Содержание к диссертации
Список сокращений и условных обозначений 5
Введение 6
Обзор литературы 12
Глава 1 Иммуногенетические исследования при профессиональных заболе
ваниях легких 12
Значение исследований взаимосвязи HLA-системы и болезней... 12
Исследование генетической предрасположенности или устойчивости к легочной патологии профессионального генеза 18
Значение показателей элиминационных механизмов и гуморальных факторов иммунитета при пылевой патологии
легких 30
1.4 Состояние иммунной системы при профессиональных заболева
ниях легких 34
Собственные исследования 42
Глава 2 Материалы и методы исследований 42
2.1 Материалы исследований 42
2.2. Методы исследований 46
Глава 3 Клинико-функциональная характеристика больных пылевыми забо
леваниями легких 52
Глава 4 Исследование эритроцитарных и лейкоцитарных антигенов при пы
левой патологии легких 57
Глава 5 Результаты определения HLA-специфичностей I и II класса у здоро
вых доноров Самарской области и у больных пылевыми заболеваниями лег
ких и их обсуждение 63
Глава 6 Исследование элиминационных механизмов в ходе иммунных реак
ций, гуморальных факторов иммунитета и цитокинов при пылевых заболева
ниях легких 83
Заключение 92
Выводы 106
Практические рекомендации 105
Список литературы 108
Список сокращений и условных обозначений
АГ - антиген
AM - альвеолярный макрофаг
Г/л - количество граммов в 1 миллилитре
Е.а. - единиц активности
Ед. - единиц
Ед/мл - единиц в 1 миллилитре
ЛЦТТ - лимфоцитотоксический тест
Мед/мл - количество международных единиц в 1 миллилитре
Мин. - минута
Мкл. - 1 микролитр
Млн. - миллион
Нг/мл - количество нанограммов в 1 миллилитре
Об/мин - количество оборотов в минуту
ПДК - предельно допустимая концентрация
ПКЗ - пневмокониоз
ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов периферической крови
ФБ - фибробласт
ФВД - функция внешнего дыхания
Фн - фибронектин
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
С - комплемент и его отдельные компоненты
HLA (Human Leukocyte Antigens) - главный комплекс гистосовместимости
человека
FEVl (Forced Expiratory Volume in 1 sec) - объём форсированного выдоха за 1
секунду
FEV1 % VC (Forced Expiratory Volume % Vital Capacity) - объем форсированного выдоха за 1 секунду относительно жизненной емкости PEF (Peak Expiratory Flow) - пиковая объёмная скорость выдоха Pvh - комплекс антигенов резус-фактора
Введение к работе
Актуальность проблемы
Значительное распространение заболеваний легких специфической и неспецифической этиологии, деструктивных форм патологии, утяжеление течения хронических профессиональных заболеваний легких приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа инвалидов с брон-холегочной патологией и в связи с этим к значительным экономическим потерям [Косарев В.В., 1995; Измеров Н.Ф., 1998; Тарасова Л.А. и др., 1998; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2004].
Установление диагноза происходит чаще всего со значительным опозданием, так как многочисленными морфологическими исследованиями доказано опережающее развитие пылевого фиброза легких по сравнению с рентгенологическими изменениями [Донец И.К., 1986; Белецкий B.C., 1988; Жестков А.В., 2000;; Echert К, 1987].
Значительное место в общей структуре пульмонологической заболеваемости занимают пылевые болезни легких [Величковский Б.Т., 1991; Чучалин А. Г., 1993; Агаджанян Н.А. и др., 1999; Frumann С, 1986].
Вопросам своевременной диагностики и прогнозирования течения легочных заболеваний уделяется значительное внимание [Милишникова И.И. и др., 1990; Пайкова В.Б. и др., 1992; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2006; Siafakas N.M.,Vermeire P., 1995]. В связи с этим оправдано применение новых технологий в диагностике поражений органов дыхания профессиональной этиологии [Артамонова О.Г. и др., 1995; Sheppard D. et al.,1986].
В последнее время значительный практический интерес представляют данные о связи генетических маркеров главного комплекса гистосовмести-мости с некоторыми патологическими процессами [Хаитов P.M. и др., 2000; Эюбова А.А. и др., 2004].
Одним из ключевых аспектов в развитии заболеваний легких является состояние иммунного гомеостаза. Однако, определению факторов, которые участвуют в иммунном воспалении при пневмокониозах - интерлейкшюв -1а, -ф, -8 (ИЛ-1а, ИЛ-1р\ ИЛ-8), альфа-фактора некроза опухоли (ФНО-а), общего иммуноглобулина класса Е (IgE) и фибронектина плазмы у больных с пылевой патологией легких посвящены единичные работы [Жестков А.В., 1995; Авдеева О.Е., 1998].
В комплексное исследование иммунного статуса таких больных входит и изучение тканевых антигенов (системы HLA). При определенных условиях существует взаимосвязь между HLA-фенотипом и проявлениями болезни. Гены, детерминирующие HLA-антигены, одновременно являются генами, контролирующими иммунный ответ, поскольку при связывании чужеродных антигенов HLA-молекулы осуществляют взаимодействие между антигенами и Т-клетками [Яздовский В.В., 1991; Хаитов P.M., 1999].
Между некоторыми HLA-молекулами и рядом заболеваний установлена статистически достоверная взаимосвязь [DaltonT.A., BennetJ.C, 1992].
Это позволяет прогнозировать распространение той или иной патологии, диагностировать, персонифицировать заболевание [Шабалин В.Н., 1988; Яздовский В.В., 1991; Потемкина Е.Е., 2003].
Место иммуногенетических методов в прогнозировании течения пылевых заболеваний легких нуждается в уточнении.
В настоящее время недостаточно исследовано диагностическое значение иммуногенетических тестов при пылевых заболеваниях в целом и в зависимости от фиброгенности этиологического фактора.
Определение индивидуальной чувствительности к промышленным аэ_ розолям представляет собой актуальную задачу и позволяет выделить маркеры для профессионального отбора, прогнозирования развития профессиональных заболеваний органов дыхания.
Цель исследования
Изучение спектра антигенов HLA-системы I и II класса, показателей иммунного статуса для ранней диагностики и прогнозирования течения заболеваний легких профессиональной этиологии.
Задачи исследования
Провести HLA-типирование здоровых доноров региона Среднего Поволжья и проанализировать полученные данные в сравнении с другими по" пуляциями.
Провести иммуногенетические исследования и проанализировать данные тканевого типировапия больных с профессиональными заболеваниями легких с целью выявления маркеров высокого риска развития пневмофибро-за.
Выявить HLA-ассоциированные маркеры индивидуальной предрасположенности и резистентности к различным формам профессиональных заболеваний органов дыхания.
Изучить HLA-генотип II класса больных с пылевыми заболеваниями легких с целью выявления маркеров тяжелого неблагоприятного течения.
Определить значения показателей элиминационных механизмов в ходе иммунных реакций, гуморальных факторов иммунитета и уровень провоспа-лительных цитокинов сыворотки крови у лиц, контактирующих с промышленными аэрозолями, и у пациентов с профессиональными заболеваниями легких (пылевой бронхит, пневмокониозы, силикотуберкулез)
Научная новизна
Впервые обобщены данные по спектру HLA-специфичностей I и II класса (локусов А, В, DR, DQA и DQB) в русской популяции региона Среднего Поволжья.
Выявлены иммуногенетические критерии предрасположенности к легочной патологии профессионального генеза, описаны особенности HLA-генотипа у пациентов с заболеваниями легких профессиональной этиологии и здоровых доноров; выявлены HLA-маркеры генетической резистентности к патологии легких.
Впервые разработаны иммунологические критерии чувствительности к промышленным аэрозолям, отобраны биомаркеры для скрининговых исследований при профессиональном отборе на работу в условиях контакта с промышленными аэрозолями.
Научно-практическая значимость работы
Установлен определенный спектр HLA-антигенов при заболеваниях легких профессиональной этиологии, который служит основанием для выделения групп риска по развитию данной патологии, а также по неблагоприятному течению с развитием инфекционных осложнений (силикотуберкулез).
Полученные результаты определили место и значение исследований показателей гуморальных факторов иммунитета и элиминационных механизмов в ходе иммунных реакций, сывороточного уровня провоспалитель-ных цитокинов, частоты встречаемости эрнтроцитарных и лейкоцитарных антигенов в диагностике пылевого воздействия на органы дыхания.
Безопасность и доступность иммунологических и иммуногенетических методов позволяют использовать их в комплексе тестов для профессионального отбора на работы, связанные с интенсивным воздействием промышленных аэрозолей.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный комплекс лабораторных исследований у больных с пылевыми заболеваниями легких и лиц, контактирующих с высокими концентрациями промышленных аэрозолен, используется на ГУЗ «Самарская областная станция переливания крови», в отделении аллергологии и пульмонологии клиник Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс лекций по клинической иммунологии на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава для студентов и слушателей последипломного образования.
Основные положения, выносимые на защиту
Иммуногенетический скрининг индивидуальной чувствительности респираторного тракта к действию промышленных аэрозолей различной степени фиброгенности является моделью для разработки и внедрения медико-генетической концепции прогнозирования развития и первичной профилактики профессиональных заболеваний органов дыхания.
Использование комплекса иммунологических и иммуногенетических методов при профессиональном отборе и среди рабочих со стажем способствует повышению качества диагностики пылевых заболеваний легких и определению индивидуальной предрасположенности или устойчивости к действию промышленных аэрозолей.
Результаты индикации спектра антигенов HLA-системы I и II класса у здоровых жителей Самарской области могут быть использованы при прове-
дении исследований взаимосвязи заболеваний человека с наличием определенных HLA-антигенов.
4 Провоспалительные цитокины - интерлейкины-1а, -10, -8 (ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8), а-фактор некроза опухоли (ФНО-а), фибронектин и иммуноглобулин класса Е (IgE) участвуют в иммунопатогенезе при профессиональных заболеваниях легких.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждались на научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2004), объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и транс-фузиологии» (Санкт-Петербург, 2004). Автором диссертации сделаны доклады на X Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005), заседании секции пульмонологов Самарского областного научного общества терапевтов (Самара, 2007).
Диссертация апробирована на межкафедральном заседании Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава (протокол от 15 мая 2007 года №8) и заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.124.01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан (протокол от 14 июня 2007 года № 63).
Публикации
По теме проведенных исследований опубликовано девять научных работ, в том числе одна в издании, утвержденном в перечне ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах, содержит 21 таблицу, 4 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собствен-
ных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 246 источников (166 отечественных и 80 зарубежных).
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4264/197005.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс] Грачева Татьяна Сергеевна")
