Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о радионуклидной диагностике опухолевого поражения средостения, нарушений функции сердца у больных с лимфатическими опухолями средостения. (Обзор литературы.) 10
1.1. Гаммасцинтиграфическая диагностика лимфатических опухолей средостения с помощью цитрата галлия-67(670а) 10
1.2. Оценка кардиотоксичности противоопухолевого лечения лимфатических опухолей средостения с использованием комплекса диагностических процедур 19
Глава 2. Общая характеристика материала и методов исследования
2.1. Клинический материал 32
2.2. Радионуклидные методы исследования 33
2.2.1. Сцинтиграфия средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия -67 33
2.2.2. Равновесная радионуклидная вентрикулография 35
2.3. Клинико-инструментальные методы исследования 37
Глава 3. Мониторинг состояния лимфатической опухоли средостения по данным гаммасцинтиграфии с цитратом галлия-67 и комплекса диагностических процедур. (Собственный материал) 39
3.1. Исследование больных лимфогранулематозом 39
3.2. Исследование больных лимфосаркомами 67
3.3. Результаты сравнительной оценки лучевой, радионуклидной и гистоморфологической диагностики удаленной остаточной опухоли средостения 87
Глава 4. Состояние сердечно-сосудистой системы на различных этапах лечения лимфатических опухолей средостения по данным равновесной радионуклидной вентрикулографии, электрокардиографии и эхокардиографии 90
4.1. Гистологические изменения в миокарде у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами по данным архивного секционного материала 102
CLASS Глава 5. Обсуждение полученных результатов CLASS 113
Выводы 130
Список литературы 132
- Гаммасцинтиграфическая диагностика лимфатических опухолей средостения с помощью цитрата галлия-67(670а)
- Сцинтиграфия средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия
- Результаты сравнительной оценки лучевой, радионуклидной и гистоморфологической диагностики удаленной остаточной опухоли средостения
- Гистологические изменения в миокарде у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами по данным архивного секционного материала
Введение к работе
Актуальность работы. Увеличение частоты онкогематологиче-ских заболеваний вообще и лимфатических опухолей в частности, является проблемой, с которой связана обеспокоенность современных исследователей и практических гематологов. Так, частота лимфосар-ком в развитых странах увеличилась более чем на 50%. В России они составляют 2,6% от всех опухолей. Отмечается рост частоты встречаемости лимфосарком по сравнению с лейкозами - 53 и 47% соответственно, тогда как четверть века назад лейкозы составляли основную часть гемабластозов - 70%. Смертность от лимфосарком также увеличивается, несмотря на улучшение противоопухолевой терапии, например в США - на 2% в год (на 1991 год). При этом заболеваемость в России составила 2,3 на 100 тысяч населения, в США-2,8 (Поддубная И.В., 2001г.) При лимфогранулематозе, по данным Parkin D.M. et al.(1992) частота заболеваемости в мире среди мужчин колеблется от 1,5 до 4,5 на 100.000 населения, а среди женщин - от 0,9 до 3,0.
При лечении лимфатических опухолей вообще, и располагающихся в области средостения в особенности, возникает «самостоятельный и очень диагностически трудный вопрос о так называемых «остаточных опухолях средостения» (А.И. Воробьев и соавт. 2001 г.). Это могут быть и участки опухоли резистентные к терапии и зоны фиброза. В первом случае лечение надо продолжать, а во втором - нет такой необходимости. Это позволяет избегать неоправданных и ненужных курсов ГОСТ, и наоборот, может подтвердить надобность в изменении метода лечения. Между тем гарантированные высокоспецифичные и информативные неинвазивные методы, такие как ПЭТ-сканирование с ,9ФДГ, ОФЭКТ, в силу своей чрезвычайной дороговизны, остаются на сегодняшний момент недоступными для большинства пациентов онкологических и гематологических клиник на пространстве СНГ, Обсуждать судьбу образования без своевременного достоверного диагностического вмешательства можно лишь через несколько месяцев после окончания всего курса терапии, путем констатации увеличения их размеров. В зависимости от природы остаточного образования определяется дальнейшая тактика лечения и судьба пациента. Помимо рутинных общеклинических методов диагностики, таких как лучевые методы (рентгенография, КТ, ЯМРТ, УЗИ и др.) весьма важное место занимает, гаммасцинтиграфия лимфоузлов средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия-67(*7Са), позволяющий определять топику опухолевого образоватр^Ш^Ш
БИБЛИОТЕКА. j
3 in mm ш j*
проводимого лечения, определять природу опухолевого остаточного образования, выявлять ранний рецидив*
Современные курсы полихимиотерапии позволяют добиваться длительных ремиссий у больных с гемобластозами. Только агрессивная полихимиотерапия позволяет максимально уничтожить опухолевый клон. Применение современных интенсивных курсов химиотерапии приводит к увеличению средней продолжительности жизни пациентов с гемобластозами. Однако в некоторых случаях при благоприятном прогнозе основного заболевания возникают осложнения, обусловленные отрицательным влиянием на организм ионизирующего излучения и (или) химиопрепара-тов. Особенность полихимиотерапии заключается в чрезвычайно близкой сопряженности терапевтического и токсического воздействия, что не может не привести к разнообразным осложнениям со стороны внутренних органов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Базисными препаратами многих курсов ПХТ являются антрациклиновые антибиотики, циклофосфамид, глюкокортикостероиды. Высокая противоопухолевая эффективность анірациклинов, к сожалению, вызывает значительный кардиотоксический эффект, а применение лучевой терапии на лимфатические коллекторы выше диафрагмы приводит к дегенеративным изменениям в миокардиощггах,
Учитывая перечисленное, мы нашли целесообразным и необходимым разработать оригинальный протокол комплексной клинико-инструментальной диагностики и оценки состояния лимфатической опухоли средостения и сердца, с применением диагностических методик ядерной медицины.
Целью исследования является оценка состояния лимфатической опухоли средостения, выявление ранних проявлений кардиотоксиче-ского эффекта ПХТ с использованием диагностического комплекса лучевых, радиоизотопных, функциональных и гистоморфологических исследований, на различных этапах лечения лимфогранулематоза и лимфосарком с преимущественным поражением средостения.
Задачи исследования.
-
Оценка диагностических возможностей метода сцинтиграфии с цитратом галлия-67 лимфатической опухоли средостения с использованием количественной обработки интенсивности включения радиофармпрепарата.
-
Количественное определение пределов физиологического уровня интенсивности фиксации цитрата галлия-67 в средостении.
-
Определение природы остаточного образования средостения при сопоставлении количественной оценки включения цитрата галлия-67 и гистоморфологического анализа удаленной опухоли средостения.
4. Проведение параллели между результатами клинико-гематоло-гических, лучевых, функциональных, радионуклидных и гистоморфо-логических исследований с целыо выявления ранних доклинических проявлений кардиотоксичности на этапах лечения лимфатических опухолей средостения.
Положения^ выдвигаемые на зашиту,
-
Радионуклидный метод с использованием цитрата галлия-67 является высокоинформативным, доступным и недорогим способом для оценки состояния лимфатической опухоли средостения до начала лечения, в качестве подтверждения ремиссии, выявления рецидива, на ранних этапах лечения - с целью определения ответа опухоли на лечения, определение природы остаточного образования средостения.
-
Количественный метод оценки включения цитрата галлия-67 средостение позволяет определять физиологическое и патологическое накопление радиофармпрепарата. Физиологический уровень превышения накопления цитрата галлия-67 в проекции грудины при сравнении с тканевым фоном легких, варьирует от 25 до 80%.
-
Комплекс диагностических процедур с использованием ЭКГ, Эхо-КГ и равновесной радионуклидной вентрикулографии позволяет диагностировать ранние доклинические диастолические нарушения на начальных этапах противоопухолевого лечения.
-
Гистологические изменения в миокарде могут иметь место при незначительной суммарной дозе антрациклинов. При сочетанной хи-миолучевой терапии гистологические изменения в миокарде более выражены.
Научная новизна работы. Определена диагностическая ценность количественной оценки накопления туморотропного радиофармпрепарата цитрата галлия-67 при наличии остаточного образования средостения после окончания лечения. Определены пределы физиологического накопления данного радиофармпрепарата у здоровых лиц. Практически доказано совпадение радионуклидного метода с применением цитрата галлия-67 на основе количественной оценки с гистологическим анализом удаленного остаточного образования в 90% случаев.
По данным радионуклидной равновесной вентрикулографии показано, что при использовании относительно небольших суммарных доз антрациклиновых антибиотиков имеет место статистически достоверное ухудшения ряда гемо динамических показателей сердца. При соче-танном противоопухолевой лечении (химио-, лучевой терапии на область средостения), эти показатели имеют более выраженные сдвиги.
Рекомендации по использованию и внедрению,
Предложенный диагностический метод сцинтиграфии с цитратом галлия-67, с модифицированной оценкой полученных результатов внедрен в протокол исследования больных с преимущественным поражением средостения при лимфогранулематозе и лимфосаркомах в ГНЦ РАМН. Метод РВГ впервые использовался и был внедрен в ГНЦ РАМН как дополнительная процедура оценки кардиотоксичности по-лихимиотерапии,
Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови и порфирии» ГНЦ РАМН в апреле 2005 года. Основные положения работы доложены на научных конференциях «Новое в гематологии и трансфузиологии», ежегодных декадниках РМАПО (г. Москва) в 2003, 2004 годах.
Публикации, По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, 1 работа находится в печати.
Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих в себя обзор литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и выводов. Библиографический указатель состоит из 104 источников литературы (23 отечественных и 8! иностранных). Работа иллюстрирована 13 таблицами, 22 рисунками.
Гаммасцинтиграфическая диагностика лимфатических опухолей средостения с помощью цитрата галлия-67(670а)
Лимфатические опухоли — гетерогенная группа неоплазий, при которых первичный рост опухолевых клеток начинается в лимфатических органах (лимфатические узлы, селезенка, тимус, Вальдеерово кольцо, Пейеровы бляшки), либо вне лимфатического органа — экстранодалыюе поражение (желудок, тонкий кишечник, яичники, головной мозг и др.), вследствие мутации одной клетки, с образованием опухолевого клона. Опухолевый рост осуществляется из одной мутировавшей клетки. Морфологическая картина, течение болезни, прогноз и ответ на терапию зависит от разновидности и происхождения опухолевого клона. Опухоли лимфатической системы имеют происхождение из В- и Т-лимфоцитов. К ним относятся острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, волосато-клеточный лейкоз, внекостномозговые лимфоцитарные новообразования — лимфоцитомы и лимфосаркомы, парапротеинемические гемабластозы, лимфогранулематоз. По степени пролиферативной активности это могут быть длительно (месяцы и годы) пролиферирующие опухоли (доброкачественная форма ХЛЛ, лимфоцитарная лимфома), которые могут не изменять длительность жизни относительно основной популяции; быстропролифирирующие опухоли, такие как беркиттоподобные лимфосаркомы, острые лимфобластные лейкозы, диффузные В-крупноклеточные лимфосаркомы, с высокой вероятностью метастазирования и генерализации, требующие незамедлительного противоопухолевого лечения.
Среди первичных опухолей средостения от 15 до 26% составляют лимфатические опухоли.[9]. При первичном поражении средостения лимфатической опухолью в большинстве случаев встречается лимфогранулематоз, что составляет 72-88%, причем женщины заболевают почти в 2 раза чаще мужчин (Райновски Д.Ц. 1980)[17]. При этом, подавляющее большинство случаев приходится на гистологический вариант нодуллярного склероза заболевания. В 11-25% случаев опухолевый конгломерат может являться первичной В-клеточной медиастиналыюй лимфосаркомой. Частота полов при этом одинакова (Guenter R. Et al. 1985)[65]. Несколько реже - около 6% случаев диагностируется Т-зрелоклеточная медиастинальная лимфосаркома, в 1% случаев может иметь место неклассифицируемая лимфосаркома средостения (Джумабаева Б.Т. 2004)[9]. Не так часто, В- и Т-лимфобластные лимфосаркомы могут протекать с массивным поражением лимфоузлов средостения.
Опухолевое поражение лимфоузлов средостения часто протекает по типу массивного разрастания конгломерата — «Bulky disease», при котором один вовлеченный узел или опухолевый конгломерат превышает 5 см в диаметре по данным КТ, либо размеры опухоли средостения составляют более 1/3 максимального диаметра грудной клетки, по данным рентгенографии. Клинически это может проявляться синдромом сдавления верхней полой вены.
Топическую диагностику, размеры опухоли средостения определяют с помощью современных лучевых методов диагностики, таких как рентгенография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография. Иммуногистоморфологичесий диагноз выставляется на основании биопсии увеличенных периферических лимфоузлов, а в случае необходимости проводят торакоскопическую или торакотомическую биопсию опухоли средостения с последующим анализом.
Для уточнения гистологического варианта опухоли проводят микроскопию гистологического среза, а микроскопия морфологического отпечатка опухоли позволяет получить дополнительную информацию о цитоморфологии опухоли. Оценивается степень стертости структуры лимфатического узла, размеры клеток, размер ядра, ядерно-цитоплазматическое соотношение, структура хроматина, наличие и процентное соотношение опухолевых клеток. Под опухолевыми злокачественными клетками подразумевается клетки с элементами атипизма и полиморфизма. Лимфоидное происхождение, степень созревания и дифференцировки, степень пролиферативной активности, В- или Т-направленность опухоли уточняют с помощью иммуногистохимического анализа срезов гистологического препарата, а также с помощью проточной цитофлюориметрии суспензии клеток.
От степени распространенности, злокачественности течения, гистологического варианта зависит интенсивность полихимиотерапии. Ранняя констатация рефрактерное опухоли к проводимому курсу ПХТ заставляет врача менять комбинацию цитостатиков или интенсифицировать лечение путем применения высокодозных курсов ПХТ. После завершения полного курса химиолучевой терапии, при изначально массивном поражении средостения, часто сохраняется объемное остаточное образование, природа которого остается неизвестной. В зависимости от клеточного состава остаточного образования проводится или не проводится дальнейшее противоопухолевое лечение. Однако непосредственым подтверждением наличия или отсутствия опухолевых клеток в остаточном образовании может явиться лишь гистологическое исследование после хирургического его удаления. Важное место в диагностике, оценке эффективности проводимого лечения, выявлении раннего рецидива и природе остаточного образования средостения при лимфопролиферативных заболеваниях занимает сцинтиграфия лимфоузлов средостения с туморотропным. радиофармпрепаратом цитратом галлия-67 ( Ga). Впервые о способности поглощения цитрата Ga при лимфогранулематозе было доложено Edwards CL и Hayes RL в 1969 году [50]. Метод основан на преимущественном накоплении радионуклида в опухолевых клетках по сравнению с окружающими ее здоровыми тканями, что позволяет осуществить визуализацию опухоли с помощью сцинтиграфии. Метод сцинтиграфии с цитратом 7Ga является простым, безопасным и достаточно информативным при распознавании лимфатических опухолей и рака легкого (Габуния Р.И.,1980)[6]. Brenot-Rossi I et al. (2001)[31] указывают на высокую специфичность сцинтиграфии с цитратом 67Ga при исследовании до начала лечения и при контрольном обследовании после окончания химиолучевой терапии (100 и 93% соответственно).
Многочисленные исследования указывают на значительную роль сцинтиграфии с 67Ga при лимфомах [58,79], не только при определении стадии заболевания [24,67,73], но и при оценке эффективности проводимого лечения и ответа опухоли на терапию [74,75,99], а также при выявлении рецидива [57]. По мнению Front D, Israel О.(1995)[60] диагностика рецидивов с 7Ga требует обязательного исследования больных с лимфомами до начала лечения для оценки способности опухоли к накоплению радионуклида в каждом конкретном случае. При исходно негативных результатах сцинтиграфии, дальнейшее контрольное радионуклидное исследование не имеет смысла, и показано исследование резидуальных масс с использованием ЯМРТ (там же).
Сцинтиграфия средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия
Радионуклидное изучение состояния опухоли средостения произведено у 32 больных лимфосаркомами, среди которых было 17 женщин и 15 мужчин, в возрасте от 17 до 45 лет. У 17 из них была диагностирована первичная В-клеточная медиастинальная лимфосаркома, у 6 пациентов - Т-клеточная лимфосаркома, у 2-х - В-лимфобластная лимфосаркома. Длительность заболевания с момента установления заболевания колебался 0.5 до 12 месяцев. Вариант лимфосаркомы, определялся на основании клинической картины, лучевых методов диагностики (рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография грудной и/-или брюшной полости, ультразвуковое исследование), гистологического анализа биопсированных лимфоузлов, иммуногистохимического исследования, цитологического исследования отпечатков лимфоузлов, кариологического исследования (в некоторых случаях).
В зависимости от этапа лечения и состояния опухоли на момент сцинтиграфического исследования мы разделили больных на 3 группы.
В первую группу вошли 8 пациентов (6 женщин и 2 мужчин) в возрасте от 18 до 54 лет, которым не проводилось какое-либо цитостатическое лечение.
Во вторую группу вошли 15 пациента (4 мужчин / 11 женщин), в возрасте от 18 до 45 лет, у которых была констатирована клинико-гематологическая ремиссия после полного курса химио- химиолучевого лечения.
Третья группа состояла из 7 больных (2 мужчин /5 женщин). Возраст их колебался от 18 до 34 лет. Цитостатическое лечение во всех случаях оказалось неэффективным.
В первую группу, как было указано выше, вошли 8 пациентов, которые были направлены ГНЦ РАМН с подозрением на лимфопролиферативное заболевание. Всем им был проведен курс обследования, на основании чего шестерым пациентам был выставлен диагноз первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомы, одному из них Т-лимфобластной лимфосаркомы, и одной пациентке - В-лимфобластная лнмфосаркома. Во всех случаях имели место В-симптомы, рентгенологически отмечалось массивное поражение преимущественно лимфоузлов средостения по типу «Bulky disease» с явлениями сдавления верхней полой вены (синдром ВПВ), с прорастанием в паренхиму легких, перикард, сосуды. Размеры опухоли по КТ варьировали от 9 х 4 до 21 х 15 см. У всех больных отмечалось повышение СОЭ (39 + 4 мм/ч)в общем анализе крови и повышенное содержание уровня лактатгидрогеназы (ЛДГ) в биохимическом анализе крови (736 + 120 И/л). Суммарно эти данные представлены в таблице 5.
Сцинтиграфическое исследование у всех больных было проведено до начала цитостатического лечения. У шестерых больных оно было повторено после его завершения. На сциптнграммах, полученных до лечения регистрировались очаги патологической фиксации радиофармпрепарата (РФП). Они имели различную форму (округлую, овальную, неправильную) и располагались на различных уровнях относительно грудины. Размеры этих зон по площади колебались от 65 до 260 м . При сравнении с данными компьютерной томографии отмечалось совпадение по ряду перечисленных признаков. При исследовании интенсивности накопления цитрата 67 Ga в зоне опухоли, было установлено значительное ее повышение по сравнению с контрольной группой. В очаге максимума уровень превышения накопления над тканевым фоном составил 389 + 37 %, в контрольной группе - 57 ± 2 %.
С целью оценки эффективности проведенного цитостатического лечения и определения природы остаточного образования после окончания полного курса полихимиотерапии, шестерым из восьми пациентов, было проведено повторное радионуклидное исследование в динамике. У троих из них была констатирована полная клинико-гематологическая ремиссия по клиническим и лабораторным показателям, однако сохранялось весьма большое остаточное образование. При повторной сцинтиграфии, уровень накопления РФП в проекции остаточного образования, варьировал от 40 до 60%, что соответствовало норме. У троих остальных больных отмечался высокий уровень превышения накопления радионуклида над тканевым фоном легких. Он колебался от 130 до 140%. Во всех этих случаях, по лабораторным и рентгенологическим показателям, констатировалось отсутствие ремиссии. У одного больного у пациента с уровнем накопления в 70%, после завершения полного курса полихимиотерапии, была произведено хирургическое удаление остаточного образования, в котором было выявлено разрастание жировой и фиброзной ткани. В качестве иллюстрации приводим выписку из его истории болезни.
Пациент Т.-Г-н, 28 лет. Постутп в клинику ГНЦ РАМН в июне 2003 года с направительным диагнозом «опухоль средостения». Клиника больного характеризовалась синдромом сдавления верхней полой вены, сухим кашлем, симптомами интоксикации. На основании лучевых, клинико-гематологических, иммуногистоморфологических исследований в ГНЦ РАМН был выставлен клинический диагноз - Первичная Т-клеточная лимфосаркома средостения с вовлечением надключичного лимфоузла слева. Левосторонний плеврит и перикардит.
При сцинтиграфии с цитратом галлия-67 до лечения выявлен массивный очаг патологической фиксации радионуклида по размерам и локализации совпадавший с данными КТ и УЗИ. Уровень накопления РФП превышал тканевой фон легких на 390%. (рис.12,а)
Результаты сравнительной оценки лучевой, радионуклидной и гистоморфологической диагностики удаленной остаточной опухоли средостения
Как уже было указано выше, в процессе лечения лимфатической опухоли средостения, довольно часто остается резидуальный объем опухоли, природа которой остается неизвестной. Непосредственным подтверждением опухолевой, или неопухолевой природы остаточного образования средостения может быть лишь гистологическое ее исследования после тяжелой инвазивной процедуры — оперативного удаления. Учитывая предлагаемый нами неинвазивный метод определения природы остаточного образования, сцинтиграфия с применением туморотропного радиофармпрепарата цитрата галлия-67, на основе количественной обработки и вычисления интенсивности включения радионуклида в интересуемой зоне, мы решили провести параллель между результатами сцинтиграфии с галлием-67 до операции, и результатами инструментального и гистологического анализа удаленного резидуального объема.
В процессе работы десятерым пациентам (5 пациентов с лимфогранулематозом и 4 с различными разновидностями лнмфосарком с преимущественным поражением средостения - 3 с ПМЛСА, 1 с ЛБЛСА) с крупным «застывшим» остаточным образованием средостения, проведено ее оперативное удаление. Всем им было проведено соответствующее противоопухолевое лечение, однако природа остаточного объема трактовалась по-разному. Мнения различных специалистов в некоторых случаях были весьма противоречивы. Всем этим больным до проведения оперативного удаления, проводился комплекс лучевых, клинико-инструментальных и радионуклидных исследований. По данным УЗИ, при наличии хорошей васкуляризации остаточного образования, результаты могли трактоваться в пользу опухолевой природы образования, и наоборот — при отсутствии васкуляризации — имеющиеся изменения трактовались как фиброзные изменения. По данным КТ с контрастированием, при накоплении контраста в остаточном объеме, также рассматривалась версия в пользу активной опухоли. При сцинтиграфии с цитратом галлия-67, оценивалась интенсивность накопления радионуклида в интересуемой зоне с использованием количественной оценки.
Как видно из представленной таблицы, данные сцинтиграфии с цитратом галлия-67, на основе количественной обработки уровня накопления радиофармпрепарата, в 9 из 10 случаев совпадает с результатами гистологического исследования. Во всех случаях, когда уровень превышения накопления превышал допустимую границу, в удаленном субстрате определялось разрастание опухолевой ткани. И наоборот, если уровень накопления не превышал допустимого порога, имело место отсутствие опухоли в удаленном остаточном объеме. Данные КТ и УЗИ не всегда дают определенную информацию, что не могло удовлетворить лечащих врачей. В случае № 4, при всех имеющихся клинико-лабораторных, радионуклидных данных, говорящих за наличие опухолевого поражения верхней доли левого легкого, при хирургическом удалении и гистологическом исследовании не было выявлено опухолевых клеток. В дальнейшем данный пациент погиб от дальнейшего прогрессирования опухоли именно в выше указанной области. По-видимому, в биоптат попал именно фиброзированный участок.
Таким образом, полученные нами данные с использованием общепринятых клинико-лабораторных, лучевых, гистоморфологических методов, а также радионуклидного метода сцинтиграфии с цитратом галлия-67 с количественной оценкой результатов в диагностике, оценке эффективности лечения и определения природы остаточного образования лимфатических опухолей средостения, свидетельствуют о следующем: метод сцинтиграфии с цитратом галлия-67 имеет ряд преимуществ над лучевыми диагностическими процедурами, таких как КТ и УЗИ. А именно: Сканирование с 67Ga позволяет с высокой долей вероятности определять природу опухолевого образования при подозрении на рецидив, при остаточном объеме средостения. Примененный нами количественный подход в оценке накопления радионуклида в интересуемой зоне с высокой точностью определяет опухолевую или неопухолевую природу имеющихся радиологических изменений, что подтверждается гистологическим анализом биоптатов остаточного образования средостения.
Кардиотоксический эффект антрациклиновых антибиотиков лимитирует их широкое применение в клинической онкгематологии. Механизм токсического воздействия доксорубицина на миокард хорошо изучен[35,42,53,64,70,89,101]. Считается, что превышение суммарной 550 мг/м доксорубицина в большом проценте случаев вызывает застойную сердечную недостаточность , 101]. Однако воздействие небольших доз данного антрациклина изучено недостаточно[40,84]. При лечении лимфатических опухолей кумулятивная доза доксорубицина может быть невысока, и нечасто превышает 300-400 мг/м . Применяемые рутинные неинвазивные диагностические процедуры не в состоянии детектировать ранние аклинические проявления кардиотоксического эффекта химиотерапии [40,84,101]. Учитывая сказанное, мы сочли целесообразным провести комплексное исследование пациентов с лимфатическими опухолями на различных этапах химио-, химиолучевой терапии, с целью выявления ранних изменений в работе сердца.
Гистологические изменения в миокарде у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами по данным архивного секционного материала
Одним из наиболее достоверных методов гистологической оценки состояния миокарда на фоне цитостатической кардиотоксичной терапии, является прижизненная биопсия миокарда. Но, учитывая практическую невозможность проведения данной процедуры у соматически тяжелых онкогематологических больных, мы сочли важным оценить гистологические нарушения в миокарде по секционному материалу ГНЦ РАМН и сопоставить их с интенсивностью проведенного противоопухолевого лечения.
С целью оценки гистологической картины миокарда отобраны и проанализированы протоколы вскрытия и истории болезни 20 пациентов (15 женщин / 5 мужчин) в возрасте от 18 до 51 года, - 9 из них с лимфогранулематозом , и 11 больных с лимфосаркомами умерших в период с 1998 по 2004 годы, на различных этапах лечения. Причиной смерти, у 6 пациентов явилось декомпенсации сердечной деятельности с развитием острой левожелудочковой недостаточности, 4 - в результате массивного кровоизлияния в головной мозг, в 1 случае - пациентка с первичной лимфосаркомой ЦНС погибла от вклинения ствола мозга на фоне острого отека мозга, у 4-х - причиной смерти явилась острая дыхательная недостаточность, в 2 случаях она была связана с развитием перитонита и септического шока на фоне прободения стенки кишечника, у 3-х — смерть наступила вследствие развития геморрагического шока, на фоне массивного желудочно-кишечного кровотечения. Пациенты, погибшие от длительно протекавших медикаментозных, инфекционных, септических осложнений, профессии опухоли и полиорганной недостаточности в исследование не включались. Ни один из этих пациентов не проходил через полный, использованный нами протокол исследования сердечно-сосудистой системы, с применением РВГ, Эхо-КГ, ЭКГ.
В зависимости от степени гистологических нарушений миокарда, имеющиеся изменения мы разделили на условные группы: Минимальные изменения - 3 случая. Выраженные изменения- 3 случая. Значительные изменения — 14 случаев.
При анализе историй болезней 3 больных, (1 больная 39 лет с первичной лимфосаркомой ЦНС, 1 пациентка 42 лет с беркиттоподобной лимфосаркомой, 1 пациентка 27 лет с лимфогранулематозом) у которых суммарная доза доксорубицина составила 0, 50 и 150 мг/м соответственно, были выявлены минимальные изменения. При посмертном гистологическом исследовании мышцы сердца, эти изменения проявлялись в виде очагового полнокровие, мелких очагов кровоизлияния, дистрофических изменений кардиомиоцитов, очень мелких участков лимфоидной инфильтрации, небольшого периваскулярного склероза.
В качестве иллюстрации приводим микрофотограммы гистологического препарата сердца больной К., 27 лет, с ремиссией лимфогранулематоза, погибшей от острой дыхательной недостаточности на фоне пневмоцистной пневмонии, осложнившейся развитием спонтанного закрытого пневматоракса. Суммарная доза доксорубицина составила 150 мг/м .(рис. 17 а,б)
Выраженные нарушения в гистологических препаратах миокарда выявлены у 3 больных. Клинический анализ историй болезни 3 больных (все трое больных стардали лимфогранулематозом) показал, что все они были молодого возраста — 23, 27 и 30 лет, суммарная доза доксорубицина составила 50, 50 и 125 мг/м соответственно. Всем им наряду с ПХТ проведена лучевая терапия, СОД на область средостения составила 36 Грэй.
Гистологические изменения миокарда проявлялись в виде выраженных дистрофических изменений кардиомиоцитов во всех наблюдениях, в 1 случае имели место очаги субэндокардиального некроза без перифокальной клеточной реакции, мелкими очажками склероза в миокарде.
В качестве иллюстрации приводим микрофотограмму гистологического препарата сердца больной Д., 23 лет с диагнозом — лимфогранулематоз, 3 вв стадия, состояние после 6 курсов ПХТ по программе ВЕАСОРР-базисный, состояние после лучевой терапии на вовлеченные зоны. Рецидив. Причиной смерти явилась острая остановка сердца во время проведения диагностической бронхоскопии. Суммарная доза доксорубицина составила 125 мг/м , суммарная очаговая доза облучения на область средостения составила 36 Гр (рис.18).
Значительные нарушения в миокарде отмечались при анализе историй болезней 14 больных. Пациенты были преимущественно молодого и среднего возраста - от 18 до 51 года. Из них 7 страдали различными формами лимфосарком, 7 — лимфогранулематозом. Суммарная доза доксорубицина варьировала от 200 до 600 мг/м2. В 7 случаях помимо полихимиотерапии проведена лучевая терапия на область средостения в дозе 36 Грэй.
Выявленные изменения выражались дистрофическими изменениями значительной части кардиомиоцитов, проявляющиеся кариопикнозом и кариорексисом ядер мышечных клеток, а также гомогенизацией и вакуолизацией их цитоплазмы. Наряду с некробиозом выявлялся и некроз части кардиомиоцитов. Кроме этого, в 7 наблюдениях отмечались изменения эпикарда, они проявлялись лимфоидной, с примесью небольшого числа нейтрофилов инфильтрацией и очагами склероза. Очаговые кровоизлияния в миокарде выявлены в 7 случаях. Выраженные дистрофические, с очагами некроза, изменения кардиомиоцитов имели место во всех наблюдениях, а небольшие участки склероза - в 4 случаях.
На рис. 19 представлен гистологический препарат сердца больной Н. 42 лет с диагнозом - острый вторичный миелоидный лейкоз, наа фоне ремиссии диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы. Состояние после 3 курсов ПХТ по программе «7+3 с вепезидом», 4 курсов CHOP, 3 курсов РгоМАСЕ-СутаВОМ. Длительность общей выживаемости от дебюта заболевания до смерти составила 25 мес. Смерть наступила вследствие массивного кровоизлияния в головной мозг на фоне глубокой тромбоцитопении. Суммарная доза доксорубицина составила 600 мг/м2.
