Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время во всем мире отмечается интенсивный рост аллергических заболеваний, профилактика и лечение которых является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем для здравоохранения. Аллергические заболевания дыхательных путей (АЗДП) лидируют среди других форм патологии, в разных странах ими страдает от 10 до 30% населения (Коровкина Е.С. и соавт., 2005; Чучалин А.Г., 2005; Asher M. I. et al. 2006; Grize L. et al., 2006).
Особое место занимают аллергические заболевания дыхательных путей, при которых ведущую роль играют процессы сенсибилизации к аллергенам бактерий. К числу таких заболеваний, в первую очередь, относятся аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА), на долю которой приходится от 70 до 90% всех случаев бронхиальной астмы у взрослых (Хаитов Р.М. и соавт., 2006; Celling A., 1999). Установлена тесная взаимосвязь между АР и БА, а именно, доказано, что у пациентов АР в 4 раза выше риск развития БА (Астафьева Н.Г., 2008; Minov S.B. и соавт., 2003; Nayak A., 2003). По данным клиники Института иммунологии, АР предшествует БА или развивается одновременно у 59-85% пациентов всех возрастных групп (Вылегжанина Т.Г., 2001; Лусс Л.В., 2003). Таким образом, АР и БА рассматривают как заболевания, имеющие общие патогенетические механизмы развития.
На сегодняшний день только аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ), действуя практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, остается единственным наиболее эффективным методом лечения АЗДП (Гущин И.С., 1998; Астафьева Н.Г., 2005; Ильина Н.И. и соавт., 2008).
Разумеется, за истекшие годы произошли большие изменения, касающиеся принципов проведения АСИТ. В частности, установлено, что у больных с аллергическими заболеваниями, обусловленными бактериальной сенсибилизацией, в 70% случаев выявляется вторичная иммунная недостаточность (ВИН), и поэтому ряд авторов отдает предпочтение комплексной иммунотерапии, которая предполагает назначение иммуномодуляторов для устранения ВИН перед проведением АСИТ (Михеева Г.Н. и соавт., 1997; Молотилов Б.А. и соавт., 2002; Черняк Б.А. и соавт., 2004).
В последние годы также появились работы, в которых для лечения больных с АЗДП с успехом используют метод неспецифической иммунотерапии бактериальными стимуляторами из условно-патогенных микроорганизмов, таких как, ВП-4, рибомунил, ИРС-19, рузам и др. (Гурина О.П. и соавт., 2003; Осипова Г.Л., 2003; Караулов А.В. и соавт., 2005, Клевцова М.Н., 2008). Отмечена высокая эффективность данных препаратов в качестве противовоспалительного и противоаллергического методов лечения. Однако недостаточно изученным остается вопрос о том, как действуют эти препараты на механизмы аллергического воспаления, могут ли они «конкурировать» с АСИТ и комплексной иммунотерапией, и обеспечивают ли они стойкий гипосенсибилизирующий эффект.
Все эти вопросы легли в основу наших исследований.
Цель настоящего исследования: оценка иммунных механизмов в патогенезе АЗДП с бактериальной сенсибилизацией и их роли в оптимизации методов специфической и неспецифической иммунотерапии.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности аллерго-иммунологического статуса у больных АЗДП с бактериальной сенсибилизацией.
-
Оценить состояние основных показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных АЗДП в зависимости от уровня общего IgЕ и от вида гиперчувствительности.
-
Изучить влияние различных видов специфической и неспецифической иммунотерапии на аллерго-иммунологический статус больных АЗДП:
-
после проведении АСИТ бактериальными аллергенами;
-
после проведения комплексной иммунотерапии;
-
после лечения препаратом рузам.
-
-
Дать сравнительную оценку аллерго-иммунологических показателей в зависимости от методов проведенной иммунотерапии.
-
Выявить иммунологические критерии для оценки эффективности различных видов иммунотерапии у больных АЗДП с бактериальной сенсибилизацией.
-
На основе аллерго-иммунологических механизмов разработать алгоритм подходов к проведению иммунотерапии у больных АЗДП с бактериальной сенсибилизацией.
Научная новизна.
В результате изучения эффекторных и регуляторных компонентов иммунной системы у больных АЗДП с бактериальной сенсибилизацией выявлен различный характер иммунных нарушений при нормальном и повышенном уровне общего IgЕ. Для варианта АЗДП с высоким уровнем общего IgЕ характерно повышение CD71+, HLA-DR+, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, и снижение CD16+ и IFN-. Для больных с нормальным уровнем общего IgE характерно снижение CD3+, CD20+, CD95+-клеток.
На основании проведенного исследования впервые описана картина иммунологических нарушений при реакциях ГНТ и ГЗТ на бактериальные аллергены. Для ГНТ характерно повышение общего IgЕ, ИЛ-1, ИЛ-4, HLA-DR+ клеток и снижение CD95+- клеток; для реакций ГЗТ характерно снижение CD3+- клеток.
Впервые получены данные по участию активационных маркеров CD95+ и CD25+ в патогенезе АЗДП с бактериальной сенсибилизацией.
По результатам сравнительного изучения аллерго-иммунологического статуса больным аллергическими заболеваниями дыхательных путей с бактериальной сенсибилизацией показана высокая клиническая эффективность комплексной иммунотерапии.
Методом пошагового регрессионного анализа впервые выявлены наиболее значимые иммунологические критерии эффективности при проведении различных видов иммунотерапии.
Разработан патогенетический подход для назначения различных методов иммунотерапии больным АЗДП с бактериальной сенсибилизацией.
Практическая значимость
Выявленные различные иммунные механизмы при IgЕ – зависимом и IgЕ – независимом типе иммунного ответа у больных АЗДП с бактериальной сенсибилизацией диктуют необходимость дифференцированного подхода к проведению иммунотерапии.
На основании клинико-лабораторных данных установлена целесообразность назначения комплексной иммунотерапии как наиболее эффективного по сравнению с методом АСИТ и неспецифической иммунотерапией (рузам).
Определены наиболее значимые и информативные параметры иммунного статуса больных для оценки эффективности различных видов иммунотерапии.
В зависимости от преобладания патогенетических механизмов разработан алгоритм для назначения специфической, комплексной и неспецифической иммунотерапии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Аллергические заболевания дыхательных путей с бактериальной сенсибилизацией протекают с преобладанием в иммунных механизмах Th2 иммунного ответа. Спектр иммунных нарушений у больных зависит от уровня общего IgЕ и характера гиперчувствительности. Более значимые изменения иммунитета отмечены у больных с высоким уровнем общего IgE и при наличии ГНТ.
-
Динамика иммунологических показателей при АЗДП с бактериальной сенсибилизацией зависит от вида проводимой иммунотерапии. АСИТ и комплексная иммунотерапия по сравнению с неспецифической позволяют нормализовать иммунный статус больных и оказывают более выраженное гипосенсибилизирующее действие на механизмы аллергического воспаления, снижая кожную чувствительность, уровень общего, и специфических IgЕ и IgG антител.
3. Наиболее значимыми диагностическими критериями клинической эффективности изучаемых методов иммунотерапии являются: после АСИТ – CD16+ - клетки; после комплексной ИТ – показатели IFN-; после лечения препаратом рузам – ИЛ-2.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертации используются в практической работе аллергологического отделения Пензенской городской клинической больницы № 4, аллергологического отделения областной больницы им. Н.Н.Бурденко г. Пензы.
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры аллергологии и иммунологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
По материалам диссертации выпущены методические рекомендации «Оценка иммунного статуса больных с инфекционно-аллергическими заболеваниями дыхательных путей и его роль для оптимизации методов иммунотерапии», Пенза, 2006.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ, из которых 7 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 4 методические рекомендации.
Апробация работы
Диссертация обсуждена и одобрена на заседании проблемно-межкафедральной комиссии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», (протокол № 9 от 7 ноября 2008 года).
Материалы диссертационной работы доложены на IХ научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2002); на V, VIII Конгрессах РААКИ « Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002, 2007); на Объединенном иммунологическом Форуме (Екатеринбург, 2004); на V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006); на ХV научных чтениях памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2006» (Москва, 2006); на Юбилейной ХIII межрегиональной научно-практической конференции (Пенза, 2007); на V Всемирном Конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007); на VI конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008); на IV Международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 303 источника, из них 204 отечественных и 99 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 18 рисунками, 1 схемой.
