![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/b/3362/197005.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/d/3883/197005/450/1.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/d/3883/197005/450/2.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/d/3883/197005/450/3.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/d/3883/197005/450/4.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/d/3883/197005/450/5.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]")
Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Особенности иммунитета при кожных формах аутоиммунной патологии 16
1.2.Кожные формы красной волчанки как модели клеточной иммунопатологии 18
1.3. Нарушение клеточного иммунитета при ОСД 19
1.4. Особенности гуморального звена иммунитета 21
1.5. Цитокины и их роль в патогенезе кожных форм аутоиммунной патологии кожи 24
1.6. Роль апоптоза в аутоиммунном воспалении 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Характеристика обследованных больных 33
2.2. Клинические методы исследования 44
2.3. Иммунологические методы исследования 44
Глава 3. Факторы врожденного иммунитета у больных с аутоиммунными заболеваниями кожи 50
3.1. Состояние механизмов естественной и цитокинзависимой цитотоксичности у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи 52
3.2 Состояние системы комплемента у больных с аутоиммунными формами кожной патологии 55
3.3. Особенности фагоцитарной функции у больных с аутоиммунными формами кожной патологии 57
3.4. Особенности субпопуляционного спектра дендритных и цитотоксических клеток крови у больных с аутоиммунными заболеваниями кожи 58
Глава 4. Вклад адаптивной ветви иммунитета в формирование аутоиммунной патологии кожи 69
4.1. Состояние В-звена иммунитета у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи 70
4.2. Состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи 72
4.3.Соотношение Thl/Th2 клеток у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи 74
4.4.Особенности цитокинового профиля у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи 75
Заключение 79
Выводы 92
Список литературы 94
- Цитокины и их роль в патогенезе кожных форм аутоиммунной патологии кожи
- Состояние механизмов естественной и цитокинзависимой цитотоксичности у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи
- Особенности субпопуляционного спектра дендритных и цитотоксических клеток крови у больных с аутоиммунными заболеваниями кожи
- Состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи
Цитокины и их роль в патогенезе кожных форм аутоиммунной патологии кожи
В развитии аутоиммунных заболеваний, независимо от их природы, значительная роль генетически детерминированных процессов апоптоза не вызывает сомнений [29]. При этом, подчеркивая роль апоптоза в тканевом и иммунном гомеостазе в целом, следует помнить, что целый ряд аутоантител формируется как промежуточный итог апоптоза, а иммунологические исследования позволяют открывать новые аутоантитела, специфика которых зависит от механизмов апоптоза, преобладающих на разных стадиях заболевания, и определяется ими [31].
Особое значение феномен апоптоза имеет для клеток иммунной системы, жизненный цикл которых характеризуется многократными процессами активации, дифференцировки и пролиферации, что имеет огромное практические значение для врача, ведущего непрерывный мониторинг пациента с аутоиммунным синдромом. В регуляции апоптоза, работающего на клетках иммунной системы, важнейшим компонентом является Fas-система, которая играет центральную роль в регуляции го-меостаза и функционировании клеток иммунной системы.
При этом известно, что в основе аутоиммунного конфликта и следующего за ним аутоиммунного заболевания лежат нарушения в системе регуляции апоптоза, спровоцированные мутациями основного рецептора клеточной смерти - Fas/Apo/CD95 и его лиганда. В этой связи, естественно, исследования возможности формирования аутоантител к рецепторам апоптоза при системных аутоиммунных заболеваниях представляют значительный интерес, особенно, после серии работ, установивших возможность прямой индукции апоптоза под влиянием антиколлагено-вых, анти-ДНК или антигистоновых аутоАТ, выделенных из крови больных СКВ и РА [66].
В этой связи, естественно, исследования возможности формирования аутоАТ к рецепторам апоптоза при кожных заболеваниях аутоиммунной природы представляют значительный интерес, особенно, после серии работ, установивших возможность прямой индукции апоптоза под влиянием ДНК-связывающих или антигистоновых аутоантител, выделенных из крови больных СКВ.
Как считают многие исследователи в этой области, наиболее вероятными (но не единственными) кандидатами на роль первичного имму-ногена при KB и склеродермии являются нуклеосомы, которые формируются в результате апоптотических процессов с одной стороны и становятся вторичными (дополнительными) источниками аутоАТ, с другой [69]. Таким образом, кумулятивный эффект со стороны нуклеосом в отношении развития и прогрессирования аутоиммунного синдрома имеет выраженный характер, а в случае кожных форм KB и склеродермии такой эффект может распространяться за пределы иммунной системы, оказывая стимулирующее действие на активность эндотелиальных клеток сосудов и коллаген-ігоодуїгирующую способность дермальных фиброб-ластов.
Так, в частности, у больных, страдающих ДКВ, наблюдается повышенный уровень sFas, что интерпретируется авторами как признак активизации апоптотической гибели зрелых клеток иммунной системы с одной стороны и прогрессирования склеротического процесса в слоях кожи, с другой. По мнению исследователей, подтверждающих такую точку зрения, утрата стромальных С034-клеток и инфильтрация микроокружения лимфоплазмацитами при кожных формах аутоиммунной патологии, свидетельствует о резкой активизации апоптоза в тканях, прилегающих к очагам аутоиммунного воспаления, и в структуре сосудистого эндотелия [79].
В патогенезе KB и ОСД так же на роль ключевых клеточных элементов претендуют синовиальные макрофаги, фибробласты и лимфоциты, причем в случае каждого из типа этих клеток апоптоз занимает в значительной степени собственное место, а такие пути сигналирования для индукции апоптоза, опосредуемые через NF-кВ, фосфатидилизони-тол-3-киназу (РІЗК/Akt-l) и трансдуцирующий активатор транскрипции-3, в составе синовиальных оболочек пораженных суставов при KB представлены самым широким образом [29].
Важнейшей особенностью пораженных артритом участков данного типа (синовиальные оболочки суставов) при KB является сосуществование в едином закрытом пространстве сустава двух категорий механизмов контроля апоптоза - традиционного активационного, приводящего к прогрессированию воспаления и деструкции сустава, и ингибиторного, оперирующего путем экспрессии целого ряда антиапоптотических молекул, включая FLIC, семейства антиапоптотических протекторных белков Вс1-1 и Мс1-1 и др., которые могут быть индуцированы через классические рецепторы апоптоза - Fas и митохондриального каскада[15,31]. Естественно, стратегическая задача - подавление индукции апоптоза синовиальных макрофагов, фибробластов и лимфоцитов может быть решена фармакотерапевтическим путем либо через активацию сигнальных каналов, либо через усиление экспрессии антиапоптотических молекул.
Суммируя вышеизложенное, можно утверждать, что при кожных заболеваниях аутоиммунной природы апоптоз имеет свои особенности, проявляя себя в двух формах — в снижении числа циркулирующих в крови зрелых иммунных клеток, и в деградации структурных клеточных элементов поврежденного процессом дермального слоя кожи [79].
Таким образом, анализ литературных данных, полученных на известных клинических моделях аутоиммунной патологии соединительной ткани и кожи, демонстрирует наличие тесных взаимосвязей между иммунологическим статусом и состоянием метаболизма коллагена и внеклеточного матрикса у пациентов [2,8].
Состояние механизмов естественной и цитокинзависимой цитотоксичности у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи
Исследования проводились с одно- (например, CD4 или CD 19) и двухцветной метками (например, CD4CD25) на базах ГНЦ "Институт иммунологии", МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Института биологии гена РАН, а также трехцветной меткой (например, CD3CD16CD56) -на базе Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) и исследовательского центра фирмы Professional Habitat Design (США).
В качестве титируюпщх антител были использованы моноклональ-ные антитела фирм "Протеиновый контур", Coulter Clone (airra-CD14 Му-4), DAKO Cytomation (CD3, CD19, CD20, CD5, CD25, CD22, CDllc, CD23, CD38, CD21 (CR2) и др.) и Becton-Dickinson (anti-Leu-4 (CD3), anti-Leu-3a (CD4), anti-Leu-2a (CD8),anti-Leu-llb (CD16), anti-Leu-12 (CD 19), antiCRgd и др.), а также антитела, полученные от проф. А.Ю. Барышникова (РОНЦ РАМН) и доктора А.Н. Филатова (Институт иммунологии), и антитела из Института микробиологии Калифорнийского университета (Сан-Франциско, США), например, CD86+19+, CD86+14+ и др. Часть образцов крови была помечена сложными комбинациями мо-ноклональных антител с трехцветной меткой: CD14 (My-4)/CD16 (Leu-llc)/CD4(Leu-3a); CD14/CD4/anti-HLA-DR; CD14/CD4/CD13 (Leu-M7), CD14/CD4/CDllb (Leu-15) и др. anti-CD4 и анти-СБ8, используемые в отдельных исследованиях, были связаны с перидинхлорофилл-протеином (РегСР), CD14, CD45RO и CD45RA - с ФИТЦ, остальные - с ФЭ.
При анализе NK-клеток поверхностные фенотипы анализировали с использованием многоцветной иммунофлюоресценции. Часть из таких типирующих антител, предназначенных для идентификации и подсчета NK-клеток, получены от д.-ра С. Порселли, д.-ра Л.Метелитцы и д.-ра Т.Элбейка (США). Используемые антитела отличались низким уровнем неспецифического окрашивания и высокой разрешимостью (при достаточной плотности анализируемой популяции клеток определялось менее 0,01% детектируемых по двойной метке клеток). Для контроля уровня неспецифического связывания антител использовали изотонические кон-троли иммуноглобулинов (Becton-Dickinson, США), меченные ФИТЦ, ФЭ и др. Из каждой пробы анализировали от 3500 до 5500 жизнеспособных клеток попадающих в соответствующий гейт, дискриминируемых по интенсивности свечения. В ходе цитометрии данные по прямому и боковому светорассеянию исследуемых клеток отражали на двумерных гистограммах, а именно, FSC/SSC (прямое/forward side scatter/FSC и угловое/side scatter/SSC) светорассеяние. Для сигнала по FSC и SSC использовали линейное усиление, с помощью которого сигналы флюоресценции усиливались до четырех (пяти) декадных логарифмических шкал.
Содержание и активность ТЫ- и Тп2-клеток в составе клеточных субпопуляций периферической крови анализировали путем оценки продукции внутриклеточных цитокинов (ИЛ-2 и у-ИФН в случае ТЫ-клеток и ИЛ-4 в случае Тп2-клеток) в составе субпопуляции С04+-лимфоцитах с использованием метода трехцветной проточной цитометрии на питометре FACS-Calibur фирмы Becton-Dickinson (США) [Amel-Kashipaz M.R. et al., 2001; Hempel G. et al., 2001].
Для селективной активации Т-клеток выделенные из периферической крови МНК культивировали далее в 24-луночных микропланшетах в течение 4 часов в присутствии форболмиристатацетата (28 нг/мл, Merck, Германия) и иономицина (2,2 мкМ, Merck, Германия), а также брефелдина (10 мкг/мл, Merck, Германия). Затем клетки инкубировали с моноклональными антителами к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+, Becton-Dickinson, США). После дестабилизации наружной клеточной мембраны и соответствующего расширения ее проницаемости путем добавления в раствор 0,2%-ного Твин-20 клетки инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре в темноте с моноклональными анти-у-ИФН антителами, конъюгированными с FITC, и/или анти-1Ь-4 антителами, мечеными фикоэритрином/РЕ (Becton-Dickinson, США). После однократной окончательной промывки клетки ресуспендировались в 1% формальдегида и хранились при 4С до проведения цитометрического анализа.
Образцы анализировали на проточном цитометре с использованием программы CellQuest (США). Цитокин-экспрессирующие клетки, отнесенные к лимфоцитарным гейтам, оценивали по параметрам прямого (FSC) и бокового (SSC) светорассеяния. Процентное содержание Thl и Th2 цщокин-гфодуцирующих клеток подсчитывалось по частоте встречаемости ИФН-у+ и/или ИЛ4+ субпопуляций, соответственно, в составе общей популяции Т лимфоцитов-хелперов с фенотипом CD4+.
С целью сравнительного контроля Ig-изотипов (Ig-классов) применялись FITC-конъюгированные референс-стандарты изотипов IgG2 (Becton-Dickinson, США). Феномен двойной интерференции спектров, генерируемых молекулами FITC, компенсировалось использованием клеток, типируемых в ходе эксперимента селективным напылением монокрасителя, т.е., либо FITC-меченных, либо РЕ-меченных антител.
Состояние фагоцитарной функции оценивали по поглотительной способности нейтрофилов с использованием частиц латекса. Изучали активность кислородного метаболизма в нейтрофилах крови в реакции люминол-зависимой хемилюминесценции (РЛЗХЛ) при адгезии клеток и при фагоцитозе опсонизированного зимозана, а также с использованием спонтанного НСТ-теста.
Особенности субпопуляционного спектра дендритных и цитотоксических клеток крови у больных с аутоиммунными заболеваниями кожи
Таким образом, наиболее яркие диспропорции в составе наследственной ветви иммунитета, отличающиеся широким диапазоном колебаний, наблюдаются у больных с ВИДАУС. Важнейшим признаком, отражающим, в частности, особенности субпопуляционной патоархитекто-ники, является заметное обогащение кластера ДК за счет субпопуляций с фенотипами CDlc+, CDld+, CD80+, CD83+ и CD86+, предназначенных для обеспечения взаимодействия наследственного и адаптивного ветвей иммунитета. Столь важная для прогрессирования аутоиммунного синдрома популяция как ДК представлена в коже макрофагами и клетками Лангер-ганса, которые, участвуя в презентации Т-лимфоцитам специфических антигенов и создании костимуляторного микроокружения, обуславливают, в конечном итоге, Т-клеточную активацию и формирование у пре-дактивированных Т-лимфоцитов цитотоксических свойств. Естественно, что гиперфункция ДК и входящих в состав соответствующего кластера АГ-презентирующих клеток (АПК) обуславливает нарушение процессов презентации аутоАГ клеткам иммунной системы, а, в конечном итоге, формирование признаков аутоиммунного синдрома. Такого рода картину мы наблюдаем у большинства пациентов с ВИДАУС: целый ряд важнейших субпопуляций ДК, экспрессирующих функционально активные маркеры (CDlc+, CDld+, CD21+, CD21+, CD80+, CD83+, CD86+), увеличены в крови больных с ВИДАУС, провоцируя персистирующую стимуляцию Т-звена иммунитета и формирование наиболее тяжелых в клиническом плане случаев аутоиммунных заболеваний кожи.
Интерес вызывают также NK-клетки, составляющие гетерогенную популяцию лимфоцитов с широким спектром мишеней для атаки. На фоне стабильной численности (за исключением больных с синдромом гиперфункции NK-клеток, см. ниже). И в ряде случаев, снижения в группах 2 и 3 определенной части NK-клеток с каноническими фенотипами, несущих низкоаффинные Fc-рецепторы, у больных с ВИДАУС отмечено возрастание ряда особых субпопуляций клеток-киллеров - (а) с фенотипом CD8+CD57+, утилизирующих для узнавания клеточных мишеней относительно редкие наборы Т-клеточных рецепторов (TCR) и (б) уникальным фенотипом CD4+CD7"CD28", способных к клональной экспансии, гиперпродукции у-ИФН и реализации цитотоксических свойств в отсутствие костимуляторных сигналов. Не исключено, что именно эта, последняя из двух специализированных субпопуляций, может ускользать от надзора со стороны периферической толерантности и являться активным участником событий на самых ранних стадиях развития аутоиммунного кожного синдрома, фокусируя свой цитотоксический потенциал в зоне воспаления и определяя, в значительной степени, тяжесть заболевания и его неблагоприятный прогноз.
Следует в этой связи заметить, что на фоне, как правило, стабильной численности и функциональной сохранности большинства клеток-киллеров с каноническими фенотипами (CD16+, CD56+, CD57+), при про-грессировании ВИДАУС прослеживается тенденция к активации особых популяций цитотоксических клеток с высокоспециализированными функциями. Известно, например, что клетки, экспрессирующие редкие наборы NK-рецепторов, эволюционно предназначены для скоординированного выполнения функций наследственной и адаптивной ветвей иммунитета. К числу которых следует отнести феномен отвечаемости на аутоАГ, возможность мгновенной секреции интерферона-у и осуществления ИФН-зависимых цитотоксических функций, независимость от костимуляторной активации и способность к консолидации сигналов, необходимых для единого контроля за эффекторными функциями иммунитета. В роли партнера NK-клеток на ранних стадиях развития заболевания, преимущественно, в группе с ВИДАУС, может выступать и популяция лимфокин-активированных клеток-киллеров (LAK), реализующая под действием ИЛ-2 свои цитотоксические свойства в отношении целого ряда мишеней. Не менее важным партнером могут служить и клетки-киллеры с фенотипом CD8+CD28 , способные секретировать субстанции с цитолитическими свойствами. Естественно, что, накапливаясь в зоне локального поражения кожи, такой ансамбль клеток с выраженными ци-тотоксическими свойствами и готовностью секретировать провоспали-тельные цитокины, способен вызывать активную дегенерацию структурных элементов кожи и соединительной ткани. И, как следствие, с формированием вначале единичных, а со временем и множественных очагов воспаления и провоцировать трансформацию очаговых процессов в системные формы заболевания. В пользу такой точки зрения свидетельствуют факты высокого содержания в крови клеток-киллеров с неканоническими фенотипами и повышенного уровня их функциональной активности, обнаруженные нами в группе с ВИДАУС - в группе, в которой преобладали больные с наиболее тяжелыми в клиническом и прогностическом планах формами ОСД и KB (см. ниже), отличающихся значительной площадью и глубиной поражения кожного покрова.
Механизмы цитотоксичности при аутоиммунном синдроме, как известно, имеют решающее значение для прогрессирования и ухудшения клинической картины заболевания. В этой связи весьма показательным является выявленная нами взаимосвязь - при положительной динамике большинства ЦТЛ с каноническими фенотипами течение болезни, как правило, приобретает прогрессирующий характер, а в случае ГФКВ, ЭЯКВ и ЦЭ - еще и вероятность трансформации в системные формы.
Касательно систем фагоцитоза и комплемента как древнейших инструментов наследственного иммунитета, в большинстве случаев у обследованных больных следует отметить факт отсутствия каких-либо аномалий, а выявленные в подгруппе 2а (ТИВИД) редкие случаи дефицита фагоцитарной функции не обнаружили заметной ассоциативности ни с другими параметрами наследственной ветви иммунитета, ни с ха рактером течения заболевания. Наблюдаемые же при ВИДАУС всплески сывороточного содержания компонентов С5 и С5а, в особенности, являются отражением активного формирования картины аутоиммунного синдрома, способствующего распространению очагов поражения кожи и утяжеляющего клиническое течение заболевания, что следует учитывать при планировании лечебно-реабилитационных мероприятий в практике дерматолога.
Состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных с очаговыми и диссеминированными формами аутоиммунной патологии кожи
У основного контингента больных, страдающих кожными формами аутоиммунной патологии, преобладают, по данным большинства исследователей, сочетанные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета [17,24].
На этом фоне, однако, картины иммунопатологии при ОСД и KB достаточно отчетливо различаются, что связано с различиями в наборах основных молекулярных и клеточных мишеней для цитотоксической атаки.
Сравнительный анализ полученных нами результатов позволяет утверждать, что прогрессирование хронических заболеваний кожи, в частности, различных вариантов KB и ОСД, зависит от целого ряда факторов, сочетания которых приводят к формированию конкретной формы иммунопатологии - ВИДАУС, СИГЕК или ТИВИД. Особое место в числе таких факторов занимают дефекты в составе наследственной ветви иммунитета (в первую очередь, в составе ДК и ЦТЛ), что отражается на характере течения ранних стадий, когда неадекватный иммунный ответ оказывается недостаточным для подавления механизмов развития картины иммунопатологии и оказания в дальнейшем соответствующего надзора над механизмами адаптивного иммунитета. В этой связи дефицит функции ДК и ЦТЛ и ее динамику в ходе мониторинга следует отнести к числу ключевых иммунологических критериев развития заболевания по тому или иному сценарию (в том числе, с формированием аутоиммунного синдрома), имеющих не только патогенетическую, но и клиническую значимость для выбора или смены лечебного курса [6,37]. Действительно, для большинства (более 55%) больных с кожными формами KB и ОСД, протекающих по варианту ВИДАУС, характерна типичная картина аутоиммунного синдрома, затрагивающего как эффек-торные, так и регуляторные звенья адаптивного и наследственного иммунитета [14,57]. В пользу данного утверждения свидетельствует целый ряд накопленных нами данных. Ключевое значение имеют выраженное увеличение индексов активации Т/В-лимфоцитов. Рост экспрессии акти-вационных маркеров на клетках обеих линий дифференцировки, формирование диспропорций в составе иммунорегуляторных субпопуляций с одновременным возрастанием роли ДК, значительное уменьшение интенсивности апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов, дисбаланс в составе цитокинового спектра крови, что согласуется с мнением большинства исследователей [56,72], подчеркивающих исключительную значимость механизмов Thl-зависимой и, по последним данным, Th2-зависимой аутоагрессии против кожи и соединительной ткани в патогенезе KB и ОСД.
Действительно, одним из фундаментальных иммунологических дефектов, характерных для аутоиммунной патологии соединительной ткани и кожи, является дисбаланс между активностью различных субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, а именно Thl- и Т1і2-клеток, вовлеченных в реакции клеточного и гуморального иммунитета, соответственно.
В частности, Thl-клетки, секретирующие ИЛ-2, у-ИФН и а-ФНО, способствуют пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов и, соответственно, развитию клеточной аутоагрессии, а Тп2-клетки, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, влияют на гуморальный ответ [39,75]. Кожные формы KB и ОСД, равно как и системные, как ранее считалось, принадлежат к т.н. Тп2-зависимым аутоиммунным заболеваниям [2,8,12].
Нами доказано, что Т1і2-зависимой формой является только ТИВИД, тогда как большинство больных с кожными формами KB и ОСД (ВИ-ДАУС и СИГЕК) принадлежат к категории заболеваний с доминирующей ролью Thl-клеток. Независимо от конкретной формы, дисбаланс в субпопуляций Thl/Th2- приводит к снижению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на стимулы, действующие через различные поверхностные молекулы этих клеток - фенотипические маркеры CD3 (при классической активации) и CD2 (при альтернативной активации) [16] . В этой связи очевидно, что активация по классическому пути ответственна за включение пролиферации АГ-специфических (антиколлагеновых, анти-фибробластных, антиэндотелиальных и др.) Т-клеток, тогда как альтернативная активация по своей природе поликлональна и связана с пролиферацией Т-клеток в ответ на комплекс адгезионных взаимодействий с микроокружением, опосредуемым цитокинами (в том числе, молекулами адгезии). Особенно важна активация по альтернативному пути при кожных формах KB, в рамках которого активное участие принимает микроокружение - фибробласты и ДК кожи - важнейшие клеточные элементы в развитии заболевания, значительно расширяющие спектр участников аутоиммунного воспаления [34,97,107].
Сложность течения кожных форм процесса и перехода в его системные формы, обусловлена тенденцией к неблагоприятному пути эволюции иммунного ответа, а именно, переключением Thl-пути на Тп2 зависимый иммунный ответ, который и приводит к развитию у больных стойкой и выраженной картины иммунопатологии [40].
В формировании и прогрессировании аутоиммунного синдрома весомую роль играют клеточные субпопуляции, обладающие как эффек-торными, так и регуляторными в отношении иммунологических механизмов функциями. При этом наблюдается взаимосвязь между содержанием в кровотоке отдельных субпопуляций их комбинации и формой заболевания. На ранних стадиях доминируют некоторые факторы наследственного иммунитета (ДК, ЦТЛ и др.), затем Thl-зависимые механизмы адаптивной ветви, обеспечивающие эффективную работу клеточного звена иммунитета и формирование в подкожной соединительной ткани классической картины аутоиммунного воспаления; позднее возрастает активность ТИ2-клеток, ответственных за гуморальный иммунитет, благодаря чему течение KB и ОСД приобретает новые и, в большинстве случаев, хронически-рецидивирующие формы [7].
В этой связи у больных с ВИДАУС весьма интересной является субпопуляция с фенотипом CD30+, коррелирующая с целым рядом других субпопуляционных параметров - свидетелей активации ДК и Т-звена.
Принадлежащая к обширному семейству TNF-рецепторов и обладая в отношении Т-клеток плейотропическим эффектом, мембранно-связанная молекула CD30 участвует в дифференцировке Thl/Th2 лимфоцитов, демонстрируя выраженное регуляторное влияние на Т- и, опосредованно, на В-звено иммунитета.
