Введение к работе
Актуальность проблемы:
Развитие ненаследственных заболеваний в большинстве своем зависит от генотипа человека. В настоящее время доказано наличие тесной взаимосвязи генов гистосовместимости HLA с заболеваниями, а также возможность их исследования в качестве маркеров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [В.В. Яздовский, 1993; Б.Н. Левитан, Е.А. Попов, 2004; Yu.М. Zaretskaya, 1999; D.A. Brewerton, 2003; S.C. Ward et al., 2008].
Наиболее устойчивые ассоциативные связи продуктов HLA установлены с полиэтиологическими заболеваниями, в патогенезе которых ведущее место отводится иммунному компоненту воспаления. К ним относятся и хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП). Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) представляют собой важнейшую проблему клинической гастроэнтерологии и терапии. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти населения в возрасте 35–60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 000 населения [Н.М. Беляева, 2002; В.Т. Ивашкин и А.О. Буеверов, 2002; И.И. Садовникова, 2002; В.В. Серов и З.Г. Апросина, 2002; Ю.В. Лобзин с соавт., 2003; M.R. Hilleman, 2001].
Несмотря на обширный материал, накопленный за последние 30 лет по проблеме «HLA и болезни», в настоящее время нет единой концепции, используя которую можно было бы систематизировать полученные данные и объяснить механизмы установленных ассоциаций. И хотя в последние годы ведется активный поиск молекулярной основы ассоциативных связей продуктов HLA с заболеваниями, остается еще много нерешенных вопросов о непосредственном включении антигенов гистосовместимости в патогенетические механизмы заболевания [Б.Н. Левитан и Е.А. Попов, 2004; L.P. Alekseev, 1999; K. Archer et al., 2010; M.A. Brown, 2010; A.W. Michels et G.S. Eisenbarth, 2010].
При этом иммуногенетический статус человека в значительной степени определяет не только сам факт развития патологического процесса, но и возможные варианты его течения, развитие осложнений, исход, эффективность проводимой терапии [Л.Д. Бондаренко, 2001; Е.А. Попов, 2004; P.T. Donaldson, 2002; N. Garbi, 2003; А. Teufel et al., 2006; N.A. Sutedja et al., 2010]. Результаты иммуногенетического поиска маркеров заболеваний имеют прямой выход в практическую медицину. Они позволяют формировать в популяции группы повышенного риска, прогнозировать особенности клинического течения патологического процесса, осуществлять своевременную адекватную этиотропную и патогенетическую терапию, планировать комплекс профилактических мероприятий [Л.П. Алексеев, Р.М. Хаитов, 1996; P. An et C.A. Winkler, 2010; E.M. de Kruijf et al., 2010; R. Patil et al., 2010].
Однако в клинической гепатологии это перспективное научное направление проблемы «HLA и болезни печени» еще недостаточно разработано, особенно, в отношении прогнозирования характера течения ЦП и их осложнений. Практически отсутствуют данные о многолетних проспективных исследованиях особенностей течения и исходов ЦП в связи с антигенным спектром HLA. Если вопросы генетически детерминированной предрасположенности к развитию ЦП в различных популяциях мира исследуются достаточно активно, то проблемы опухолевого поражения печени в клинической иммуногенетике разрабатываются недостаточно интенсивно. Отечественными исследователями иммуногенетические аспекты гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) практически не изучались.
Таким образом, разработка методики индивидуального прогноза особенностей течения, осложнений и возможных исходов ЦП, включая развитие ГЦК, на основе анализа антигенов HLA при многолетнем проспективном наблюдении является актуальным и перспективным для современной медицинской практики.
Цель работы: разработка и усовершенствование методов диагностики и прогнозирования особенностей течения и исходов циррозов печени на основе изучения характера распределения продуктов системы HLA I и II класса.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности и характер течения циррозов печени, выживаемость и продолжительность жизни больных, летальность и структуру исходов заболевания при длительном (более 20 лет) проспективном наблюдении.
2. Исследовать ассоциативные связи фенотипа HLA больного циррозом печени с характером течения и исходами заболевания.
3. Определить особенности распределения специфичностей HLA I и II класса локусов А, В, С и DR при гепатоцеллюлярной карциноме.
4. Установить иммуногенетические маркеры повышенного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в исходе цирроза печени, их связь с этиологией заболевания и возможную возрастную рестрикцию.
5. Оценить возможности метода HLA-типирования для разработки индивидуальных сценариев кратковременного и долгосрочного прогнозирования характера течения и исхода цирроза печени.
Научная новизна
Впервые проведено двадцатилетнее проспективное наблюдение за больными ЦП, по результатам которого установлена средняя продолжительность жизни и общая выживаемость больных в зависимости от этиологии ЦП, структура причин летальности и удельный вес основных исходов заболевания.
На большом клиническом материале получены новые данные о роли системы HLA в развитии ЦП и ГЦК на примере русской популяции астраханской геногеографической зоны. Подтвержден факт существования непосредственного иммуногенетического контроля со стороны иммунной системы за течением и исходами циррозов печени.
Впервые установлены маркеры высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы из числа антигенов HLA I класса и их гаплотипов в популяции русских астраханской геногеографической зоны.
На основе изучения полиморфизма продуктов комплекса HLA разработаны иммуногенетические критерии для краткосрочного и долговременного индивидуального прогнозирования при ЦП. Появилась дополнительная возможность прогнозирования вариантов течения ЦП, возможных осложнений и степени риска трансформации в ГЦК.
Практическая значимость
Результаты исследования позволяют расширить возможности диагностики и прогнозирования в клинической гепатологии. Полученные данные могут быть использованы в профилактической медицине как для формирования групп высокого риска развития ЦП среди индивидуумов, перенесших вирусный гепатит и злоупотребляющих алкоголем, так и для отбора лиц с высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы из числа больных ЦП. Результаты проведенного проспективного наблюдения доказывают практическую целесообразность использования методики HLA-типирования для разработки методов ранней диагностики и создания индивидуальных сценариев кратковременного и долгосрочного прогноза особенностей течения и возможных исходов ЦП.
Положения, выносимые на защиту:
1. По данным многолетнего проспективного наблюдения характер клинического течения цирроза печени находится под иммуногенетическим контролем со стороны генов HLA и их продуктов.
2. Повышенный риск развития ЦП и характер клинического течения заболевания: степень активности патологического процесса, варианты прогрессирования и возможные исходы заболевания ассоциативно связаны с продуктами комплекса HLA.
3. Предрасположенность к развитию гепатоцеллюлярной карциномы в исходе цирроза печени генетически детерминирована и маркируется определенным набором специфичностей HLA класса I и их гаплотипов.
4. Установлен факт наличия возрастной рестрикции маркерных специфичностей гепатоцеллюлярной карциномы из числа продуктов HLA класса I, что позволяет выдвинуть гипотезу о существовании различных иммунных механизмов формирования опухоли печени в определенные сроки жизни человека, в частности, нивелирование с возрастом пациентов роли гепатотропной вирусной инфекции как основной причины развития гепатомы.
5. Особенности антигенного профиля HLA больных ЦП могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки сценария как кратковременного, так и долгосрочного индивидуального прогноза вариантов течения, вероятности развития осложнений и возможных исходов ЦП.
Внедрение результатов исследования:
Результаты настоящего исследования внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы (АМ ОКБ) г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедр факультетской терапии с эндокринологией, поликлинического дела и скорой медицинской помощи Астраханской государственной медицинской академии (АГМА).
Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронические заболевания печени» и «Вирусные гепатиты», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных кафедрах АГМА. Материалы диссертации включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля.
Апробация работы и публикации:
Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на 14-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008), III-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), II-м междисциплинарном российском конгрессе «Человек и алкоголь: алкогольные болезни» (С. Петербург, 2008), на 10-м и 11-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2008 и 2009», 13-й и 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008 и 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Профилактика и реабилитация заболеваний органов пищеварения» (Ессентуки, 2009), на итоговых научно-практи-ческих конференциях сотрудников АГМА (2008, 2009).
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 272 работы. Список литературы включает в себя 99 отечественных и 173 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 28 таблицами, 6 рисунками и 7 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.
Похожие диссертации на Фенотип hla и исходы циррозов печени
