Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И ТЕРМИНЫ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИКИ И ИММУНОПАТОГЕНЕЗА
РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА У ДЕТЕЙ 14
1.1. Клинические аспекты особенностей ревматоидного артрита у детей
на современном этапе. 15
1.2 Современные представления об иммунологических особенностях
течения ревматоидного процесса у детей. 26
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
Клинические методы исследования 47
Инструментальные и лабораторные методы 49
Иммунологические методы исследования 52
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ СУСТАВНОЙ ФОРМЫ ЮРА 55
3.1. Клинико-иммунологическая характеристика РФ-позитивного
ЮРА 55
Клиническая характеристика РФ-позитивного ЮРА 55
Показатели иммунного статуса при РФ-позитивном ЮРА 73
3.2. Клинико-иммунологическая характеристика 85
РФ-негативного ЮРА 85
Клинические закономерности РФ-негативного ЮРА 85
Особенности иммунного статуса детей при РФ-негативном ЮРА.. 95
ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ЮРА С СИСТЕМНЫМ НАЧАЛОМ 107
4.1. Клиническая характеристика системного ЮРА 107
4.2 Характеристика иммунного статуса детей с системной формой
ЮРА 116
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 124
Практические рекомендации 135
ВЫВОДЫ 137
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 140
ПРИЛОЖЕНИЕ 169
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И ТЕРМИНЫ
ACR(APA)
АтФЛ
н-ДНК
нпвп нет
ш.о.п.
ЮРА
Американская ревматологическая ассоциация
антинуклеарные антитела
антитела к фосфолипидам
визуальная аналоговая шкала
внесуставные проявления
гипоталамус-гипофиз-надпочечники
желудочно-кишечный тракт
иммунные комплексы
интерлейкины
индекс припухлости
иммунорегуляторный индекс
интерфероны
иммуноферментный анализ
коэффициент стимуляции фагоцитов
лимфоциты
магнитнорезонансная томография
дезоксирибонуклениновая кислота (нативная)
нестероидные противоспалительные препараты
неспецифическая стимуляция
рентгенологическое исследование
ревматоидный артрит
реовазография
ревматоидный фактор
суставной индекс
скорость оседания эритроцитов
С-реактивный белок
суставной счет
ультразвуковое исследование
функциональный индекс
фактор некроза опухоли
функциональная недостаточность суставов
циркулирующие иммунные комплексы
шейный отдел позвоночника
электрокардиография
ювенильный ревматоидный артрит
Введение к работе
Актуальность проблемы
До настоящего времени наиболее распространенные причины физической нетрудоспособности людей, поражающие все слои общества — болезни костно-мышечного аппарата, стоимость лечения которых в некоторых странах составляет более 3% валового дохода.
Хронические воспалительные заболевания суставов развиваются в любом возрасте, а инвалидизирующие болезни в детском возрасте продолжают лишать многих детей нормального развития, сопровождаются остеопорозом (Насонова В.А. и др., 1996; Насонов Е.Л. и др., 1997; Алексеева Е.И. и др., 2002, 2004; Бзарова Т.М. и др., 2003; Southwood T.R. et al., 1995; Cassidy J.T. et al., 2001; Haapasaari J. et al., 2002).
Медико-социальная значимость этой проблемы значительно возросла в последние годы. С 1992 по 1997 г. число детей с хронической патологией кост-но-мышечной системы увеличилось на 69%, а число инвалидов детства с 1985 г. по 1990 г. возросло на 20% (Просвиров Е.Ю., 2003).
Более 750 профессиональных медицинских организаций и обществ, ВОЗ и ООН поддержали идею Международной декады костей и суставов 2000-2010, в том числе и Ассоциация ревматологов России (Информация о пленуме АРР, 2001). В числе задач Декады - проведение научных исследований по изучению артритов у детей с целью обоснования необходимости финансирования не только оказания фактической медицинской помощи, но и профилактических осмотров и диспансеризации, а также обучения и переподготовки специалистов (Вял-ков А.И. и др., 2001; Просвиров Е.Ю., 2003).
Информационная база по «Ревматологии» увеличивается и по состоянию на середину 2005 г. насчитывает более 100 клинических рекомендаций, в подготовке которых принимали участие Ассоциация ревматологов России, Союз педиатров России и др. (Чичасова Н.В. и др., 2002; Насонов Е.Л., 2005).
Особое место среди хронических воспалительных заболеваний суставов у детей занимает ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - хроническое вое-
палительное заболевание суставов с системными проявлениями или без них с неясной этиологией и сложным преимущественно аутоиммунным патогенезом (Насонова В.А. и др., 1997; Шахбазян И.Е., 1997; Кузьмина Н.Н. и др., 2001; Баранов А.А. и др., 2002; Алексеева Е.И. и др., 2004).
По результатам различных исследований распространенность ЮРА в разных странах составляет от 0,05% до 0,6%, а заболеваемость от 2 до 19 случаев в год на 100000 детского населения (Шайков А.В., 1997; Anderson G.B. et al., 1995; Anderson G.B., 1999; Manners P.J. et al., 2002). Распространенность ЮРА на территории Российской Федерации - 62,3 на 100000, первичная заболеваемость 16,2 на 100000. У подростков распространенность ЮРА составляет 116,4 на 100000 (Кузьмина Н.Н. и др., 1996; Баранов А.А. и др., 2004; Шарапова О.В. и др., 2004). Частота заболевания варьирует в различных этнических группах, в связи с чем в его этиологии предполагается роль генетической предрасположенности (Woo P. et al., 1998).
По материалам ежегодной конференции Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting in Orlando, Fla., Oct. 23-28, 2003) из 200000 американских детей, болеющих различными формами хронических артритов, 50000 - страдает ювенильным ревматоидным артритом, самым тяжелым и инвалидизирующим заболеванием суставов.
Следует отметить, что наиболее характерные формы ЮРА составляют менее половины всего контингента больных ювенильным ревматоидным артритом, так как существуют и менее выраженные формы. К таким можно отнести вариант системной формы, при котором не происходит трансформация процесса в полиартрит и рецидивирование болезни на всём её протяжении, т.е. многие годы заболевание протекает по типу ревматоидного васкулита (Стефани Д.В. и др., 1996). Некоторые авторы полагают, что «субклинически» текущий иммунопатологический процесс развивается задолго до появления клинически очевидных признаков артрита (Насонов Е.Л. и др., 2005; Kim J. et al., 2000; Ma-jaka D. et al., 2003).
7 Очевидна актуальность комплексного подхода в определении групп риска
при диспансерном наблюдении детей с ревматическими заболеваниями с использованием клинико-инструментальных, лабораторных и иммунологических исследований (приказ МЗ РФ № 202 от 27.05.99).
Однако механизмы становления аутоиммунного патогенеза ЮРА довольно сложны и до конца не раскрыты.
Большинство авторов признают ведущую роль CD4+-, ТЫ-лимфоцитов, моноцитов (макрофагов) и дисбаланса секретируемых ими про- и противовоспалительных цитокинов в развитии ЮРА как на системном так и на местном уровне (Стефани Д.В. и др., 1996; Плейфэр Дж., 1998; Насонов Е.Л. и др., 1999; Просвиров Е.Ю., 2003; Lepore L. et al., 1994; Sakkas L.J. et al., 1995; Gattorno M. et al, 1997; Woo P., 1998; Raziuddin S. et al., 1998; Murray K.J. et al., 1998; Ger-toni V. et al., 2005).
Развитие заболевания может быть связано с аутоантителами к IgG и, возможно, опосредуется иммунными комплексами с привлечением полиморфно-ядерных лейкоцитов (Стефани Д.В. и др., 1996; Плейфэр Дж., 1998; Tucker L.B., 1993; Cassidy J.T. et al., 1995; Jarvis J.N., 1998).
Вопрос о соотношении и роли различных звеньев иммунокомплексного воспаления в патогенезе ЮРА остается дискуссионным.
Недостаточно изучено влияние баланса Thl/Th2 и спектра цитокинов на воспаление, развитие других иммунных реакций в зависимости от фазы заболевания, давности и стадии ревматоидного процесса (Насонов Е.Л. и др., 1999; Mange Н. et al., 1998; Grom A.A. et al., 2000).
Противоречивые данные приводят авторы по диагностической и прогностической значимости иммунологических исследований.
Одни авторы указывают на взаимосвязь, хотя и условную, между иммунологическими показателями и клинико-инструментальными проявлениями при различных нозологических формах хронических артритов у детей (Стефани Д.В. и др., 1996; Беляева Л.М. и др., 1999; Просвиров Е.Ю., 2003; Mange Н. et
8 al., 1995; Rooney M. et al., 1995; De Beneditti et al., 1997; Gattomo M. et al., 1997;
Woo P., 1998).
Другие авторы приходят к выводу о «неспецифичности» большинства нарушений иммунного статуса при ЮРА. Особенно это касается изменений показателей гуморального звена иммунного статуса (иммуноглобулинов, ЦИК), которые тем не менее являются полезными для контроля активности заболевания наряду с СРБ.
Только ассоциацию антинуклеарных антител (AHA) с ЮХА и его отдельными вариантами считают установленным фактом (Cassidy J.T. et al., 1995; Speckmaier M. et al., 1996; Mulder L. et al., 1997).
По мнению некоторых авторов существуют трудности сравнения иммунологических показателей на местном уровне и в системном ответе, осложняющие оценку иммунологических анализов (Саатова Г.М., 1998; Tucker L.B., 1993; Jarvis J.N., 1998; Sediva A. et al., 2001).
Крайне немногочисленны и противоречивы сведения о диагностической и прогностической значимости иммунологических показателей в зависимости от давности ревматоидного процесса у детей (Стефани Д.В. и др., 1996; Шайков А.В., 1997; Просвиров Е.Ю., 2003).
Суммируя данные полученные разными авторами, иммунологические исследования при ЮРА актуальны не только для дальнейшего изучения патогенеза этого заболевания, но и для оптимизации его диагностики.
Требует дальнейшего изучения возможная связь иммунопатологических реакций при прогрессировании ревматоидного процесса с возрастными особенностями иммунного статуса детей.
Характеристика возрастных отличий иммунных реакций при ЮРА посвящены единичные исследования, которые, в основном, выявляют связь им-мунофенотипа с возрастным риском заболевания (Стефани Д.В. и др., 1996; Просвиров Е.Ю., 2003; Hayem F., 1989).
Таким образом, изучение изменений клинико-инструментальных и иммунологических показателей при различных вариантах ЮРА (РФ-позитивном,
9 РФ-негативном и системном) в зависимости от давности заболевания и возраста
пациентов определило направление данной работы.
Цель исследования
Изучить особенности иммунопатогенеза при РФ-позитивном, РФ-негативном и системном варианте ЮРА в зависимости от возраста больных детей и давности заболевания. Оценить значение изучаемых иммунологических показателей для прогноза прогрессирования ревматоидного процесса.
Задачи исследования
Выявить изменения клинико-инструментальных, лабораторных проявлений и показателей иммунного статуса у детей с РФ-позитивным, РФ-негативным и системным ЮРА в зависимости от давности заболевания и возраста больных.
Провести сопоставление патогенетических стадий при РФ-позитивном, РФ-негативном и системном ЮРА с иммунологическими показателями.
Оценить значение изменений иммунологических показателей для прогноза прогрессирования ревматоидного процесса.
Провести сравнительный анализ рентгенологического и ультразвукового исследования суставов, наряду с клиническим, для выявления «латентного» синовита и других поражений суставов и околосуставных тканей с целью установления патогенетической стадии заболевания.
Научная новизна работы
1. Проведена комплексная оценка клинико-инструментальных, ла-
бораторных и иммунологических данных, которая позволила уточнить и дополнить особенности патогенеза при различных вариантах ЮРА.
Выявлены возрастные особенности иммунного статуса при разных формах ЮРА, наиболее выраженные у детей с РФ-негативным ЮРА, что подтверждает его гетерогенность.
Выявлены иммунные нарушения, которые ассоциируются с определенными патогенетическими стадиями ЮРА.
Установлена большая чувствительность УЗИ суставов по сравнению с рентгенологическим исследованием для выявления си-новита и других поражений, что позволяет в более ранние сроки прогнозировать структурные изменения суставов и осуществлять более полный объективный контроль над эффективностью лечения.
Практическая значимость
Возрастные отличия иммунологических показателей выявленные при различных вариантах ЮРА необходимо учитывать при оценке иммунного статуса больных детей.
Особенности нарушения иммунного статуса при различных вариантах ЮРА можно использовать для дифференциальной диагностики.
Для определения стадийности заболевания оптимальным методом является ультразвуковое исследование суставов.
Данные, полученные в результате проведенных исследований, можно применить для клинического прогноза, а таюке для оценки адекватности выбора терапевтических программ.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 и в постдипломном образовании специалистов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФГЖ ППС РостГМУ.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработана карта обследования больных с подозрением на ЮРА, которая апробирована и внедрена в практическую работу клиники детских болезней №2 Ростовского Государственного медицинского университета (зав. кафедрой Заслуженный работник ВШ РФ, проф. Чернышов В.Н.). Основные теоретические положения диссертации и результаты исследования используются при проведении практических занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре детских болезней № 2, включены в лекционный курс и семинарские занятия для практических врачей-слушателей на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС Ростовского Государственного медицинского университета (зав. кафедрой д.м.н. проф. Сизякина Л.П.), внедрены в работу детского отделения Клинической больницы № 1 Федерального Государственного учреждения «Южный окружной медицинский Центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (директор ФГУ «ЮОМЦ Росздрава» Заслуженный врач России Багдасаров Г.Г., главный врач КБ №1 ФГУ «ЮОМЦ Росздрава» Плескачев С.А.).
Положения, выносимые на защиту
При РФ-позитивном ЮРА отмечены наиболее значительные нарушения иммунологических показателей на всех этапах иммунного ответа, выраженность которых зависит от возраста больных и длительности процесса, что ассоциируется с более агрессивным течением РФ-позитивного ЮРА в сравнении с РФ-негативным.
РФ-негативные больные ЮРА представляют гетерогенную группу не только по клинико-инструментальным, лабораторным проявлениям, течению болезни, но и по иммунологическим показа-
12 телям, что определяется, в первую очередь, возрастом начала заболевания.
У пациентов с системным вариантом начала ЮРА отмечена тенденция к волнообразному (ундулирующему) течению заболевания со своеобразной возрастной эволюцией внесуставных проявлений, суставного синдрома, «персистенцией» синовита и особенностями иммунопатогенеза, связанными с изменением направленности нарушений некоторых иммунологических показателей в зависимости от возраста больных детей и длительности заболевания.
Научно-обоснованное совершенствование диспансеризации детей с ЮРА должно опираться на комплексный подход в определении групп риска с использованием клинико-инструментальных, лабораторных и иммунологических исследований.
Апробация работы
Результаты работы доложены на 56й научной конференции молодых учёных РостГМУ (2002 г.); на конференции врачей педиатров Юга России «Актуальные вопросы педиатрии» г. Ростов-на-Дону, 2003; на научно-практических конференциях Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабитологии (г. Пятигорск 2002, 2004).
В завершенном виде диссертация апробирована на заседании кафедры детских болезней № 2 и кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС Ростовского Государственного медицинского университета.
13 Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (137 источников на русском и 125 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 38 таблиц и 3 рисунка.
