспалительной активности генно-инженерных биологических препаратов, достижению более эффективного контроля за прогрессированием РА. Показано, что назначение инфликсимаба и ритуксимаба при раннем РА, сопровождается большей частотой достижения ремиссии в сравнении с результатами лечения при развернутой и поздней стадиях заболевания. Выявлено повышение противовоспалительной активности ритуксимаба после проведения повторного курса терапии. Увеличение длительности лечения инфликсимабом свыше 4^х месяцев не приводит к существенной динамике клинико-лабораторных показателей при РА.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на XIV-XV международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай 2009 и Тель-Авив 2010), VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), XVII и ХVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), Научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), III электронной межвузовской научной конференции (Курск, 2007), 75-76 Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010,2011), I и III международных дистанционных научных конференциях «Инновации в медицине» (Курск, 2008, 2010), III и V Всероссийских конференциях молодых ученых-медиков (Воронеж, 2009, 2011), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ (Курск, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Курск, 2011), межкафедральных научно-практических конференциях кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, поликлинической терапии, педиатрии, эндокринологии и диабетологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, городской поликлиники №58 УЗ ЗАО г. Москвы, городских больниц №1 и №2 г. Белгорода, Брянской областной клинической больницы. Материалы диссертации используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, клинической иммунологии и аллергологии, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Похожие диссертации на Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом

Оценка влияния гриппозной инфекции и иммунизации живой реассортантной гриппозной вакциной на возникновение и течение IgE-опосредованных аллергических реакций организма [Электронный ресурс]Чиркова Татьяна Викторовна

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ИММУННЫЙ СТАТУС И ПОВЕДЕНЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МЫШЕЙАртамонов Сергей Александрович

Особенности показателей клеточного иммунитета у больных разными формами туберкулеза легких и влияние на эти показатели полиоксидонияКомогорова Екатерина Эдуардовна

Влияние препарата Кодивак на показатели неспецифической резистентности животныхБатурина Ирина Геннадиевна

Влияние стресса на некоторые физиологические и иммунологические показатели человека и животных в различные сезоны годаШахмурова, Гульнара Абдуллаевна

Влияние непрямого электрохимического окисления крови на некоторые показатели гемостаза у хирургических больных [Электронный ресурс]Малов Алексей Васильевич

Влияние малых доз ионизирующего излучения на клинико-иммунологические показатели у лиц, связанных с производством плутонияМасленникова, Елена Валентиновна

Влияние факторов персистенция золотистого стафилококка на хемотаксическую активность нейтрофилов и иммунологические показатели периферической крови у пациентов с дисбактериозом кишечника, ассоциированным с S. aureusГородечный Павел Петрович

Влияние бестима (Y-D-глутамил-L-триптофана) на клинические и иммунологические показатели больных с одонтогенными флегмонами лица и шеиПавлиенко Юлия Викторовна

Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]Бочарова Ксения Александровна