Введение к работе
Актуальность темы. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) с исходом в цирроз печени (ЦП) представляют серьезную проблему в связи широкой распространенностью и проблематичностью лечения. Наибольшую угрозу для здоровья населения представляют вирусные гепатиты с парентеральным путем передачи (В, С и D) [Апросина 3 Г. 1996]. По данным ВОЗ около 300 000 человек ежегодно заболевают вирусным гепатитом В Сегодня в мире насчитывается 3 млн. больных хроническим вирусным гепатитом В, что составляет 6-Ю % от общего числа хронических заболеваний печени Еще более серьезную опасность представляет вирусный гепатит С. В разных странах от 1 до 5% населения поражены этим вирусом. В России частота встречаемости инфекции HCV составляет около 4,5 %. Среди хронических заболеваний печени (ХЗП) вирусный гепатит С стоит на первом месте и составляет 40-60 % больных Гепатит В является причиной гепатоцеллюлярной карциномы (рака) в 30—80% случаев Острый вирусный гепатит С переходит в хронические формы в 60% случаев, а в 20% — приводит к циррозу.
Прогрессирующее повреждение печени у больных ЦП вирусной этиологии и развитие фиброза неразрывно связаны с иммунными механизмами Иммунный ответ инициируется вирусными антигенами (а в последствии эндотоксином) и включает активацию ТЫ и Th2, а также моноцитов/макрофагов. Ведущую роль в противовирусной защите отводят ТЫ, которые активируют цитотоксическую активность CD8 Т-клеток и макрофагов и усиливают экспрессию антигенов 1-го класса гистосовместимости на клетках-мишенях. Однако поскольку при хронических формах инфекции полной элиминации вирусов не происходит, ТЫ ответ играет двойственную роль, т.е. не только подавляет репликацию вируса, но и опосредует иммунные механизмы повреждения печени [Bertoletti A, Maim М.К 2000, Napoli J, Bishop GA, McGuinness P.H. et al 4996]. В свою очередь доминирование Th2 ответа при хронических формах вирусных гепатитов ассоциировано со снижением противовирусного ответа, персистенцией инфекции и прогрессией фиброза [Abayli В., Canataroglu A, Akkiz Н. 2003, Chisan F.V , Ferrari С 1995]
Процесс фиброгенеза при ХВГ является ответной реакцией организма на
повреждение печени, которая инициируется и поддерживается хроническим
воспалительным процессом [Bataller R , Brenner D.A 2005]. Развитие фиброза при ХВГ связано с активацией звездчатых клеток, способных продуцировать коллаген и ингибиторы
3 - \\\
металлопротеиназ Этот процесс также находится под сложным контролем цитокинов и ростовых факторов, продуцируемых макрофагами, лимфоцитами и нейтрофилами.
Иммунные механизмы при хронических вирусных гепатитах детерминируют не только выраженность воспалительных реакций и фиброза, но и могут быть причастны к развитию внепеченочных осложнений, которые существенно утяжеляют течение заболевания Так, развитие анемии при хронических воспалительных заболеваниях может быть обусловлено повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, способных прямо или опосредованно вызывать изменения метаболизма железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [Wei R, Chen В , Gan Т R, Zhou Х.М., Zhang Y.Q, Ren D.L 2003].
Важно отметить, что инфильтрирующие печень лимфоциты и макрофаги представлены как резидуальными клетками, так и мононуклеарными клетками из периферической циркуляции. Поэтому функциональная активность циркулирующих мононуклеарных клеток может во многом определять особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов. Соответственно, исследование взаимосвязи количественных и функциональных показателей циркулирующих лимфоцитов и моноцитов с интенсивностью воспалительного процесса в печени, тяжестью ЦП и развитием сопутствующих внепеченочных осложнений представляют большой интерес как в плане изучения патогенеза ЦП, так и обоснования новых подходов к прогнозу течения и лечению
Цель исследования - на основе проведения клинико-иммунологического анализа изучить взаимосвязь между функциональной активностью и количественной характеристикой иммунокомпетентных клеток периферической крови и особенностями клинического течения цирроза печени у больных хроническими вирусными гепатитами
Задачи исследования
-
Провести сравнительную характеристику показателей иммунитета (количественное содержание и функциональная активность иммунокомпетентных клеток, включая оценку продукции Thl/Th2 цитокинов) у здоровых доноров и больных хроническими вирусными гепатитами и ЦП.
-
Изучить особенности иммунологических параметров у больных вирусными гепатитами в группах пациентов с фиброзом и циррозом печени
3 Исследовать показатели иммунитета в группах пациентов с различной тяжестью цирроза печени.
-
Изучить взаимосвязь между показателями иммунитета и биохимической активностью хронического гепатита
-
Оценить характер и выраженность иммунных дисфункций в группах больных хроническими вирусными гепатитами с наличием и отсутствием анемии
Научная новизна. На основе клинико-иммунологических сопоставлений получены новые данные, характеризующие количественное содержание и функциональную активность иммунокомпетентных клеток у больных с различными вариантами течения хронических вирусных гепатитов и установлена взаимосвязь между показателями иммунитета и особенностями клинического течения заболевания. Установлено, что трансформация фиброза в цирроз печени'сопряжена с преимущественной активацией гуморального звена иммунной системы на фоне профессии воспалительного процесса, о чем свидетельствует усиление продукции Тп2 цитокинов (IL-4 и IL-13) в совокупности с дальнейшим нарастанием IFN-y и TNF-a; снижением абсолютного количества Т-клеток, индекса соотношения CD4/CD8 и бактерицидной активности моноцитов и нейтрофилов, а также увеличением в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов (IgM, IgA) и ЦИК Впервые продемонстрировано, что утяжеление ЦП ассоциировано со смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов, нарастанием признаков угнетения клеточного и активации В-клеточного звена иммунитета. Выявлена взаимосвязь между показателями иммунитета и активностью АЛТ при хронических вирусных гепатитах. Показано, что усиление активности АЛТ сопряжено со смещения баланса в сторону Thl -провоспалительных цитокинов и снижением относительного количества естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+) Получены новые данные о характере и выраженности иммунных дисфункции в группах больных хроническими вирусными гепатитами с наличием и отсутствием анемии Установлено, что развитие анемии ассоциировано со смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов, и происходит на фоне ослабления признаков активации гуморального иммунитета и уменьшения выраженности Т-клеточной недостаточности
Научно-практическая значимость работы. Установленная взаимосвязь количественных и функциональных показателей циркулирующих лимфоцитов и моноцитов
с интенсивностью воспалительного процесса в печени, тяжестью цирроза печени и развитием сопутствующих внепеченочных осложнений представляется важной как в плане дальнейшего изучения патогенеза цирроза печени, так и обоснования новых подходов к прогнозу течения и лечению хронических вирусных гепатитов. Выявленная сопряженность между смещением баланса в сторону провоспалительных цитокинов с активностью цитолиза и тяжестью цирроза печени является важным аргументом, обосновывающим необходимость противовоспалительной терапии в лечении больных ЦП. Можно полагать, что противовоспалительная терапия будет способствовать не только предотвращению прогрессии ЦП, но и положительным образом сказываться на восстановлении кроветворения
Основные положения, выносимые на защиту
1. Профессия фиброза, нарастание активности АлТ, тяжести ЦП и развитие анемии у больных ХВГ связаны с иммунными механизмами.
2 Усиление спонтанной продукции ТЬ2-цитокинов (IL-4 и IL-13) в сочетании с активацией гуморального и подавлением клеточного иммунитета являются характерным признаком трансформации фиброза в цирроз печени
3. Утяжеление ЦП, усиление активности АлТ и развитие анемии у больных ХВГ является следствием смещения баланса в сторону Thl/провоспалительных цитокинов.
Апробация результатов и публикации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции врачей г. Томска (2008г), на научно -практической конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН (2008 г). Апробация диссертации состоялась 26 июня 2008 г. на расширенном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН
Публикации. По материалам исследования опубликовано 4 печатные работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК для опубликования результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 144 страницах машинописного текста, включающего 22 таблицы и 2 рисунка Прилагаемая
библиография содержит ссылки на 277 литературных источников, в том числе 211 иностранных.
