Введение к работе
Актуальность исследований. Вторичные иммунодефицита лежат в основе большой группы заболеваний инфекционно-воспалительной природы, играют значительную роль в патогенезе опухолевого роста, лимфопролиферации и многих других патологических процессов (Ковальчук Л.В., I960; Лозовой В.Л., Шергин СМ., 1981; Лебедев К.А., Донякина И.Д., 1988). В связи с этим, а также в связи с драматическим распространением в мире синдрома приобретенного иммунодефицита внимание многих иммунологов в течение последних двух десятилетий все в большей мере уделяется теме вторичных им-мунодефицитов. Несмотря на достигнутые успехи в понимании механизмов развития, диагностике и лечении иммунодефицитных состояний, до настоящего времени не сформулировано понятие "иммунодефицит", которое отражало бы его сущность как иммунопатологического процесса, нет и общепринятой классификации вторичных имму-нодефицитов. Решению этих проблем, что является актуальной задачей клинической иммунологии, может способствовать комплексное исследование причин, механизмов развития и клинических проявлений нарушений функций иммунной системы в динамике патологических процессов, детерминированных иммунодефицитными состояниями.
В последнее время показаны значительные изменения функций иммунной системы, которые индуцируются механической, термической травмой и оперативными вмешательствами (Munster, 1976; 1985; Hansttrough et al., 1987;,Green, Faiat, 1988). Это позволяет рассматривать травму в качестве "модели" индуцированного вторичного иммунодефицита, динамическое исследование которого может выявить взаимосвязи причин и механизмов развития иммунодефицита с возникновением патологических процессов, зависящих от инфекции и нарушений репарации.
Актуальность таких исследований обусловлена также ростом числа гнойных осложнений травмы, которые являются основной причиной поздней смертности пострадавших, а летальность при сепсисе достигает 80% (Дерябин И.И., 1977; Колкер И.И. и соавт., 1981; Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987). В этой связи, как показала Мюнхенская (1988) конференция "Иммунологические последствия травмы, шока, и сепсиса", актуальны работы в области причин, сущности и терапии иммунных дефектов (Green, Faist, 1988).
Представленные проблемы явились обоснованием наших исследо-
вашій, продемонстрировавших различия динамики иммунного статуса и некоторых механизмов нарушений функций иммунной системы в зависимости от характера течения травматической болезни (Кожевников B.C., Волчек И.А., 1984; Лозовой В.П. и соавт., 1986; Кожевников B.C. и соавт., 1991). Это дало возможность сформулировать концепцию патогенетической гетерогенности иммунодефицитов, включающую характеристику причин и механизмов развития недостаточности функций иммунной системы, лежащих в основе определенных осложнений травматической болезни - типов патогенеза иммунодефицитов.
Дальнейшие исследования, проводимые с позиций данной концепции, способствуют решению двух актуальных задач. Первая касается разработки методов диагностики, основанных на патогенетических принципах оценки иммунного статуса (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1990), которые дают возможность судить о процессах, характерных для патогенеза конкретного типа иммунодефицита. Необходимость такого подхода обусловлена еще и тем, что несштря на положительный клинический опыт иммунокоррекции в лечении и профилактике гнойной инфекции (Арион В.Я., Иванушкин Е.Ф., 1984; Іегулевцева А.Д. и соавт., 1984; Михайлова А.А., 1988), в ряде случаев отмечается усиление проявления осложнений, как, например, усиление лизиса аутодермотрансплантата (Ломоносов А.С, 1989). Определение адекватных методов иммунокоррекции для данного типа иммунодефицита является второй задачей данных исследований, (включая использование известных и разработку новых имму-ноактивных препаратов).
Таким образом, характеристика патогенетической гетерогенности иммунодефицитов, включающая изучение причин, механизмов развития, клинических проявлений и разработку методов диагностики и коррекции определенных типов иммунодефицита является новым направлением научных исследований, выполнение которых позволит во многом решить проблемы профилактики и лечения заболеваний, зависящих от развития иммунодефицитных состояний.
Цель исследования - изучение механизмов развития нарушений функций иммунной системы, определяющих патогенез иммунодефицитов, лежащих в основе различного характера течения травматической болезни и ее осложнений; разработка классификации, методов
диагностики и коррекции посттравматических иммунодефицитов. Задачи исследования:
-
исследовать регуляторные и эффекторные функции именной системы в динамике благоприятного и осложненного остеомиелитом течения травматической болезни;
-
выявить ведущие нарушения функций иммунной системы, связанные с развитием гнойно-септических осложнений, нарушений репарации и лизиса аутодермотрансплантата;
-
классифицировать иммунодефицита, развивающиеся вследствие травмы, с учетом их этиопатогенетических и клинических аспектов;
-
разработать методы количественной и функциональной оценки иммунокомпетентных клеток для диагностики иммунодефицитов и их патогенетических вариантов;
-
разработать методы иммунокоррекции для профилактики и лечения осложнений травматической болезни.
Научная новизна результатов работы
Показано, что травма индуцирует дефекты экспрессии гена и продукции ИЛ-2, которые сопровождают как благоприятное, так и осложненное остеомиелитом течение травматической болезни и обусловливают развитие недостаточности функций ЦТЛ, ЕК, ПЗТ-эффекто-ров и ЦДД.
Обнаружены особенности, характеризующие развитие иммунодефицитов при различном характере течения травматической болезни:
-
благоприятное течение характеризуется нормальной концентрацией иммуноглобулинов в сыворотке и высокой продукцией IgG мононуклеарами, стимулированными митогеном лаконоса, тогда как при осложненном течении и остеомиелите концентрация igG в сыворотке и надосадке стимулированных клеток снижена, что зависит от активации радиочувствительных Т-супрессорных клеток;
-
при благоприятном течении снижается активность ПГЕ-про-дуцирующих клеток-супрессоров, тогда как при осложненном -.повышается, что обеспечивает подавление пролиферации культур фибро-бластов, отменяемое предварительной обработкой мононуклеаров ацетилсалициловой кислотой.
Показано, что при развитии гнойных осложнений увеличивается концентрация ИЛ-І в сыворотке, повышается экспрессия гена и
- Б -спонтанная продукция ИД-1 юнонуклеараыи, при этом повышение экспрессии гена и спонтанной продукции ЙЮ не сопровождается увеличением его концентрации в сыворотке. Повышается также экспрессия гена ИФ-/ и у части больных активируются клеточные эффектор-ные функции, в том числе в отношении компонентов соединительной ткани, что характерно также для обожженных с неблагоприятным исходом аутопластики - лизисом аутодермотрансплантата.
Получены данные о стимулирующем влиянии тактивина и ацетилсалициловой кислоты на пролиферацию мононуклеаров и фибробластов, а также о стимуляции продукции мононуклеарами ИП-2. Иммуномоду-лирующий эффект тактивина проявляется нормализацией многих количественных и функциональных показателей иммунного статуса, в том числе активности ПЗТ-эффекторов и экспрессии гена и продукции ИЛ-І, SHO, ИН-2 и №-у.
В тактивине обнаружены ^-эндорфины и их структурные аналоги, конкурентно блокирующие рецепцию -эндорфинов Т-клеткаш.
Научная и практическая значимость работы, внедрение Научная значимость работы заключается в формулировании и разработке нового направления исследований - характеристики патогенетической гетерогенности вторичных иммунодефицитов. Полученные данные позволили классифицировать посттравматические иммунодефицита с учетом этиопатогенетических и клинических аспектов и по-новому оценить роль иммунодефицита при травме в качестве реакции на повреждение ткани, которая выражается во временном ослаблении иммунологического надзора (его контролирующих рост функций) с активацией пластических функций, опосредуемых ростовыми факторами ("фиброгенными цитокинами"), с целью активации репаративных процессов.
Установлена зависимость характера течения травматической болезни от типа иммунодефицита: депрессия клеточных эффекторных функций с сохранением гуморальных (клеточный тип) связана с благоприятным течением травматической болезни; дефект клеточных и гуморальных эффекторных функций предрасполагает к развитию гнойно-септических осложнений; акиШция клеточных эффекторных функций на фоне сохраняющейся депрессии гуморальных (гуморальный тип) определяет возникновение "аутосенсибилизации", проявляющейся лизисом аутодермотрансплантата.
- б -
Разработаны новые методы оценки количественных и функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток (на уровне изобретений), которые используются для диагностики иммунопатологических процессов в работе многих учреждений здравоохранения Риги, Иркутска, Барнаула, Новосибирска и других городов (получено более 50 актов о внедрении). Определены лабораторные показатели, изменения которых могут использоваться для диагностики клеточного, сочетанного и гуморального типов иммунодефицита.
Разработан эффективный метод иммунокоррекции, включающий сочетанное применение тактивина и ацетилсалициловой кислоты, применение которого в комплексном лечении ожоговой болезни сокращает сроки эпителизации ожоговой поверхности в 1,6 раза.
Охарактеризован новый иммуномодулирующий препарат тимуса (на уровне изобретения) - "олевил".
Выпущено учебное пособие "Мзтоды исследования Т-систеш иммунитета в диагностике иммунодефицитов при заболеваниях и повреждениях" (Томский В, 1986), методические рекомендации "Определение сывороточных иммуноглобулинов и иммунных комплексов нефе-лометрическим методом" (Новокузнецк, 1988) и методические рекомендации ИЗ СССР "Мзтоды оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа" (Мэсква, 1990). Результаты работы используются в курсе лекций кафедры аннестезиологии и реаниматологии ФУВ НОТКЗМИ.
Положения, выносимые на защиту
-
Развитие клеточного иммунодефицита является реакцией организма на травму и обеспечивает стимуляцию репаративных процессов и защиту от инфекции.
-
Развитие сочетанного иммунодефицита предрасполагает к возникновению осложнений, связанных с инфекцией и нарушениями репаративных процессов.
-
Гуморальный иммунодефицит сопровождается активацией клеточных эффекторных функций в отношении компонентов соединительной ткани, обеспечивающих развитие "аутосенсибилизации", лежащей в основе феномена лизиса аутодермотрансплантата.
-
Тип патогенеза .:."мунодефицита определяется комплексом взаимосвязанных изменений иммуногенеза, приводящих к развитию зедостаточности определенных эффекторных функций, которая ле-
жит в основе характера течения травматической болезни и ее осложнений.
5. Диагноз типа иммунодефицита является основой прогноза течения травматической болезни и определения путей иммунокоррек-ции как метода, профилактики осложнений.
Структура работы Диссертация изложена в настоящей брошюре в форме научного доклада по материалам результатов исследования, представленных в 45 публикациях, в том числе I обзоре и II статьях в центральной печати, 7 авторских свидетельствах на изобретение и тезисах докладов (основные доклады сделаны на Всесоюзном симпозиуме "Медиаторы иммунного ответа в эксперименте и клинике", Горький, 1983; Всесоюзной конференции "Профилактика, диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов", Новосибирск, 1985; Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Иммунодефициты и аллергия", Москва, 1986; 1-м Всесоюзном съезде иммунологов, Дагомыс, 1989; Всесоюзной конференции с международным участием "Система мононуклеарных фагоцитов при нормальных и патологических состояниях", Новосибирск, 1990; 1-м Съезде иммунологов России, Новосибирск, 1992; Международном симпозиуме по аллергологии и клинической иммунологии, Алма-Ата, 1992 и др.), а также в 2 методических рекомендациях и учебном пособии. Результаты исследования дважды докладывались на выездных пленумах проблемной комиссии "Иммунология" (в Красноярске и Омске).
Исследования выполнены в соответствии с заданием ГКНТ (0.69.07) в рамках плана НИР ИКИ СО РАМН по темам 001, 018 (в которой автор был ответственным исполнителем) и 004.
Большинство экспериментов, а также математическая обработка и анализ полученных результатов выполнены лично автором. Автор выражает искреннюю признательность участникам совместных исследований - заведующему отделением раневой инфекции Прокопьевского КузНИИТРа д.м.н. В.В. Агаджаняну, доценту кафедры аннестезиоло-гии и реаниматологии НОТКЗЩ к.м.н. Д.И. Кузнецову, врачам 333 ОВГ СибВО к.м.н. И.А. Волчеку и к.м.н. СВ. Богидаеву, сотрудникам лаборатории клинической иммунопатологии ИКИ СО РАМН к.м.н. P.P. Набиуллину и к.м.н. Е.Ю. Ермолович.
Автору трудно выразить чувства скорби и горечи утраты в
_ 8 -
связи с безвременной кончиной научного консультанта работы академика РАШ Вадима Петровича Лозового, фундаментальные идеи которого лежат в основе многих исследований и образ которого является примером порядочности, принципиальности и гуманизма.
Автор всегда будет помнить учителя с безграничной благодарностью и любовью.
![Общие закономерности, патогенетическое обоснование диагностики и коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной области [Электронный ресурс]](/i/i/4715/197710.png "Общие закономерности, патогенетическое обоснование диагностики и коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной области [Электронный ресурс] Демидова Наталья Юрьевна")