Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 8
Глава 1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика больных 14
Методы исследования
Клинико-лабораторные методы исследования 24
Методы исследования системы гемостаза 24
Диагностика вирусных гепатитов 25
Оценка психического здоровья больных ОЛ 28
Методы статистического анализа 29
Глава 2. НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ ВЗРОСЛЫХ
Обзор литературы 30
Результаты собственных исследований
Изменения гемостаза при остром миелобластном лейкозе взрослых 47
Изменения гемостаза при современной терапии острого промиелоци тарного лейкоза 61
Состояние гемостаза при лечении острого лимфобластного лейкоза взрослых 86
Диагностика синдрома гиперкоагуляции и ДВС-синдрома при острых лейкозах... 97
2.2.5. Коррекция гиперкоагуляционных состояний у больных
острыми лейкозами 103
Глава 3. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ. ПРОФИ ЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ.
3.1 .Обзор литературы 117
3.2. Результаты собственных исследований
3.2.1.Частота инфицированности вирусами гепатита В и С больных острыми
лейкозами 125
Профилактика гепатита В у больных острыми лейкозами 132
Лечение гепатитов у больных острыми лейкозами 137
Глава 4. ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ БОЛЬНЫМ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
Обзор литературы 148
Результаты исследования и их обсуждение 152
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 164
ВЫВОДЫ 195
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 197
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 199
5 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Amin - минимальная амплитуда колебаний по ЭЛКГ, характеризующая плотность фибринового сгустка
Анти-НВс IgG - антитела к ядерному антигену гепатита В класса IgG Анти-НВс IgM - антитела к ядерному антигену гепатита В класса IgM Анти-НВе - антитела к HbeAg, чаще всего характеризующие прекращение активной репликации вируса (так называемая сероконверсия) Анти-HBs - антитела к HbsAg, обеспечивающие протективный иммунитет Анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АТШ - антитромбин III
Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ГС - геморрагический синдром
ГУ КНИИГиПК - Государственное учреждение Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание КТ -тромбоцитный концентрат МДА - малоновый диальдегид НМГ - низкомолекулярный гепарин ОЛЛ -острый лимфобластный лейкоз ОМЛ - острые миелобастные лейкозы
ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз
ПДФ - продукты деградации фибриногена/фибрина
ПИ - протромбиновый индекс
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПОН - полиорганная недостаточность
ПР - полная ремиссия
ПХТ - полихимиотерапия
РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы
СЗП - свежезамороженная плазма
СМП - средне-молекулярные пептиды
СПТ - скорректированный прирост тромбоцитов
СРК - синдром ретиноевой кислоты
ТВ - тромбиновое время
Ф. VIII - активность фактора VIII
ЦП - церулоплазмин
ЭАКК - эпсилон-аминокапроновая кислота
ЭЛКГ - электрокоагулограмма
ЭрМ - эритроцитная масса
ХПа-ЗЭЛ - ХПа-зависимый эуглобулиновый лизис
ATRA - all-trans retinoic acid - полностью транс-ретиноевая кислота
СР-раковый прокоагулянт
HbeAg - антиген инфекционности, свидетельствующий об активной
вирусной репликации
HbsAg - поверхностный антиген гепатита В
HBV - вирус гепатита В
HCV - вирус гепатита С
IL-1 -интерлейкин 1
IL-2 -интерлейкин 2
IL-6 -интерлейкин 6
PAI - 1 -ингибитор активатора плазминогена
РАР - плазминантиплазминовый комплекс
SH-группы - сульфгидрильные группы
TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза
ТАТ - тромбинантитромбиновый комплекс
Т -время образования фибринового сгустка по ЭЛКГ
Ті - начало образования сгустка по ЭЛКГ
Т2 - конец образования сгустка по ЭЛКГ
TF - тканевой фактор
TFPI -ингибитор внешнего пути свертывания
TNF-oc - тумор-некротический фактор а
t-PA -тканевой активатор плазминогена
u-РА - активатор плазминогена урокиназного типа
Введение к работе
Актуальность проблемы. В ходе многочисленных исследований было доказано, что химиотерапия является основным методом лечения больных острыми лейкозами и позволяет 25-45% пациентов прожить без рецидива относительно длительный срок. При применении современных программ химиотерапии ранняя летальность при острых лейкозах (ОЛ) в России колеблется, по разным данным, от 15% до 28% [Л.Г.Ковалева, 1990; В.Г.Савченко и соавт., 1997], за рубежом - 9-10% [D.Hoelzer et al., 1992; T.Buchner et al., 1995]. Наиболее частыми причинами летальных исходов являются инфекции и геморрагические осложнения. Геморрагический синдром имеет место в 75-80%) случаев. По данным Escudier et al. (1995), ранняя летальность от геморрагии при проведении ПХТ отмечена у 30% больных. Лечение геморрагических осложнений, связанных с постцитостатической тромбоцитопенией, широко изучено. Менее исследованы геморрагические осложнения, при которых число тромбоцитов, составляя 50-109/л и менее, сочетается с патологией гемостаза или снижением хотя бы одного фактора коагуляции. Нарушения в системе гемостаза у больных ОЛ описаны многочисленными авторами [Л.С.Розанова, 1987; З.С.Баркаган, 1996-2001; T.Matsuda et al, 1996; H.Wada 1996, 2001], в меньшей степени исследованы тромботические и тромбоэмбо-лические осложнения. Причиной коагулопатий при ОЛ большинство исследователей считает диссеминированное внутрисосудистое свертывание - ДВС [В.В.Крашутский, 1995; А.И.Воробьев, 2002; J. Rabinger-Fascing, 1991; К. Kario et al, 1992]. Однако, в последние годы появились сведения, что нарушения коагуляции при этой патологии не всегда вписываются в рамки классических изменений при ДВС-синдроме. Они могут быть первичными (при некоторых видах лейкоза), имеющими в основном протеолитическую и фиб-ринолитическую природу [J.Matsuda et al, 1996]. Тяжелые инфекционно-септические осложнения и цитостатические препараты также влияют на показатели гемостаза. Однако детального исследования состояния системы ге-
9 мостаза в процессе терапии острых лейкозов не проводилось. Установление взаимосвязи лейкозного процесса и нарушений гемостаза будет способствовать раннему выявлению, профилактике и своевременной коррекции этих осложнений и снижению летальности.
Посттрансфузионные гепатиты, вызываемые вирусами гепатита В и С, у больных ОЛ занимают важное место среди осложнений, связанных с транс-фузионной терапией [Т.С.Константинова, 1997; G. Jansen et al, 1986]. Установлено, что у этих больных острый гепатит В часто переходит в хроническую форму со стойкой персистенцией HbsAg. Поражение печени, вызываемое вирусом гепатита В, оказывает отрицательное влияние на течение тяжелых осложнений, препятствует продолжению адекватной химиотерапии, ухудшает качество жизни больных. Большим достижением на пути совершенствования профилактики гепатита В в группах высокого риска заражения является внедрение в практику вакцин против гепатита. Однако, при острых лейкозах схема вакцинации против гепатита В и подходы к ней не разработаны. Поскольку частота заражения гепатитом В больных ОЛ высока и при этом присутствуют тяжелые нарушения иммунитета, актуальным вопросом, имеющим важное теоретическое и практическое значение, является разработка и применение адекватной схемы вакцинации против гепатита В. Необходимы также поиски новых путей лечения гепатитов у больных.
Токсичное лечение, относительно неблагоприятный прогноз, изменение жизненного стереотипа, стрессовая ситуация, захватывающая семью больного, формируют психические нарушения у 100% пациентов [D.K.Wellisch et al,1994; L.Person et al., 1995]. Исследований, направленных на изучение соматогенных психических нарушений у взрослых больных с гематологическими заболеваниями в нашей стране выполнено не много. Работы в этом направлении проведены, в основном, у онкологических больных [У.Ф.Бажин, А.В.Гнездилова, Г.П.Цейтин, 1987]. Вместе с тем необходима разработка программы психотерапевтической помощи больным ОЛ на разных этапах заболевания. Развитие и внедрение принципов и методов медицинской психо-
10 логии в гематологию, где стрессирующие психологические механизмы действуют как дезадаптивный фактор, является актуальной проблемой [Дж. Холланд и соавт., 1995; C.Bertero et al., 1993].
Цель работы. Оценить частоту возникновения и особенности осложнений современной полихимиотерапии острых лейкозов и разработать методы их профилактики, коррекции.
Задачи исследования
Изучить состояние свертывающей системы крови при острых лейкозах на
разных программах полихимиотерапии.
Выявить факторы риска развития тяжелых геморрагических осложнений при разных вариантах острых лейкозов.
Оценить состояние коагуляционного гемостаза на фоне комбинации дифференцирующего препарата полностью трансретиноевой кислоты и полихимиотерапии у больных острым промиелоцитарным лейкозом.
Выявить клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляционного синдрома у больных острыми лейкозами.
Изучить частоту инфицирования больных острыми лейкозами вирусными гепатитами во время диагностики и в процессе проведения химиотерапии.
Определить показания к проведению активной вакцинации больных против гепатита В на фоне полихимиотерапии и оценить эффективность вак-цинопрофилактики.
Изучить частоту психопатологических расстройств и возможности их коррекции у больных острыми лейкозами.
Научная новизна. Определены особенности изменения коагуляционного гемостаза у больных острыми миелобластными, острыми лимфобластными лейкозами, острым промиелоцитарным лейкозом на этапах проведения современной полихимитерапии.
Выявлены наиболее опасные периоды возникновения геморрагиче-ских/тромботических осложнений во время проведения терапии. Установлены факторы риска развития тяжелых геморрагии III-IV типа.
Доказано корригирующее влияние дифференцирующего препарата ATRA в комбинации с полихимиотерапией на свертывающую систему крови больных с острым промиелоцитарным лейкозом.
Установлены клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляцион-ного синдрома у больных острыми лейкозами и обосновано использование препаратов плазмы для его коррекции.
Определены показания и доказана эффективность вакцинации против гепатита В у больных острыми лейкозами на фоне проведения химиотерапии.
Предложен алгоритм проведения психотерапевтических мероприятий в динамике лейкозного процесса, позволяющий добиться положительного результата у 70% больных.
Основные положения, выносимые на защиту. Проведение мониторинга системы свертывания крови у больных ОМЛ, ОПЛ, ОЛЛ во время полихимиотерапии позволяет своевременно выявить возможность возникновения геморрагических и/или тромботических осложнений и предупредить их усугубление.
Коагулопатия у больных ОМЛ, ОПЛ является результатом активации как компонентов свертывающей системы, так и фибринолиза и характеризуется разнонаправленностью процессов.
Использование ATRA в комбинации с полихимиотерапией позволяет на более ранних этапах терапии корригировать коагулопатию и купировать геморрагический синдром, однако повышает опасность гиперкоагуляции и тромботических осложнений.
Вакцинация дрожжевой рекомбинантной вакциной Энджерикс В в двойной дозе на фоне терапии индукции и консолидации позволяет создать иммунитет к гепатиту В у больных.
Для больных острым лейкозом характерна высокая частота психопатологических синдромов, требующих включения психотерапевтической и психофармакологической коррекции как обязательного элемента лечения .
Практическое значение работы. Охарактеризованы периоды, наиболее опасные по возникновению тяжелого геморрагического синдрома и/или тромботических осложнений во время полихимиотерапии. Определены факторы риска возникновения этих осложнений при разных вариантах острого лейкоза, выявление которых позволяет своевременно начать профилактические мероприятия.
Установлены лабораторные критерии гиперкоагуляционного синдрома при острых лейкозах, при которых необходимо проводить коррекцию нарушений гемостаза для предотвращения последующего развития ДВС-синдрома.
При комбинации ATRA и полихимиотерапии выделены периоды во время индукционного лечения острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующиеся повышенной опасностью возникновения состояния гиперкоагуляции и тромботических осложнений, показаны пути их коррекции.
Установлено, что на фоне лечения L-аспарагиназой повышена опасность возникновения тяжелых геморрагических осложнений и/или тромбозов.
Предложена схема вакцинации против гепатита В, доказана ее эффективность. В качестве дополнительного метода лечения острых гепатитов на фоне лейкозного процесса рекомендовано использовать гипербарическую оксиге-нацию.
Показана обязательность проведения психологической и психотерапевтической помощи больным ОЛ на всех этапах заболевания. Предложен алгоритм ее проведения.
Апробация работы. Результаты исследования и основные положения работы были доложены на Всероссийском съезде гематологов (С.-Петербург, 1996); на Международной школе гематологов "Лейкозы и лимфомы" (Москва январь 1998, июнь 1999, январь 2002 гг); на Всероссийском съезде гематологов (Москва, апрель 2002 г). Основные положения работы обсуждались на заседаниях Кировского областного научного общества гематологов и транс-фузиологов (1994-2003 гг).
13 Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ. Статей в центральной печати 8, методических рекомендации - 2, пособий для врачей - 2, методическое указание - 1,. Получено решение о выдаче патента от 27.11.2003 г. на заявку N 2002115424 от 19.06.2002 г. "Способ определения ранних критериев гиперкоагуляции в процессе лечения больных острым лейкозом".
