Введение к работе
Актуальность проблемы
Результаты изучения распространенности аллергических заболеваний в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают от 20 до 40% населения (Хаитов P.M., 2001). Наиболее высокое медико-социальное значение имеют атопические заболевания. Согласно современным представлениям, наиболее значимым эндогенным компонентом патогенеза при атопических заболеваниях является аномалия конституции (атопия) - генетически обусловленная склонность организма к гиперпродукции специфического IgE в ответ на контакт с широко распространенными экзоаллергенами
(Глобальная стратегия , 2002). С другой стороны, известно, что
атопия как иммунобиологический феномен чрезвычайно широко распространена в человеческой популяции. При этом наличие положительных кожных проб и/или обнаружение аллергенспецифических IgE-антител (АС IgE-антител) при отсутствии анамнестических данных о появлении клинических признаков аллергических заболеваний в ответ на воздействие аллергена расценивается как состояние «латентной сенсибилизации». По данным исследователей, распространенность ее, подтвержденная кожными пробами хотя бы к одному из аэроаллергенов, отмечается у 40-45% клинически здорового населения (ГущинИ.С , 1998; Йегер Л., 1986;ПаттерсонР,2000; ФедосеевГ.Б., 2001). В то же время, распространенность атопических заболеваний, то есть клинической манифестации атопии, значительно ниже. Факт возможности гиперпродукции IgE как иммунного дефекта без клинических проявлений определяет вероятность наличия суммы других патогенетических факторов, приводящих к реализации иммунологических нарушений (Терещенко С.Ю., 2002). Согласно современным представлениям, готовность к развитию сенсибилизации является более существенной для развития астмы, чем тот специфический аллерген, с которым ребенок контактирует, а риск развития астмы зависит от течения процессов созревания иммунной и респираторной систем, в особенности от уровня зрелости этих систем на момент контакта с причинно-значимым фактором (Мартинес Ф.Д., 2003; Wright A.L., 2003). В концепции биологических дефектов большое значение в раз-
витии аллергических заболеваний придается возникающим в течение жизни нарушениям функционирования различных систем (иммунной, эндокринной, нервной), прежде всего на регуляторном уровне, декомпенсация которых вызывает клиническую манифестацию заболевания (Федосеев Г.Б., 1999).
В доступной нам литературе мы не встретили данных по состоянию иммунного статуса именно у лиц с «латентной сенсибилизацией». В то же время до сих пор во многом остается неизученной причина сохранения состояния клинического здоровья на фоне сформировавшейся «латентной сенсибилизации», а также, на основании каких причин развивается сенсибилизация, обусловленная продукцией реагинов, если IgE вырабатываются и в организме здорового человека (Йегер Л., 1986). Во многом остаются невыясненными механизмы формирования аллергенспецифической сенсибилизации у клинически здоровых лиц, которые могут составлять группу риска по развитию у них аллергических заболеваний, влияние генетических факторов на развитие «латентной сенсибилизации», которая может выявляться как у лиц с генетической предрасположенностью, так и без таковой. К настоящему времени не изучена разница между ними с точки зрения характера иммунных реакций на имеющуюся сенсибилизацию Одновременно остаются не совсем понятными многие вопросы перехода «латентной сенсибилизации» в клинически развернутое заболевание, а также иммунные механизмы, способствующие развитию бронхиальной астмы (БА) у лиц с аллергическим ринитом (АР). Вышесказанное определяет актуальность данного научного исследования.
Цель работы
Изучение состояния иммунной системы у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией», у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания с целью прогнозирования развития аллергического процесса.
Задачи исследования
1. Оценить частоту выявления, уровни и спектр сывороточных аллергенспецифических IgE-антител у практически здоровых лиц, не
имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания.
2. Изучить состояние иммунной системы у здоровых лиц, у боль
ных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиаль
ной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клиничес
кой ремиссии заболевания в зависимости от наличия или отсутствия
сывороточных аллергенспецифических IgE-антител.
3. Исследовать состояние иммунного и цитокинового статусов у
практически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависи
мости от наличия или отсутствия генетической предрасположенности
к развитию аллергических заболеваний и сравнить с состоянием им
мунной системы у больных аллергическим ринитом в фазу клиничес
кой ремиссии заболевания.
4 Выявить показатели иммунного статуса, изменения которых наиболее значимы для развития аллергического ринита у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза и для развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом На их основе создать математические модели прогнозирования.
Научная новизна
Нами впервые выявлено, что у здоровых жителей г. Челябинска, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, специфические IgE-антитела хотя бы к одному аллергену обнаруживаются в большом проценте случаев (в 66,6%). Спектр выявленной «латентной сенсибилизации» связан с характером жизнедеятельности обследованных лиц и не зависит от наличия или отсутствия генетической предрасположенности. Высокие уровни АС IgE-антител и высокая степень «латентной полисенсибилизации» в гораздо большем проценте случаев обнаружены среди лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников (соответственно 33,4% и 54,2%), в то время как у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом в 90% случаев обнаруживаются низ-
кие уровни АС IgE-антител, а высокая степень «латентной полисенсибилизации» выявлена в 20% случаев
В зависимости от той или иной «формы иммунопатологии» («латентная сенсибилизация» у здоровых лиц с отягощенным и неотяго-щенным семейным аллергологическим анамнезом, фаза клинической ремиссии у больных АР и у больных аллергической БА в сочетании с АР) со стороны иммунной системы выявляются разные механизмы компенсации Общим для всех обследованных групп является усиление функционирования систем, направленных на элиминацию антигена (фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов, спонтанной и индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, системы комплемента), и систем регуляции - уровней CD4- и CD8-позитивных лимфоцитов Наибольшее число достоверных отличий этих показателей иммунного статуса выявляется в группе здоровых лиц.
У лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза отмечаются иные механизмы регуляции иммунного ответа в ответ на наличие «латентной сенсибилизации», чем у лиц, указавших на наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников Если у лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников, отмечается более низкая спонтанная и индуцированная продукция IL4, повышение коэффициента соотношения продукции IFNy к IL4 при стимуляции ФГА, что может быть расценено как механизмы компенсации, не позволяющие развиться клинической манифестации аллергического заболевания, то у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к развитию аллергических заболеваний, выявлено повышение спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции IL4, ТЫ р. Соотношение «провоспалительных» цитокинов к «протиювоспалительным» у них остаются на уровне контрольной группы, даже достоверно повышаясь по сравнению с лицами с высокой степенью полисенсибилизации, что, по всей видимости, и позволяет им компенсировать имеющиеся генетически опосредованные нарушения
У больных АР и у больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания отмечаются однотипные изменения в продукции как «провоспалительных» и «противовоспалительных», так и основных регу-ляторных цитокинов IL4 и IFNy, отвечающих за девиацию Thl/Th2
иммунного ответа. При этом у больных БА эти изменения более выражены и по сравнению с больными АР характеризуются угнетением всех механизмов «про- и противовоспалительной» регуляции, а также снижением уровня общего IgE.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты исследования дают возможность разработки первичной профилактики атопических болезней, основанной на раннем выявлении групп риска путем определения АС IgE-антител на широкую панель аллергенов и проведении аллергологического и иммунологического мониторинга, особенно у лиц с генетической предрасположенностью. Предложенные методы прогнозирования развития АР у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» и развития БА у лиц с АР также открывают перспективу для разработки мер профилактики и коррекции выявленных нарушений иммунной системы.
Положения, выносимые на защиту
-
Аллергенспецифические IgE-антитела в сыворотке крови обнаруживаются у 60% больных АР, у 80,8% больных БА в сочетании с АР в фазу клинической ремиссии заболевания и у 66,6% практически здоровых лиц, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, в том числе у 87% здоровых лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом и у 55,81 % лиц без такового. При этом среди лиц без отягощенного семейного анамнеза «латентная полисенсибилизация» обнаружена в 54,2%, а высокие и очень высокие уровни IgE-антител в 3 5% случаев, в отличие от лиц с генетической предрасположенностью, у которых «латентная полисенсибилизация» выявлена в 20% случаев, а высокие уровни аллергенспецифи-ческих IgE в 5% . Спектр выявленных IgE-антител у больных с аллергопатологией в целом совпадает со спектром «латентной сенсибилизации» у практически здоровых лиц, за исключением снижения частоты обнаружения TgE-антител к аллергенам, наиболее легко подвергающихся элиминационным мероприятиям.
-
Во всех группах, и у практически здоровых лиц, и у больных АР, и у больных БА в сочетании с АР, для лиц с положительными АС IgE-антителами в сыворотке крови по сравнению с лицами, у которых АС IgE-антитела не были обнаружены, характерны общие тенденции к
усилению функционирования систем элиминации антигена (фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов, спонтанной и индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, системы комплемента), а также систем регуляции - уровней CD 4- и CD 8-позитив-ных лимфоцитов. При этом наблюдаемое усиление функционирования этих систем преимущественно характерно для здоровых лиц с высокой степенью «латентной полисенсибилизации»
3. По сравнению со здоровыми лицами без AC IgE в сыворотке
крови здоровые лица с «латентной сенсибилизацией» реагируют уси
лением функционирования систем, направленных на элиминацию ан
тигена, независимо от наличия или отсутствия отягощенного семей
ного аллергоанамнеза. При этом, если изменения в сторону усиления
фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов при сохраненной их
индуцированной редуцирующей способности характерны как для здо
ровых лиц с неотягощенным, так и с отягощенным семейным аллер-
гоанамнезом, то у последних дополнительно отмечается повышение
уровней сывороточных IgA и IgG.
4. У больных АР и у больных БА в фазу клинической ремиссии
заболевания отмечаются однотипные изменения в продукции как «про-
воспалительных» и «противовоспалительных», так и основных регу-
ляторных цитокинов IL4 и IFNy, отвечающих за девиацию Thl/Th2
иммунного ответа, более выраженные у больных БА У всех боль
ных, и АР, и БА, по сравнению с лицами без AC IgE в сыворотке
крови отмечается четкая тенденция к нарушению иммунного ответа на
обычную антигенную нагрузку, что проявлялось в снижении продук
ции IFNy и повышении уровня IL4 при стимуляции ЛПС, снижении
соотношения ЛПС - индуцированных уровней IL1 (3, IFNy и IL4 к их
спонтанной продукции и в снижении коэффициента IFNy/IL4 при сти
муляции ЛПС.
5. По сравнению с лицами без AC IgE в сыворотке крови у здоро
вых лиц с «латентной сенсибилизацией» без отягощенного семейного
аллергоанамнеза отмечается достоверное снижение ЛПС-индуциро-
ванной продукции IFNy, ФГА- и ЛПС-индуцированной продукции IL4
и коэффициента соотношения ФГА-индуцированной продукции IL4 к
спонтанной. Коэффициент соотношения продукции IFNy к IL4 дос
товерно выше при индукции ФГА и ниже при стимуляции ЛПС. У лиц
с «латентной сенсибилизацией» и отягощенным семейным аллерго-логическим анамнезом при стимуляции ЛПС отмечается достоверное повышение продукции TL4, снижение IFNy и коэффициента IFNy/ П_4, снижение коэффициента соотношения ФГА-индуцированной продукции IL4 к его спонтанному уровню. Уровень спонтанной продукции IL113 и соотношения уровней ILip кIL 10 при спонтанной продукции достоверно выше, а коэффициент соотношения ЛПС-индуци-рованной продукции IL1 р* к спонтанной и уровень продукции TL 10 при стимуляции ЛПС ниже.
6. На основе полученных данных разработаны математические модели прогнозирования развития «латентной сенсибилизации» у здоровых лиц, развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией» и развития БА у лиц с АР
Внедрение результатов в практику
Результаты исследований внедрены в работу центра аллергологии и иммунологии Клиники ЧГМА, НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА, учебный процесс кафедры микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА.
Апробация работы и публикации
Основные положения работы были доложены на VII и VIII Всероссийских научных Форумах с международным участием имени академика ВИ Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003; 2004); объединенном иммунологическом форуме: ТП Съезд иммунологов России, VT Национальный конгресс РА-АКИ, ПТ Российская конференция' «Цитокины, Воспаление, Иммунитет» (Екатеринбург, 2004); конференции, посвященной 10-летию НПЦ диагностики, лечения и профилактики дисбактериозов НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА и 60-летию ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» (Челябинск, 2004); совместном заседании НИИ иммунологии и кафедры микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА (Челябинск, 2004)
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 160 источников, из них 76 иностранных Работа иллюстрирована 23 таблицами и 26 рисунками.
Похожие диссертации на Иммунные механизмы и критерии прогноза развития аллергического процесса у здоровых лиц с "латентной сенсибилизацией" и у больных с аллергопатологией
