Введение к работе
Актуальность проблемы
Инволюционная центральная хориоретинальная дистрофия (ИЦХРД) представляет собой хроническое дегенеративное заболевание сетчатки, связанное на начальном этапе развития с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя хориоидеи, мембраны Бруха и слоя пигментного эпителия сетчатки [Хоу с соавт., 2009]. Появление хориоидальной неоваскуляризации означает резкий поворот в ходе заболевания в сторону необратимых повреждений и возникновении экссудативной формы ИЦХРД [Коэн, Квинтель, 2005, Нероев В.В. с соавт.,2009]. Распространенность ИЦХРД в общей популяции увеличивается с возрастом: 40% в возрасте старше 40 лет и от 50 до 100 % в возрасте старше 60 лет [Williams et al., 1998, Klein et al., 2002, Friedman et al., 2004]. В экономически развитых странах мира ИЦХРД, как причина слабовидения, занимает 3-е место в структуре глазной патологии после глаукомы и диабетической ретинопатии [Кисилева Т.Н., 2009]. По данным последних лет ИЦХРД - заболевание, к которому имеется наследственная предрасположенность, отмечен аутосомно-доминантный тип наследования [Коэн, Квинтель, 2005, Hopkin, 2005]. Факторами риска заболевания являются повреждающее действие ультрафиолетовой радиации, атеросклероз, артериальная гипертензия, табакокурение и дефицит ключевых микроэлементов.
В основе периферической витреохориоретинальной дистрофии (ПВХРД) лежат дегенеративные изменения в сетчатке и стекловидном теле, в ряде случаев приводящих к формированию разрывов сетчатки и ее отслойки. Основное внимание до настоящего времени уделялось возникновению периферических хориоретинальных дистрофий сетчатки у лиц с близорукостью высокой степени. Патогенетическим обоснованием возникновения дистрофии служит растяжение склеральной капсулы и возникающие при этом трофические нарушения [Канцельсон Л.А. с соавт., 1990].
Патогенез хориоретинальных дистрофий до настоящего времени остается неизвестным. К возможным механизмам, лежащим в основе развития инволюционных форм хориоретинальных дистрофий относится активация свободнорадикального окисления, которому способствуют факторы риска, что приводит к накоплению токсических продуктов метаболизма в эпителии сетчатки и формированию коллоидных друз [Chandra et al., 1974, Thornton et al., 2009].
Роль иммунологических факторов в развитии хориоретинальных дистрофий стала активно изучаться лишь в последнее десятилетие. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об активной роли факторов врожденного иммунитета, ключевым звеном которых является активация комплемента,что также сопровождается усилением ангиогенных сигналов, [Bora et al., 1993, Евсегнеева И.В.. 2001, Haynes, 2005, Слепова О.С.,2002,2008]. Полученные данные заставляют исследователей перейти к изучению конкретных иммунологических факторов, включая изучение фенотипа клеток иммунной системы и основных растворимых иммунорегуляторных молекул.
Мембранные белки клеток иммунной системы играют важную роль в активации, регуляции и кооперации этих клеток и реализации иммунного ответа в целом [Ковальчук Л.В., 2003, Хаитов Р.М. с соавт., 2009]. Определение их растворимых изоформ, играющих ведущую роль в иммунорегуляции [Новиков В.В. с соавт., 2008], в сочетании с традиционным иммунофенотипированием позволит выявить новые аспекты патогенеза различных форм хориоретинальной дистрофии и может быть полезным для мониторинговых и прогностических целей.
Цель работы - изучить экспрессию мембранных антигенов клеток иммунной системы и содержание растворимых форм этих антигенов в сыворотке крови и оценить диагностическую и патогенетическую роль этих изменений у больных различными формами хориоретинальной дистрофией.
Задачи исследования:
-
Изучить экспрессию молекул гистосовместимости HLA I класса (HLA-I) и HLA-DR, молекул адгезии (ICAM-1 и ICAM-3) - CD50 и CD54, активационных антигенов (CD38 и CD25) и Fas-антигена (CD95) на различных стадиях ИЦХРД и ПВХРД.
-
Выявить динамику изменений сывороточного уровня растворимых молекул гистосовместимости HLA-I, HLA-DR (sHLA-I, sHLA-DR , молекул адгезии CD50 (sCD50) и CD54 (sCD54), растворимых антигенов CD38 (sCD38) и CD25 (sCD25) и Fas-антигена (sCD95) при различных формах ПЦХРД и ЭВХРД.
-
Оценить изменения растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы у больных экссудативной формой ИЦХРД в процессе комплексной терапии.
-
Определить корреляцию между мембранными и растворимыми формами мембранных антигенов при ИЦХРД.
Впервые изучен фенотип клеток иммунной системы при различных формах хориоидальной дистрофии и установлены иммунофенотипические характеристики каждой из изученных форм ИЦХРД. Выявлено, что сывороточное содержание растворимого СD25 антигена увеличивается при атрофической и экссудативной формах ИЦХРД, при разрывах сетчатки, а также при ПВХРД. В отличие от ИЦХРД при ПВХРД сывороточный уровень молекул HLA-I снижен.
Показано, что сывороточный уровень CD95 антигена увеличивается при экссудативной форме и разрывах сетчатки ИЦХРД и имеет выраженную тенденцию к увеличению при атрофической форме ИЦХРД и при осложненном течении заболевания. Выявлено увеличение относительного содержания в сыворотке крови растворимого CD38 антигена и молекул HLA-DR при рубцовой форме ИЦХРД. Показано, что под влиянием комплексной терапии исходно повышенный уровень растворимых молекул HLA-I и CD95 у больных экссудативно-геморрагической стадии ИЦХРД нормализуются спустя 3 месяца после начала лечения.
Установлены коррелятивные взаимосвязи между уровнями ключевых сывороточных антигенов, а также между содержанием ряда субпопуляций иммунокомпетентных клеток и концентрацией сывороточных антигенов.
Практическая значимость
Доказано значение определения сывороточного уровня молекул HLA I класса и опосредующих апоптоз растворимых антигенов CD95 для оценки риска прогрессирования ИЦХРД.
Выявление особенностей изменения относительного содержания СD54, CD16, CD11b-положительных лимфоцитов периферической крови и сывороточного уровня растворимых молекул СD25, CD38, CD95 и HLA-I в различные стадии ИЦХРД позволяет проводить целенаправленный иммуномониторинг этой категории больных для прогноза заболевания и оценки эффективности лечения. Разработан алгоритм определения иммунологических критериев прогрессирования хориоретинальной дистрофии.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на II национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), VIII и X конгрессах РААКИ (Москва, 2007, Казань, 2009), научно-практической конференции по офтальмоиммунологии (Москва, 2007), юбилейной научно-практической конференции 85 КБ ФМБА (Москва, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященной 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии ММА им.И.М.Сеченова, иммунологического центра 83 КБ ФМБА и лаборатории диагностики и биотерапии опухолей РОНЦ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 14 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, изложения собственных результатов и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 80 отечественных и 88 иностранных источников.
![Динамика плазменно-растворимых антигенов системы HLA при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток больным гемобластозами [Электронный ресурс]](/i/i/4353/180098.png "Динамика плазменно-растворимых антигенов системы HLA при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток больным гемобластозами [Электронный ресурс] Голубенко Рамиля Ахметовна")
