Введение к работе
Актуальность проблемы. Множественная миелома (ММ) - кло-налыюе злокачественное заболевание системы крови, для которого характерны пролиферация и накопление плазматических клеток и В-лимфощггов, способных продуцировать большое количество структурно гомогенных иммуноглобулинов или их частей. Гиперпродукция иммуноглобулинов и/или их частей часто приводит к отло-женшо белковых молекул в виде амилоида, депозитов легких цепей, лёгких и тяжёлых цепей в органах и тканях, что вызывает нарушение их функции [Buxbaum J., 1992; Pascali Е., 1995].
Медиана общей выживаемости больных ММ, неосложнешюй амнлоидозом лёгких цепей (АЛ), колеблется от нескольких месяцев до многих лет [Kyle R., 1988], в среднем составляя 20 месяцев. Согласно литературным данным, общая выживаемость у больных ММ, ассоциированной с АЛ, короче, чем у больных ММ без АЛ. Медиана их выживаемости составила около 5 месяцев [Kyle R., Greipp P., 1983]. Прогноз у больных. ММ, осложнённой АЛ, также хуже, чем у больных первичным амилоидозом [Kyle R. и др., 1986]. По данным многолетних наблюдений в клинике Мауо медиана выживаемости 500 больных первичным амнлоидозом не превышала 17,7 месяцев, в то же время у больных ММ, ассоциированной с АЛ, она составила 4-5 месяцев. Однако медиана выживаемости при первичном амилоидозе, так же как и у больных с изолированной ММ, колеблется в зависимости от клинических проявлений заболевания: от 4 месяцев у больных с застойной кардиомиопатиен до 50 месяцев у больных с изолированными клиническими проявлегашми периферической нейро-патнн, в среднем составляя 12 месяцев [Kyle R. и др., 1986]. W.Pruzan-sky и A. Katz (1976), сопоставляя данные об общей выживаемости больных с первичным амилоидозом и ММ, ассоциированной с АЛ, не выявшш существенной разницы: медиана выживаемости составила 28 месяцев у больных с первичным амилоидозом, а у больных ММ с АЛ - 29 месяцев.
Таким образом, данные по выживаемости больных ММ, ассоциированной с АЛ, противоречивы.
До настоящего времени ММ остается некурабельным заболеванием [Андреева Н.Е., 1983; Kyle R., 1988; Barlogie В. и др., 1994; Huijgens Р. и др., 1996], поэтому прогнозирование выживаемости больных в момент постановки диагноза с целью определения адекватной терапевтической тактики является чрезвычайно важным [Gas-smati W. и др., 1985; Bataliie R. и др., 1986; Garcia-Sanz R. и др., 1994]. В связи с этим актуальності» изучения влияния АЛ на прогноз течения заболевания, ответ на терапию, выживаемость больных ММ не вызывает сомнений.
Степень прогрессировать новообразования определяется взаимодействием клеток опухоли и хозяина, в частности, иммунокомпе-тентной системы [Joshua D., 1988]. В литературе имеются сведения о возможной роли макрофагов в генезе первичного амилоидоза [Dune В. и др., 1982]. В связи с этим представляют интерес исследования функциональных свойств мононуклеарных клеток и моноцитов - макрофагов для понимания патогенеза ММ и ММ, ассоцщірованной с АЛ.
Между тем, полученные новые сведения о функциональных свойствах иммунокомпетентных клеток, клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров у больных ММ, ассоциированной с АЛ, могут способствовать разработке более адекватных методов лечения больных.
Цель работы. Изучить клинико-нммунологические особенности ММ, ассоциированной и неассоциированной с АЛ, для определения влияния амилоидоза на течение ММ и выживаемость больных с ММ.
Задачи исследования:
-
Выявить частоту АЛ среди больных ММ.
-
Сравнить частоту АЛ в разных возрастных группах больных с ММ; среди больных ММ мужчин и женщин; у больных с разной стадией ММ; с различным течением заболевания.
-
Оценить некоторые клинико-лабораторные показатели у пациентов ММ с АЛ и без АЛ:
а) морфология плазматических клеток;
б) тип лёгких цепей;
в) концентрация сывороточного Рз-микроглобулина (С(ЗзМ);
г) остеодеструктивный и почечный синдромы.
-
Определить клинические проявления амилоидоза у больных с ММ.
-
Изучить влияние АЛ на выживаемость больных с ММ.
-
Оценить показатели функционального состояния мононуклеарных клеток у больных ММ, ассоциированной и неассоциировэнной с АЛ:
а) естественная киллерная (ЕК) активность мононуклеарных
клеток периферической крови (МКПК);
б) активность интерлейкина-2 (ИЛ-2), продуцируемого моно-
нуклеарными клетками периферической крови in vitro;
в) активность ннтерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухо
ли-ос (ФНО-а), продуцируемых моноцитами периферической крови
(МПК) in vitro;
г) колониеобразующая способность грануломоноцитарных
предшественников (КОС ГМ) костного мозга.
7. Оценить влияние АЛ на исход высокодозной химиотерапии
с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками у больных
ММ.
Научная новизна. Установлена высокая частота АЛ (64%) у больных с ММ, при этом АЛ выявляется чаще у лиц моложе 60 лет. Доля мужчин среди больных ММ с амилоидозом достоверно выше по сравнению с больными без амилоидоза.
Показано, что у больных с активной ММ и АЛ медиана выживаемости выше, чем у больных с активной ММ без АЛ. Установлено также, что общая выживаемость пациентов ММ с АЛ с концентрацией СргМ в крови равной или превышающей 6 мкг/мл, что характерно для агрессивной ММ, достоверно выше, чем у аналогичных больных без АЛ.
Выявлены функциональные особенности клеток иммунокомпе-тентной системы, фагоцитирующих мононуклеаров у больных ММ с АЛ:
-
Естественная киллерная активность мононуклеарных клеток периферической крови достоверно выше у пациентов ММ с АЛ, чем у больных ММ без АЛ;
-
Активность ИЛ-1, спонтанно и индуцированно продуцируемого моноцитами периферической крови, достоверно выше у больных ММ с АЛ по сравнению с больными ММ без АЛ.
Выявлена тенденция к повышению активности ИЛ-2, продуцируемого мононуклеарньши клетками периферической крови, у больных ММ с АЛ по сравнению с больными ММ без АЛ.
Корреляции между продукцией ФНО-а моноцитами периферической крови, колонпеобразующей способностью грануломоноцитар-ных предшественников костного мозга, морфологическим вариантом плазматических клеток, типом лёгких цепей, концентрацией Ср?М и наличием амилоидоза у больных ММ не получено.
Практическая значимость. Наличие или отсутствие АЛ не связано со стадией ММ и с характером течения заболевания; он одинаково часто регистрируется у больных с I, II, III стадиен ММ, а также у больных с шщолентным, активным или агрессивным течением заболевания.
Корреляции между выраженностью остеодеструктнвного синдрома, хронической почечной недостаточностью (ХПН) и наличием или отсутствием АЛ у больных ММ не получено.
Показано, что наличие АЛ не влияет на исход высокодозпой химиотерапии с поддержкой гемопоэтнческимн стволовыми клетками больных ММ.
Апробации диссертации и публикации. Материалы диссертащта доложены на международном симпозиуме Нева-Вилседе «Современные направления в лечении лейкозов» (Гамбург, Германия, 19-21 июня, 1994), на IX международном симпозиуме «Молекулярная биология гематопоэза и лечение лейкозов и лимфом» (Генуя, Италия, 25-27 июня, 1995), на Всероссийской армейской научной конференции
«Актуальиые вопросы гематологии» (Санкт-Петербург, 26-27 октября 1995 года), на Международном симпозиуме молодых учёных-медиков, посвященном 10-летию чернобыльской катастрофы (Гомель, Белоруссия, 21-23 сентября, 1995), на II съезде Европейской Ассоциации гематологов (Париж, Франция, 29 мая-1 июня, 1996), на международном симпозиуме «Множественная миелома: достижения в биологии и лечении» (Вена, Австрия, 13-14 сентября, 1996), на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 26-28 ноября, 1996).
По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 в иностранных журналах и книге.
Внедрение результатов исследования. Выявленные данные о частоте АЛ у больных ММ, особенностях распределения АЛ по возрасту и полу у больных ММ, о выживаемости больных активной ММ с АЛ и без АЛ, о результатах высокодозной химиотерапии с поддержкой гемопоэтнческими стволовыми клетками больных ММ с АЛ используются для индивидуального выбора терапевтической стратегии и тактики у пациентов в гематологическом отделении клиники факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова, в отделении трансплантации костного мозга Клинического центра передовых медицинских технологий Санкт-Петербурга.
Основные положения диссертации о механизмах патогенеза АЛ у больных ММ, об особенностях функционального состояния клеток иммунокомпетентной системы, фагоцитирующих мононуклеаров используются в лекционном курсе и на практических занятиях по преподаванию гематологии в СПбГМУ и СПбГМА.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Установлено, что АЛ встречается в 64% случаев больных с ММ, достоверно чаще у лиц младше 60 лет. Доля мужчин среди больных ММ с амилоидозом достоверно выше по сравнению с больными без амнлондоза.
-
АЛ одинаково часто регистрируется у пациентов ММ с различной морфологией плазматических клеток, типом лёгких цепей, концентрацией СРгМ, разной степенью остеодеструктивного синдрома, наличием или отсутствием ХПН, у больных с I, II, III стадией ММ, а также у больных с индолентным, активным или агрессивным течением ММ.
-
Показано, что общая выживаемость больных ММ с АЛ не отличается от общей выживаемости больных ММ без АЛ. Однако у пациентов с активной ММ с АЛ медиана выживаемости выше, чем у больных с активной ММ без АЛ. Выявлено, также, что общая выживаемость больных ММ с АЛ с концентрацией С(3:М в крови, равной или превышающей 6 мкг/мл, что характерно для агрессивного течения ММ, достоверно выше, чем у аналогичных больных без АЛ.
4. Определены некоторые функциональные особенности клеток
иммунокомпетентной системы, фагоцитирующих мононуклеаров
у больных ММ с АЛ:
а) повышена ЕК-активность МКПК,
б) повышена активность ИЛ-1, спонтанно и нндуцированпо
продуцируемая МПК.
5. Установлено, что наличие АЛ не влияет на исход высокодоз-
ной химиотерапии с поддержкой гемопоэтическнми стволовыми клет
ками больных ММ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на 115 страницах машинописи, цифровой материал представлен в 23 таблицах, работа иллюстрирована 21 рисунком. Список литературы содержит 145 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.
![Клинико-иммунологические аспекты рекуррентных расстройств у женщин зрелого возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4241/192585.png "Клинико-иммунологические аспекты рекуррентных расстройств у женщин зрелого возраста [Электронный ресурс] Мингазов Андрей Ханифович")
