Содержание к диссертации
Список основных сокращений 2
1. ВВЕДЕНИЕ 4
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
2.1. Современное состояние проблемы токсокароза 10
2.2. Историческая справка 11
2.3. Жизненный цикл возбудителя токсокароза 12
2.4. Эпидемиология токсокароза 15
2.5. Роль иммунной системы в патогенезе токсокароза 17
2.6. Клинические проявления токсокароза 26
2.7. Критерии диагностики токсокароза 34
2.8. Рациональные подходы к специфическому лечению токсокароза 41
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 50
3.1. Материалы собственных исследований 50
3.1.1. Характеристика обследуемого контингента 50
3.1.2. Наборы и реагенты, используемые в исследовании 51
3.1.3. Антигельминтные препараты и характеристика групп лечения 52
3.2. Методы собственных исследований 53
3.2.1. Общеклинические методы 53
3.2.2. Лабораторные методы 53
3.2.3. Паразитологические методы 54
3.2.4. Иммунологические методы 54
3.2.4.1. Получение сывороток 54
3.2.4.2. Определение IgG антител к антигену Тохосага canis 54
3.2.4.3. Определение авидности IgG антител к антигену Тохосага canis 55
3.2.4.4. Иммуноферментный анализ содержания общего IgE...56
3.2.4.5. Определение IgE антител к антигену Toxocara canis 57
3.2.5. Инструментальные методы 59
3.2.6. Методы оценки эффективности и переносимости антигельминтных препаратов при лечении детей с синдромом "висцеральной larva migrans" 60
3.2.7. Методы статистической обработки результатов 62
4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 63
4.1. Клинические и лабораторные признаки различных форм токсокароза 63
4.1.1. Синдром "висцеральной larva migrans" 65
4.1.1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика детей с синдромом "висцеральной larva migrans" 65
4.1.1.2. Лабораторные показатели у детей с синдромом "висцеральной larva migrans" 80
4.1.2. Скрытая форма токсокароза у детей 86
4.1.2.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика детей со скрытой формой токсокароза 86
4.1.2.2. Лабораторные показатели у детей со скрытым токсокарозом 96
4.1.3. Характеристика детей с глазной формой токсокароза 98
4.1.4. Характеристика детей с бессимптомным токсокарозом 102
4.2. Сравнительное исследование эффективности и переносимости тиабендазола и мебендазола при лечении детей с синдромом "висцеральной larva migrans" 108
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 120
6. ВЫВОДЫ 138
7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 140
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 142
Введение к работе
Более восьмидесяти лет назад была выделена группа заболеваний человека, вызываемых мигрирующими личинками (larva migrans) геогельминтов домашних животных (Fulleborn F., 1921), среди которых токсокароз является наиболее распространенным и часто встречающимся заболеванием как среди детей, так и у взрослых. По данным различных авторов серопораженность людей в странах умеренного пояса составляет от 2% до 37%, достигая 92,8% в тропических странах (Magnaval J.F., 1994а; Woodruff A. W. et al.,1978; Magnaval J.F.et al., 1994b; Авдюхина Т.Н. и соавт., 1994; Старостина О.Ю., 1998; Мерзлова И.Б., 2001).
Токсокароз - инвазия, вызываемая миграцией или присутствием в тканях и органах человека личинок аскаридат собак - Тохосага canis, независимо от наличия или характера симптомов.
На заседании Комитета экспертов ВОЗ по гельминтозам (1965) для обозначения клинически выраженного заболевания, вызываемого инвазией личинками Тохосага, был принят термин "висцеральная larva migrans" (VLM). Были введены термины для двух клинических форм "висцеральной larva migrans": синдром "висцеральной larva migrans" (синдром VLM) и токсокарозный офтальмит (синдром "ocular larva migrans", синдром OLM).
Следует отметить, что почти два десятилетия с момента первого сообщения о токсокарозе как заболевании человека (Beaver Р.С., 1952), паразитологическая диагностика инвазии была возможна лишь при обнаружении личинок токсокар в биоптатах тканей. Поэтому вполне объяснимо небольшое число зарегистрируемых случаев инвазии, собранных в обзоре литературы с 1952г. по 1979г.: 970 сообщений о случаях синдрома VLM и 60 сообщений о случаях синдрома OLM (Ehrard Т., KernbaumS.,1979).
Разработка и внедрение иммунологических методов диагностики, основанных на выявлении IgG антител к антигену Toxocara earns (ИФА, иммуноблот), позволила расширить знания о пораженности населения и о самой инвазии (De Savigny D.H. et al., 1975; 1979; Magnaval J.F. et al., 1991; Игнашенкова Г.И. и соавт. 1978; Лысенко А.Я. и соавт., 1978).
В 1987 году была описана третья форма токсокароза - скрытый ("covert") токсокароз (Taylor M.R.H. et al., 1987). По данным сероэпиде-миологических исследований именно эта форма, по-видимому, является наиболее часто встречающейся среди других форм (Taylor M.R.H. et al., 1987; Kincekova J. et al., 1999). Однако полиморфизм клинических проявлений скрытого токсокароза бывает настолько велик, что диагноз представляет достаточно сложную проблему. Заболевание часто не диагностируется или диагноз устанавливается при исчезновении клинической симптоматики после проведенного лечения антигельминтными препаратами (Luzna-Lyskov A. et al., 2000).
Известно, что токсокарозная инвазия сопровождается повышением уровня общего IgE и часто выявляется у больных с различными аллергическими состояниями (Hogarth-Scott R.S. et al., 1969; Glickman L.T. et al., 1987; Magnaval J.F., 1987; Buijs J. et al., 1995; 1997; Мазманян M.B. и соавт., 1998). Сходство клинико-иммунологических проявлений токсокароза и аллергии объясняет попытки поиска взаимосвязи между аллергическими заболеваниями и токсокарозной инвазией (Masters S. et al., 1985; Wolfram E. et al., 1995; Menvielle M.C. et ah, 1999; Humbert P. et al., 2000). Причинно-следственная связь между гельминтной инвазией (ток-сокарозом, в частности) и атопией пока находится в стадии изучения (Masters S. et al., 1985; Magnaval J.F. et al., 1999; Sharghi N. et al., 2001). В настоящее время, в эпоху роста аллергических заболеваний, решение проблемы дифференциальной диагностики токсокароза может решить, в какой-то мере, и проблему диагностики аллергии.
Иммунологические методы являются основными в диагностике токсокароза. Выявляемые специфические антитела сохраняются в течение длительного времени после заражения (месяцы, годы), что не позволяют определить момент начала инвазии (Aguila С. et al., 1987b; Cuellar С. et al., 1990). Это создает немало трудностей при интерпретации результатов в случаях выявления невысоких титров антител, а также оценки эффективности лечения.
Изучение сравнительной эффективности антигельминтных препаратов, используемых для лечения токсокароза, и определение наиболее приемлемых доз препаратов является весьма актуальной проблемой. Существующая в нашей стране на сегодняшний день практика назначения этиотропных препаратов в дозах, рекомендуемых для лечения кишечных нематодозов, позволяет достигнуть клинического выздоровления только после 2-4 курсов лечения (Константинова Т.Н. и соавт., 1996; Мельникова Л.И., 1999). По мнению зарубежных авторов, причиной слабой эффективности используемых антигельминтных препаратов является недостаточная концентрация их в сыворотке крови и тканях для губительного воздействия на личинки (Bhatia V. et al., 1994; Magnaval J.F., 1995, 1997; Pawlowski Z., 2001).
Значительное распространение в популяции, полиморфизм клинических проявлений и, что наиболее важно, слабая эффективность антигельминтных препаратов, отсутствие надежных диагностических маркеров в мониторинге эффективности лечения являются основными причинами неослабевающего интереса исследователей и клиницистов к этой инвазии. Особо важным является определение достаточно достоверных клинических критериев диагностики токсокарозной инвазии у детей и разработка диагностических алгоритмов, позволяющих с большой степенью вероятности предположить заболевание. Решение этих задач позволит выработать патогенетически обоснованную тактику в лечении больных с токсокарозной инвазией.
Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬ работы: На основе клинико-иммунологических особенностей токсокарозной инвазии разработать алгоритм диагностики и лечения токсокароза у детей.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
1. Дать эпидемиологическую и клинико-лабораторную характеристику различным формам токсокарозной инвазии у детей.
2. Разработать метод количественного определения IgE антител к антигену Toxocara canis и оценить их роль в развитии аллергического воспаления у детей с токсокарозной инвазией.
3. Адаптировать метод иммуноферментного анализа для определения авидности IgG антител к антигену Toxocara canis и оценить его диагностическую значимость.
4. Дать клинико-иммунологическую оценку сравнительной эффективности и переносимости мебендазола и тиабендазола в лечении синдрома VLM у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В результате проведенных исследований получены следующие новые данные:
1. Представлены доказательства того, что степень выраженности клинических проявлений, абсолютное число эозинофилов и уровень специфических IgG антител к антигену Toxocara canis в сыворотке крови находятся в прямой зависимости от интенсивности инвазии и отражают клиническую форму токсокароза.
2. Показано, что синдром VLM развивается у детей с геофагией, причиной которой может быть железодефицитная анемия.
3. Установлено, что наличие атопии у детей утяжеляет течение ток-сокарозной инвазии и в большинстве случаев приводит к развитию клинической картины аллергического заболевания.
4. Предложена схема лечения детей с синдромом VLM, которая характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью независимо от длительности инвазии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
1. Разработаны диагностические критерии токсокароза у детей, позволяющие установить клиническую форму, степень активности инвазии и определить тактику ведения пациентов.
2. Показано, что дети с железодефицитной анемией при наличии у них геофагии относятся к группе повышенного риска по развитию синдрома VLM.
3. Показана целесообразность проведения обследования на токсока-роз (IgG- и IgE-антитела к антигену Toxocara canis) детей с наличием:
- синдрома рецидивирующих болей в животе невыясненной этиологии, особенно если он сочетается с головной болью, слабостью, кашлем, гиперемией слизистой глотки и повышенным уровнем эозинофилов;
- аллергических заболеваний или аллергических синдромов, особенно если уровень общего IgE превышает 500 КЕ/л.
4. Показано, что выявление низкоавидных IgG антител к антигену Toxocara canis может быть использовано в диагностике острой стадии инвазии и являться прогностическим критерием эффективности проводимого лечения.
5. У детей с синдромом VLM наибольшая эффективность терапии достигается при использовании мебендазола в дозе 20 мг/кг в течение 21 дня.
6. Показано, что изучение динамики IgE антител к антигену Тохосага canis может быть использовано в оценке эффективности лечения, особенно у детей с атопией.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Диагностическими критериями, позволяющими установить клиническую форму и степень активности токсокарозной инвазии у детей, являются возраст, эпидемиологические факторы, преобладание клинического симптомокомплекса, выраженность эозино-филии, уровень IgG антител к антигену Тохосага canis, а также наличие IgE антител к антигену Тохосага canis, железодефицитная анемия и низкоавидные IgG антитела к антигену Тохосага canis.
2. Мебендазол в дозе 20 мг/кг, применяемый в течение 21 дня для лечения детей с синдромом VLM, обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью и не требует назначения дополнительных курсов этиотропной терапии.
