Введение к работе
\J
Актуальность проблемы.
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующее место в структуре смертности населения индустриально развитых стран мира. При этом, более чем в 90% случаев, смерть от сердечно сосудистых заболеваний обусловлена ишемической болезнью сердца (Хрипун А.В., 2004).
Наряду с медикаментозным лечением, стало широко использоваться хирургическое лечение ИБС. Эта область медицины является одной из наиболее дорогих и высокоспецифичных. Эффективность операций аортокоронарного шунтирования не вызывает сомнения. По данным S. Yusuf с соавт. (2000) установлено, что летальность в течение 5 лет у больных, перенесших АКШ, в 1,5 раза ниже, чем у пациентов с медикаментозной терапией. Однако, несмотря на прогресс в разработке новых операционных технологий, проблема бактериальной инфекции в кардиохирургии на сегодняшний день остается актуальной.
Уровень послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений колеблется от 4,5 до 14,2%, при этом характер и частота их в клиниках разных регионов варьирует (Шмерко Н.П., 1996; Останин А.А., 1999; Богомолова Н.С., 2000, Волков А.М., 2002, Luciani G.B., 2001; Bourbon A., et al., 2004; Gessler P., 2005).
Частота легочных осложнений воспалительного характера, таких как пневмония и плеврит составляет от 1,1% до 7,6% в различных кардиохирургических центрах (Быкова, Т.В., 2003; Межебовский В.Р., 2003; Luciani G.B., 2001; Grunenfelder 1., 2004; Larmann J., 2004). Течение гнойных осложнений у больных кардиохирургического профиля обычно тяжелое, так как в инфекционный процесс нередко вовлекаются обширные пространства и полости - перикард, средостение, плевральная полость, что может привести к генерализации инфекции вплоть до сепсиса и летального исхода. Летальность при этом составляет от 5,5 до 80% (Asimakopoulos G., 2001; Sablotzki А., 2001; Kuduvalli, М., 2002; Sharma М., 2003; Sbrana S., 2004).
Любая хирургическая операция оказывает неблагоприятный эффект на иммунную систему и может вызвать развитие иммунодефицита. Иммунодепрессивным эффектом обладают анестезия, искусственная вентиляция легких, операционная рана, кровопотеря, переливание аллогенной крови (Казаков СП. с соавт., 2004; Конелец A.M. с соавт., 2005; Чечеткин А.В. с соавт., 2005; Larmann J. et al., 2004). Показано, что под их влиянием происходит угнетение фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета, что служит основой развития инфекционных осложнений, в том числе, бронхолегочной системы (Пине-гин Б.В. с соавт., 1999; Богомолова Н.С., 2000; Pintar Т. et al., 2003; Rubens F.D. et al., 2004). При проведении кардиохирургических операцииx^llUJibjuiwmijiii in, n.уьственного
j і БИБЛИОТЕКАНАЯі
3&&j
< 09 ^V**rV//
кровообращения (ЮС) происходят значительные отклонения в состоянии центральной гемодинамики, нарушение скоординированной работы нервной, эндокринной и иммунной систем организма (Онищенко Н.А., 2002; Звягин А.А, 2002, Хлопина И.А., 2005; Gol М.К. et al., 2003). При этом нельзя не отметить вариабельность значений, характеризующих те или иные параметры иммунитета и недостаточную изученность изменений в системе ци-токинов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после операции аортоко-ронарного шунтирования (АКШ).
Отсутствие целостного и четкого представления о характере иммунодепрессии, о
вариантах функционирования иммунной системы и последовательности их возможной
трансформации существенно затрудняет прогнозирование течения послеоперационного і
периода и обоснование целесообразности назначения и выбора иммунокоррегирующей
терапии. L
Цель работы.
Снизить частоту инфекционно-воспалительных осложнений после аортокоронарного шунтирования и дать клинико-иммунологическое обоснование применению рекомби-нантного интерлейкина-2 в комплексном лечении больных. Задачи:
-
Установить характер нарушений в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета у пациентов с ИБС до и после операции АКШ и проанализировать взаимосвязь выявленных изменений с особенностями течения послеоперационного периода.
-
Определить содержание цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ИЛ-12 р40) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и охарактеризовать особенности нарушений в цитокиновом статусе в зависимости от наличия инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.
-
Изучить интенсивность спонтанной и индуцированной (ФГА и КонА) продукции f цитокинов клетками крови in vitro у больных с инфекционно-воспалительными легочными осложнениями после проведения аортокоронарного шунтирования.
-
Определить уровень метаболитов оксида азота в сыворотке крови, конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) и моче у пациентов с ИБС до и после проведения аортокоронарного шунтирования и установить их роль в патогенезе послеоперационных легочных воспалительных осложнений.
-
На основе клинико-иммунологических сопоставлений обосновать применение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексном лечении больных после оперативной реваскуляризации миокарда.
Научная новизна исследований.
- Впервые изучена структура осложнений инфекционно-воспалительного характера
после аортокоронарного шунтирования в Приморском крае.
В результате комплексной оценки состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов до и после АКШ расширены представления о звеньях патогенеза иммунодефицитного состояния у пациентов с ИБС и его усугубления после оперативного вмешательства.
- Впервые проведено мониторирование сывороточного содержания цитокинов (ИЛ-
2, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12р70 ИЛ-12р40) у пациентов с тяжелой степенью атеросклероза ко
ронарных артерий перед и после АКШ, что расширило представление о функционирова
нии цитокиновой сети и позволило судить о механизмах усугубления иммунодефицита
под воздействием операционной травмы. Установлена сопряженность высокого уровня
IL-2 в сыворотке крови с гладким течением послеоперационного периода.
Выявленное значительное снижение спонтанной и активированной ФГА и КонА продукции клетками крови IL-2 на 5 сутки послеоперационного периода свидетельствует о том, что сывороточное содержание IL-2 не является отражением функционально-достаточного количества этого цитокина. При развитии послеоперационных легочных осложнений зафиксировано: увеличение спонтанной продукции IL-10 и IL-8, снижение индекса активации (ИА) хемокина с КонА, снижение продукции и ИА IL-10 с ФГА, низкий ИА IL-12-p70 и 1Ы2-р40 с ФГА, что свидетельствует о более выраженном истощении резервных возможностей иммунокомпетентных клеток продуцировать цитокины и глубоких нарушениях их клональной активации. На основе мониторинга и анализа взаимосвязей сывороточного содержания цитокинов с их продукцией клетками крови на 5 сутки послеоперационного периода уточнены особенности нарушений цитокинового статуса при развитии инфекционно-воспалительных осложнений на фоне операции АКШ.
Впервые проведено динамическое определение стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови, моче и КВВ, разработаны иммуно-биохимические критерии прогноза течения послеоперационного периода у пациентов с ИБС.
- Впервые показано, что у пациентов с послеоперационными воспалительными ос
ложнениями применение рекомбинантного IL-2 (ронколейкина) способствует ограниче
нию чрезмерного увеличения уровня IL-8 в 1 сутки после АКШ и снижению уровня IL-
12р40 на 5 сутки, а у пациентов с гладким течением послеоперационного периода - повы
шению показателя соотношения IL-12p70/IL-12p40 к 10 суткам послеоперационного пе
риода, преимущественно за счет снижения уровня IL-12p40.
Практическая значимость работы:
У пациентов с ИБС перед операцией АКШ выявлен комбинированный тип нарушений иммунной системы, проявляющийся увеличением абсолютного количества лимфоцитов, В-клеток, Т-цитотоксических, лимфоцитов с рецепторами к IL-2 и клеток с готовностью к апоптозу, при одновременном снижении продукции иммуноглобулинов G и М, повышении концентрации ЦИК и уменьшении их размеров, что требует назначения имму-нокорригирующей терапии в целях профилактики усугубления ИДС после операции.
Определение уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови и КВВ до и в динамике после АКШ является дополнительным диагностическим и прогностическим критерием развития осложнений инфекционно-воспалительного характера у пациентов с ИБС.
На основе иммунологического мониторинга обоснована целесообразность назначения рекомбинантного IL-2 (pIL-2) у больных после АКШ. При терапии pIL-2 происходило восстановление работы гуморального звена иммунной системы (увеличение уровней IgG и IgA в 1 сутки; снижение IgM на 10 сутки после АКШ, что указывает как на возможное связывание их в ЦИК, так и на процесс переключения синтеза иммуноглобулинов). Назначение ронколейкина способствовало ограничению дисфункций в цитокиновом статусе: препятствовало значительному повышению IL-8 в 1 сутки после операции АКШ; снижению уровня IL-12p40 в 5 сутки - у пациентов с послеоперационными воспалительными осложнениями, и в 5 сутки и 10 сутки у пациентов с гладким течением послеоперационного периода, при повышении у последних показателя соотношения IL-12p70/IL-12p40 к 10 суткам послеоперационного периода.
Зафиксировано модулирующее влияние рекомбинантного цитокина на содержание основных иммунокомпетентных клеток в зависимости от характера течения послеоперационного периода: у пациентов без осложнений, регистрировалось уменьшение напряженности клеточного звена иммунной системы, не достигающее, однако, показателей здоровых, тогда как у пациентов с инфекционно-воспалительными осложнениями влияние ронколейкина носило более выраженный стимулирующий характер на клеточных иммунитет: регистрировалась тенденция к увеличению абсолютного уровня всех иммунокомпетентных клеток (CD4+, CD8+, CD22*) и маркеров их активации (CD25+, CD95*).
Иммунорегулирующее действие рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) способствовало сокращению частоты развития инфекционно-воспалительных осложнений на 28% и периода пребывания в стационаре больных с воспалительными осложнениями после АКШ на 3,8±0,2 суток.
Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение методические рекомендации для врачей: пульмонологов, анестезиологов-реаниматологов, хирургов «Использование иммуно-биохимических маркеров для прогноза инфекционно-воспалительных осложнений после АКШ». Апробация работы.
Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах международного, российского, регионального уровней.
Международных: международной 62 итоговой научно-практической конференции им. Н.И. Пирогова (Томск, 2003); X Российско-Японском Международном симпозиуме медицинского обмена (Якутск, 2003); XI Российско-Японском международном симпозиуме Медицинского обмена (Ниигата, 2004); V Международном конгрессе молодых ученых «Наука о человеке» (Томск, 2004); П Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); II Международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (о. Крит, 2004); Ш Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Таиланд, 2005); Европейском респираторном конгрессе (Копенгаген, 2005); Китайско-Российской Интернациональной конференции по фармакологии (Харбин, 2005).
Российских: X и XI Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2003); Ш-й Всероссийской университетской научно-практической конференции (Тула, 2003); X юбилейной конференции с международным участием (Тюмень 2003); Всероссийском форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005).
Региональных: VI конференции ГУНИИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2003); IV, V-й hVI-й Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2003, 2004, 2005).
Публикации.
По материалам исследований опубликовано 22 печатные работы. За 1 автором опубликовано 11 работ. Получен патент на изобретение «Способ лечения больных с брон-холегочной патологией» №2205659 от 10.06.2003. Авторы: Маркелова Е.В., Гущина Я.С., Просекова Е.В., Суровенко Т.Н., Корявченкова И.В., Турмова Е.П.
Структура и объем диссертации
![Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс]](/i/i/4478/175304.png "Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс] Середа Виктор Григорьевич")
![Активационный апоптоз субпопуляций Т-лимфоцитов при ишемической болезни сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4272/196682.png "Активационный апоптоз субпопуляций Т-лимфоцитов при ишемической болезни сердца [Электронный ресурс] Юдин Александр Александрович")
