Введение к работе
Актуальность исследования
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин, к которым относят весь спектр воспалительных процессов репродуктивного тракта, занимают ведущее место в структуре гинекологических заболеваний, составляя 60-65% от всей гинекологической патологии [Кулаков В.И., 2004; Курбанова Д.Ф., 2007] и оказывают существенное влияние на здоровье женщин репродуктивного возраста [Серов В.Н. и соавт., 2004; Unemo М., Shafer W., 2011].
Ежегодно ВЗОМТ страдают около 1 млн. женщин, 30% из них нуждаются в стационарном лечении [Савельева Г.М. и соавт. 1997; Zhang J. et al., 2012]. У 200 тыс. женщин возникают гнойно-септические осложнения, требующие оперативного вмешательства [Краснопольский В.И. и соавт., 1999; Рахматулина М.Р., 2011], среди них лица моложе 25 лет составляют 70% [Максименко Т.А. и соавт., 1996]. ВЗОМТ могут приводить к нарушению овариально-менструального цикла, бесплодию (40%), повышению частоты невынашивания (45%) и эктопической беременности (3%) [Кулаков В.И. и соавт., 2006] и являются этиологическим фактором анте- и интранатального инфицирования плода [Никонов А.П. и соавт., 1993; Yao X., Rosenthal K., 2011].
Вопрос об этиологической роли инфекции широко дискутируется в литературе [Демидова Е.М., 1993]. Причиной ВЗОМТ в большинстве случаев являются возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) (ВОЗ, 2000г). В 60-70% случаев ВЗОМТ вызывают хламидии (Сhlamidia trachomatis-30%) и гонококки (Neisseria gonorrhea 40-50%) (ВОЗ, 2000). Не исключена роль и других инфекционных агентов [Савельева Г.М., 2006].
На сегодняшний день известно, что одним из основных факторов защиты слизистых оболочек от поражения инфекционными агентами являются секреторные IgA-антитела (sIgA), осуществляющие функцию иммунного исключения (обволакивая бактерии и вирусы sIgA препятствуют адгезии патогенов на эпителиоцитах и генерализации инфекции в пределах слизистых). Значительную роль в осуществлении механизмов защиты при нормальном циклическом функционировании женской репродуктивной системы, как полагают, играют TOLL-подобные рецепторы (TLRs) [Wira C., Fahey J., 2004; Abrahams V. et al., 2005]. В последние годы доказана экспрессия TLR2 и TLR4 в эпителии эндометрия и эпителиальных клетках нижних половых путей [Shcaefer T. et al., 2004; Dwyer P., 2011]. Однако большинство исследований посвящено изучению иммунитета слизистых кишечника, а данные, характеризующие участие иммунной системы в защите слизистых женской половой системы, носят фрагментарный характер.
Одним из наиболее сложных на сегодняшний день остается вопрос эффективности терапии урогенитальных инфекций. Очевидно, что раннее адекватное лечение воспалительных заболеваний способно предотвратить многие тяжелые последствия для организма, особенно для репродуктивной функции [Тихомиров А.Л., 2003]. На основании характера и типа выявленных иммунологических нарушений в комплексную противовоспалительную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммунокорригирующими свойствами [Хаитов Р.М., 2001]. Одним из обязательных условий применения иммуномодуляторов является определение механизма действия препарата, его «точки приложения» в системе иммунитета [Нестеров И.М., Тотолян А.А., 2007].
На сегодняшний день остаются мало изученными изменения иммунного статуса, возникающие у женщин репродуктивного возраста и, как следствие, не разработаны четкие критерии их иммунотерапии. Для повышения эффективности лечения женщин с ВЗОМТ актуальна разработка дополнительных диагностических критериев течения данной патологии и методов комплексной терапии, позволяющих регулировать иммунный ответ, а также снизить частоту рецидивирования.
Цель. Выявление иммунологических критериев наличия и степени выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста для разработки оптимальной тактики лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности микробиоценоза урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза до и после иммунотерапии.
2. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями воспалительного процесса и показателями врожденного и адаптивного иммунитета у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза.
3. Определить диагностические критерии наличия и степени выраженности воспалительного процесса для уточнения механизма развития воспалительного процесса, выбора тактики лечения и оценки клинического эффекта.
4. Оценить клинико-иммунологический эффект иммуномодулирующей терапии в зависимости от динамики показателей иммунного статуса пациентов.
5. Разработать алгоритм лечения женщин репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого.
Научная новизна
Впервые установлена взаимосвязь показателей врожденного и адаптивного иммунного ответа с наличием и степенью выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста и разработана оптимальная тактика терапии этой категории пациентов с включением иммуномодулирующих препаратов различного механизма действия.
Показано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза микробиоценоз урогенитального тракта представлен патогенной и условно патогенной микрофлорой в количестве (более 104), на фоне снижения лакто- и бифидобактерий (менее 104).
Впервые выявлено диагностическое значение повышения экспрессии генов TLR2 и TLR9 в эпителиальных клетках цервикального канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, а также увеличение концентрации IgA, sIgA и IgG в вагинальном секрете, что позволяет выявить начало перехода заболевания в хроническую форму.
Впервые показано, что интенсивность гуморального иммунного ответа в различных отделах мукозассоциированной лимфоидной ткани неодинакова и наличие воспалительного процесса в органах малого таза у женщин не приводит к изменению секреции иммуноглобулинов в слизистой полости рта.
Впервые показано, что фагоцитарная активность лейкоцитов и уровень субпопуляций лимфоцитов крови (CD3+, СD4+, СD8+ и CD72+) не могут служить диагностическим критерием наличия и степени выраженности воспалительного процесса, однако наличие отдельных нарушений в системном иммунитете имеет значение при выборе иммуномодулятора для повышения клинического эффекта терапии.
Впервые показан клинический эффект комплексной противовоспалительной терапии с применением иммуномодуляторов различного механизма действия (Иммуновак-ВП-4, Т-активин, Ликопид, Полиоксидоний, Суперлимф). Дифференцированный подход к выбору иммуномодулятора способствовал снижению экспрессии генов TLR2 и TLR9 в эпителиальных клетках цервикального канала, коррекции содержания иммуноглобулинов в вагинальном секрете, приводил к нормализации бактериальной микрофлоры с преобладанием лакто- и бифидобактерий, а также обеспечивал высокий клинический эффект, характеризующийся отсутствием рецидивов на протяжении всего времени наблюдения по сравнению с классическими схемами терапии, исключающими проведение иммунокоррекции.
Впервые уточнен иммунопатогенез хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста и обоснован подход к оптимизации иммунокорригирующей терапии.
Практическая значимость
Изучение параметров системного и местного иммунитета у женщин репродуктивного периода с воспалительными заболеваниями органов малого таза рекомендуется для выявления индивидуальных отклонений, требующих назначения препаратов системного или местного (вагинальные и/или ректальные свечи) действия для повышения клинического эффекта терапии.
Разработан метод забора вагинального секрета для оценки мукозального иммунитета по определению концентраций IgG, IgA, sIgA. Данный метод может быть использован врачами акушерами-гинекологами для проведения дополнительных диагностических мероприятий.
Рекомендуется использовать методы определения концентрации IgG, IgA, sIgA в вагинальном секрете и уровней экспрессии TLR2 и TLR9 в эпителии цервикального канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза как дополнительные диагностические критерии наличия и степени выраженности заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Повышение экспрессии генов TLR2 и TLR9 в эпителии цервикального канала и увеличение концентрации IgG, IgA, sIgA в вагинальном секрете являются дополнительными иммунологическими критериями наличия и степени выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза.
2. Определение показателей местного и системного иммунитета пациентов репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза позволяют применить дифференцированный подход к проведению иммунокоригирующей терапии для повышения клинического эффекта лечения.
Апробация работы. Основные положения и результаты работы доложены на конференциях молодых ученых ФГБУ НИИВС им. Мечникова РАМН 2010, 2011, 2012 гг; на XIV Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт Петербурге, 23-26 мая 2011 г.; на XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», 11-13 марта 2013 г., Москва.
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах, иллюстрирована 9 таблицами, 12 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 150 источников (50 отечественных и 100 зарубежных).
