Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем как в фундаментальной науке, так и для практического здравоохранения представляет далеко еще не разрешенный вопрос, какие механизмы лежат в основе иммунной регуляции взаимоотношений между материнским организмом и плодом. Исследованиями различных авторов показано, что существует сложная сеть регуляции 'иммунного ответа матери на антигены плода (W.D. Billington,1989; Voisin G.A. 1984; Sargent I.L. е.а.,1987; Beer А.Е.,1984). Нарушения во взаимодействии звеньев иммунной системы материнского организма в ряде случаев являются непосредственной причиной таких осложнений беременности как: невынашивание беременности, гестозы (В.Е Беседин, 1989-ДМ. Сидельникова. 1985; В.П. Чернышов и др.,1989; Beer А.Е.,. 1989;. Sargent I.L., е.а.,1989; Clark D.A.,e.a,1984; ). Частота этих заболеваний остается высокой, во многом определяя материнскую и перинатальную смертность (ЕМ. Сидельникова.1986; ЕЕ Серов и др.,1989; Lafer'la J.J.,1986; Scott J.R.,e.a,1987). В сложной сети регуляции иммунного.ответа материнского организма на антигены плода большую роль играет плацента и вырабатываемые ею иммунорегуляторные факторы (М.С. Ломакин, ЕГ. Арцимович, 1991; Clark D.A.,e.a,1986; Chaouat G.,e.a, 1983,1984,1985,1987,1989; Due E,e.a,1987; Ferry BL.,e.a,1939;). Однако, и механизмы взаимодействия специфических плацентарных факторов с иммунокомпетентными клетками матери и плода, и биологическое значение этих процессов в настоящее время остаются до конца не раскрытыми.
Несмотря на большое количество работ по иммунному статусу женщин с неосложненным и осложненным течением беременности, многие воп- ' росы до сих пор остаются малоизученными (ЕЯ. Фогел, 1980; ЕЕ Цветков и др.,1984; ЕЕ Стрижова и др.,198б; Bakurdjiev е.а, 1986; Billngton ел.,1989; Degenne е.а.1988; Gerhard е.а.1989), Имеющиеся в литературе сведения об иммунологических параметрах при беременности разрознены, противоречивы, часто ограничиваются изучением одного двух показателей и не учитывают'срока беременности. Малоизученным остается состояние иммунной системы у женщин на* ранних ' сроках беременности в зависимости от генева невынашивания и исхода. Понимание иммунных механизмов,' лежащих в основе невынашивания беременности в значительной степени отстает от успешности попыток лечения данной патологии, в связи с чем механизмы, обеспечивающие благоприятный эффект иммуноцитотерапии (ИНГ), остаются неясными.
-4--Совершенно не исследовано ее влияние на показатели иммунного ста- ' туса.
Различными исследователями дана оценка клеточного и гуморального иммунитета у различных групп детей (Л.Г. Афонина, ЕМ. СтратулатД986; аМ. 'Шхайлова,1985;- Б.Б. Кравец, З.М. ЗешяковаД985; ЕС. ОгневаД985; ЛИ. Омельченко и д'р.,1990). Однако, сведения об особенностях состояния иммунной системы доношенных ноюровденных и их развитии в зависимости от степени зрелости при рождении практически отсутствуют.
Выраженная противоречивость значений показателей, иммунного статуса доношенных новорожденных не позволяет ориентироваться на среднестатистические данные, полученные различными авторами и ис- пользовать, их в диагностических и прогностических целях. В связи с этим принципиально важным -является выделение понятия нормы функционирования иммунной системы и нормативных показателей у детей с момента рождедения '(Л.А. Трунова, 1987,1989; Д.Д. Стефани ,1987),
Иммунный потенциал новорожденных во многом обусловлен состоянием иммунной системы матери,'а перинатальная патология оказывает неблагоприятное воздействие на формирование иммунной системы новорожденных, что может приводить к нарушению развития ребенка на первом году жизни (Д.Д. СтефаниД987; S.U. МихайловаД985; . СА Ткаченко и др.,1987; И.В. Орлик.1987; ЛИ. Омельченко и др., 1990; аФ. Васильева, ЕН Ц&балин. 1984; ЕЕ Беседин и др.,1990).- . Прогностические критерии ребенка в зависимости от типа акушерской патологии отсутствуют.
Знание механизмов.поддержания иммунного гомеостаза в системе мать-плацента-плод и. .изменений его при различных осложнениях беременности позволяет разработать объективные критерии для' слежения за состоянием иммунной системы женщины, плода и новорожден-., ного, основанные на этапности выявления иммунологических факторов риска нарушений их здоровья, а также для разработки методов профилактики и коррекции отклонений в состоянии иммунной системы матери.
Данные . исследования приобретают особую значимость для понима-. кия условий возникновения отклонений в состоянии иммунного статуса новорожденного, что позволит, с достаточной точностью прогнозировать : развитие, ребенка на первом .году, жизни.^ ' . < .. .. . Цель исследования. Выявить закономерности иммунорегуляторных процессов, участвующих в.поддержании иммунного равновесия . при
неселожненном и осложненном течении беременности и обосновать использование наиболее информативных иммунологических критериев для оценки здоровья беременной женщины, новорожденного и ребенка на первом году жизни.
Задачи исследования.
1. Дать количественную и функциональную характеристику иммунно-регуляторных клеток на протяжении всего гестационного периода, включая роды и послеродовый период.
Z. Установить особенности попудяционного состава мононуклеарных клеток децидуальной оболочки и трофобдаста зрелой плаценты при нессложненном и осложненном течении беременности.
а Выявить направленность иммуномодулирующего действия плацен-. тарной факторов и их взаимосвязь с системными иммунорегуляторными механизмами (с периферическими ИР клетками).
4. Дать характеристику функционирования ТЛВ, и А звена иммунной системы по средним показателям на протяжении физиологически протекающей беременности., в родах и послеродовом периоде и на основании, установленных параметров составить иммунологический профиль женщин ' с неосложненным и осложненным течением беременности.
, 5. Обосновать использование выявленных иммунологических параметров для совершенствования комплексной оценки здоровья женщин с осложненным течением беременности.
.6. Установить информативность иммунологических показателей в комплексной оценке здоровья доношенных новорожденных и обосновать их значимость для прогнозирования развития ребенка на первом году жизни в зависимости от характера течения беременности у матери и зрелости при рождений.
научная новизна исследования.
-
Установлена динамика изменения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в течение гестационного процесса, включая рода и послеродовый период. Впервые дана оценка Fc|R на поверхности Т-лимфоцитов во время неооложненной и осложненной угрозой невынашивания и поздними гестозами беременности.
-
Ые'рвне установлен популяционный состав МНК децидуальной оболочки- и трофоблаета зрелой' плаценты человека и проведено' сравнение этих показателей с популяционным составом МНК периферической крови женщин с неосложненным и осложненным угрозой невынашивания
и поздними гестозами течением беременности.
-o- 3. Впервые, установлены параметри взаимодействия системных и ~ локальных механизмов защиты внутриутробного плода и поддержания иммунного, равновесия бо время беременности на уровне воздействия растворимых плацентарных факторов (трофоблаетический бета-глико-протеид- ТЕГ и еупернатант' короткоживущих культур децидуальных дим-фоидных клеток - СН) на функциональное состояние Т и ty, - лимфоцитов, а также экспрессию структур, реагирующих с ТБГ, на поверхности МНК периферической кроіи небеременных и беременных женщин, децвдуаль-ной оболочки и трофоблаота зрелой плаценты, а также пуповинной крови при неослолшеннсм и осложненном течении беременности.
4 Впервые установлено на модели продукции ФУМЛ, что еуперна
тант короткоживущих культур децвдуаиьных лимфоидных клеток зрелой
плаценты человека оказывает не только сулресориое, но и стимулирующее
иммуюмодулирующее действие, характер которого оавиеел от срока и
наличия осложнений беременности. .
-
Впервые.'установлено, что при физиологически протекающей бе^ ременности в поддержании иммунного равновесия участвуют не .только супрессорные, но и гсонтрсупреесорные механизмы, находящиеся под динамическим регуляторним воздействием плацентарных факторов, максимально проявляющиеся на ранних сроках беременности. Контрсуп-ресеорный афект опосредовался пулом Тії -лимфоцитов, имеющих на своей поверхности структуры, реагирующие с ТБГ.
-
Установлена динамика изменений средних значений иммунных па-метров и их корреляционных взаимосвязей на протяжении всего геетаци-онного- процесса, включая роды' и послеродовый период; Выделены периоды "напряжения" иммунной системы (I -триместр беременности, 1-5 сутки после' родов). - . ' ..'.'".,
-
Охарактеризованы изменения иммунного статуса при угрозе невынашивания беременности на ранних сроках гестации в, зависимости от ведущей причины невынашивания, срока и исхода беременности и пока-вана патогенетическая, диагностическая .и прогностическая йначимость иммунологическое показателей в_ оценке состояния и исхода беременности. ' '
-
Впервые установлен характер влияния иммуноцитегерапии на показатели клеточного, гуморального и А - гьена иммунной системы,
а также на состояние FciH на поверхности периферических ї - лимфоцитов ц уровень ТБГ - реактивних клеток і'періф-гичіснсй кроьи у женщин с перьичяим пригькным невынашиванием.
9. Впервые установлены нормативы и пределы колебаний средних "
показателей Т, В и А звеньев иммунной системы, а также характер
корреляционных взаимосвязей между ними у доношенім новорожденных
в зависимости от зрелости при рождении.
10. Впервые дана клиникр-функциональная характеристика и вы
делено 3 типа иммунного статуса у незрелых доношенных новорожденных
в зависимости от течения беременности'у матери, определяющих дальней
шее развитие ребенка на первом году жизни. I тип характеризовался
выраженным угнетением всех звеньев иммунной системы, особенно
Т - звена, осложнением течения беременности у матери поздними гесто-зами и высоким уровнем заболеваемости бактериальной и вирусной инфекцией на первом году жизни; II тип - признаками внутриутробной АГ стимуляции иммунной системы, проявляющейся повышенным содер^ жанием IgA и IgM в пуповинной крови, усилением продукции ФУМЛ в ответ на стимуляцию ФГА в сочетании с высокой частотой аллергического диатеза и неврологических отклонений, осложнением беременности
'у матери угрозой невынашивания; III тип - увеличением количества .. ЕАС-РОН в пуповинной крови, усилением, а не угнетением миграции лейкоцитов периферической крови в ответ на стимуляцию ФГА, отно-
сительно благоприятным развитием детей на первом году жизни и осложнением течения беременности у матери поздним гестозом. в сочетании с угрозой невынашивания.
Практическая значимость работы.
1. Установлены нормативы и пределы колебаний средних показа
телей содержания иммунорегуляторных клеток, клеточного гуморального
и А - звена иммунной системы в динамике неосложненной беременное- ' ти, включая роды и послеродовый период.
2. Разработанный тест определения содержания ТБГ - реактивных
клеток в периферической крови и выявление закономерностей изменения
экспрессии Fclf? на поверхности Т - лимфоцитов могут быть использованы
для ранней диагностики угрозы невьшашивания на ранних сроках гестации.
и для 'дифференциальной диагностики формы акушерской патологии.
3..Установленные закономерности изменения содержания Ті*- лимфоцитов в периферической крови в зависимости от срока гестации могут быть использованы для определения срока наступления родов. ' .
4. Установлены изменения иммуннограммы у женщин с угрозой невынашивания на ранних сроках гестации в зависимости от генеза невынашивания и исхода беременности, которые.могут быть использованы для
- ІЗ -
дифференциальной диагностики различных форм угрозы невынашивания и для уточнения группы риска на невынашивание беременности, а также прогнозирования исхода беременности.
5. Разработаны критерии оценки эффективности иммуноцитотерапии женвдн с привычным невынашиванием (до 20 недель) и критерии прогнози-' рования исхода беременности яри угрозе невынашивания на фоне общепринятой терапии невынашивания и'при использовании ИИТ.
6. Установлены, нормативы и пределы колебаний средних показателей
клеточного, гуморального, и А - звеньев иммунной системы в пуповинной
крови зрелых и-незрелых доношенных новорожденных и выделены типы им
мунного статуса в зависимости от характера течения беременности у ма-
. тери, позволяющие прогнозировать развитие детей на нервом году живни : и объективизировать комплексную оценку их здоровья.
7. Полученные результаты могут послужить основой для дальнейшего
изучения взаимодействия системных и локальных иммунорегуляторных ме
ханизмов в системе мать"- плацента - плод, открывая новые перспективы
для изучения взаимоотношений матери и плода, изучения патогенеза
угрозы невынашивания на ранних сроках беременности, разработки новых
методов диагностики и лечения акушерской патадогии.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях ИвНИИМиД (1985,1986,1990), заседаниях областного отделения Всесоюзного общества иммунологов (1985,1987,1990), акушеров-гинекологов (1991) и педиатров (1990), межбазовой конференции врачей акушер-гинекологов г.Иванова (1986), в программе научных чтений ЖВД им. А.С. Бубнова (1989,1990) и II МОЛГМИ им. ШШирогова, (МоскваДЭЭО), итоговой конференции, посвященной 5-летию ИвНИИМиД (1985), на научной сессии "60 лет Ивановскому' государственному медицинскому институту, им: А.С.Бубнова", 14 Всесоюзном съезде акушер-гинекологов (Кишинев ,1983), Всесоюзной научной конференции с международным участием '.'Современные методы иммунотерапии" (Ташент, 1984),, Всесоюзной научной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы антенатальной охраны плода" (Тарту,1986),
-9-. УТ и УП Международных симпогиумах по иммунологии репродукции (Варна.1985,1988), Ш и IV Всесоюзных симпогиумах по иммунологии репродукции с Международным участием (Киев,1987Д390), I съезде ЕНОЙ (Дагомыс, 1990), III международной конференции акушеровгикекологов Балтийских стран (Тарту,1991), I Международной конференции по имму-нореабилитации (Дагомыс ,1992), Международной конференции "Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья" (Моеква,1992).
По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ, из них в центральной - 40, и в зарубежной печати - 22.
Реализация результатов работы.
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы иммунологического отделения консультативной поликлиники ИвНИИМиД,. филиала 4 родильного дома и I детской поликлиники г.Иганова, педиатрического отделения N 2 клиники "Мать и дитя" Ивановской областной клинической больницы, в педагогический процесскафедри общей биологии ИвГУ, кафедры акушерства и гинекологии педиатрического 'факультета и ФУВ, кафедры поликлинической педиатрии ИГМИ' им. . А.С. Бубнова. Материалы диссертации использованы при подготовке методических рекомендаций МЗ РСФСР "Комплексная оценка состояния здоровья детей (Иваново,1991), "Этапная реабилитация детей группы риска на частую инфекционную заболеваемость" (в печати), "Роль бета -гликопротеида трофобласта в диагностике и прогнозе течения беременности (Москва.1983), информационных писем "Организация иммунодиагностики внутриутробной гипоксии плода (Иваново ,1987), '."Критерии комплексной оценки здоровья женгаины-матери (Иваново, 1989), "иммунная система детей первого года жизни и современные метода ее оценки" (Иваново,1990.),"Новые объективные критерии отбора детей на частую респираторную заболеваемость" (Иваново,1990).
Результаты работы явились предметом заявок на изобретения: _ "Способ диагностики невынашивания беременности" (АС N 1261668 эа 1986 г.), "Способ определения срока наступления родов" (приоритетная справка N 4744465 за 1989 г., положительное решение за 1991 г.), "Способ прогнозирования частой заболеваемости у детей первого "года жизни (приоритетная справка N 4793459 за -1S90 г., положительное ре-' шение за-1991 г.), "Способ прогнозирования эффективности цитоиммуно-терагши.прй невынашивании беременности" (приоритетная справка N 4818487 за 1990 г..положительное решение ва 1992 т.), "Способ прогнозирования исхода беременности у женщин с угрозой выкидыша" '
- 10 -(приоритетная, справка N 4832772 за 1991 г. «положительное решение еа 1992 г.).
Структура и объем диссертации. Материалы диссертации наложены'
на' страницах машинописного текста. Работа состоит из введения,
