Введение к работе
Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития (ВПР) и хромосомные аномалии (ХА) являются причиной большого количества эмбриональных и плодовых потерь, занимая лидирующее место в структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности в развитых странах и представляя важнейшую медицинскую и социальную проблему (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, А.Г. Ильин, 2005; Л.П. Суханова, 2005, Т.В. Яковлева, 2005; А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, 2005; И.С. Сидорова, И.О. Макаров, 2007; K.H. Nicolaides, 2007).
В России ежегодно рождается около 100000 детей с пороками развития, а число больных с ВПР достигает 1,5 млн. человек (Т.В. Яковлева, 2005). В большинстве регионов нашей страны ВПР занимают 2-3 место в структуре причин младенческой смертности (Л.П. Суханова, 2005; Т.В. Яковлева, 2005). Среди причин перинатальной смертности в г. Ростове-на-Дону за период с 1999 по 2008 г. доля ВПР возросла в 1,7 раза, уверенно утвердив за собой лидирующее 2 место (материалы ГУЗ).
Стоимость лечения, реабилитации и пожизненного содержания больного с врожденной патологией многократно (более чем в 100 раз) превышают затраты на пренатальную диагностику, что ставит предупреждение рождения детей с ВПР и ХА в разряд актуальнейших проблем отечественного здравоохранения (Э.К. Айламазян, В.С. Баранов, 2005).
Число рождений таких детей связано, как с уровнем развития общества в целом, так и с его возможностью применять современные методы пренатальной диагностики в полном объеме и с максимальным охватом населения репродуктивного возраста (В.И. Кулаков, 2004; В.С. Баранов, 2007). Для категории беременных общепопуляционного (низкого) риска важно применение методов пренатальной диагностики в массовом порядке, поскольку, 95% плодов с врожденной и наследственной патологией, возникающей вследствие новых тератогенных и мутагенных влияний, приходится именно на эту группу.
Самым распространенным, экономичным и информативным методом индивидуальной массовой пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии плода в настоящее время является ультразвуковое исследование (Е.В. Юдина, 2003; М.В. Медведев, 2008; K.H. Nicolaides, 2007). Особая роль в многочисленных публикациях последних лет отводится проводимому в 11-13 недель беременности ультразвуковому измерению толщины воротникового пространства плода, позволяющему при повышенных, по сравнению с нормой, его значениях выявлять 70-82% плодов с хромосомными аберрациями (А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, 2005; М.В. Медведев, 2008; K.H. Nicolaides, 2007). В последние годы во многих странах для повышения эффективности выявления хромосомных аномалий и врожденных пороков развития плода используются комбинированные и интегральные тесты, включающие сочетание биохимических и ультразвуковых маркеров, позволяющие существенно повысить чувствительность диагностики и снизить уровень ложноположительных результатов (K.H. Nicolaides, 2003, 2007; K. Spencer, Ch. Ong, H. Skentou et al, 2000; R. Bindra, V. Heath, A. Liao, 2002; K. Spencer, V. Heath, A. El-Sheikhah et al, 2005; K. Spencer, N.J. Cowans, F. Molina et al., 2008).
Принимая во внимание то обстоятельство, что причиной большого количества перинатальных потерь является внутриутробная гипоксия и асфиксия плода (Л.П. Суханова, 2005; Т.В. Яковлева, 2005; Ю.И. Барашнев, 2007), развивающаяся вследствие осложненно протекающей беременности, очевидным становится то, что эффективность массовых скринирующих программ, учитывая конечную цель их проведения – снижение перинатальной смертности, можно повысить путем сочетания обследования женщин на ВПР и ХА с ранним прогнозированием и диагностикой ряда осложнений беременности, часто являющихся причиной смерти в перинатальном периоде (М.А. Курцер, 1999; А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Наумчик, 2002; Г.М. Савельева, 2003, 2004). Однако, исследования с целью прогнозирования перинатальных исходов, проводимые в первом триместре гестации немногочисленны (А.В. Орлов, 1999, 2006; О.Б. Панина, 2000; , 2003, 2005, 2007; М.В. Медведев, 2005, 2008; K.H. Nicolaides, 2003, 2007), в то же время именно они представляют наиболее высокую ценность, позволяя своевременно определить не только спектр лечебных мероприятий, но и целесообразность сохранения беременности.
На основании сравнительного изучения биохимических, ультразвуковых и допплерометрических показателей у беременных с физиологическим и осложненным течением гестации выделить ранние прогностические маркеры врожденных пороков, хромосомных аномалий и нарушений развития плода и разработать алгоритм неинвазивной диагностики, направленный на повышение эффективности пренатального скрининга, снижение перинатальной заболеваемости и смертности.
1. Изучить содержание сывороточных маркеров (стероидных гормонов и эмбрионспецифических белков):
- неконъюгированного эстриола (Е3), прогестерона, -фракции хорионического гонадотропина (-ХГЧ) - в 7-8 недель,
- РАРР-А, -ХГЧ, Е3, прогестерона, - в 11-12 недель,
- альфа-фетопротеина (АФП), -ХГЧ, Е3 - в 16-17 недель гестации у пациенток с благоприятными исходами беременности, хромосомными аномалиями, врожденными пороками и нарушениями развития плода.
2. Провести изучение диагностической значимости ультразвуковых параметров (толщина воротникового пространства, копчико-теменной размер, толщина хориона) в 11-12 недель у обследуемого контингента беременных.
3. Изучить состояние кровотока:
- в маточных артериях и межворсинчатом пространстве - в 11-12 недель,
- в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода - в 16-17 и 20-22 недели гестации у пациенток клинических групп.
4. Провести сравнительное изучение прогностической значимости (чувствительности, специфичности и отношение правдоподобия) биохимических, ультразвуковых и допплерометрических показателей при изолированной их интерпретации и при включении в различные варианты комбинированного скрининга.
5. Выделить наиболее информативные ранние прогностические маркеры хромосомных аномалий, врожденных пороков и нарушений развития плода.
6. Разработать усовершенствованный алгоритм пренатальной диагностики хромосомных аномалий, врожденных пороков и нарушений развития плода с использованием ранних ультразвуковых и допплерометрических маркеров.
В настоящем исследовании впервые:
на основании ретроспективного анализа течения и исхода беременности проведена сравнительная оценка прогностической значимости определения содержания сывороточных маркеров (стероидных гормонов и эмбрионспецифических белков), ультразвуковых и допплерометрических показателей (толщина воротникового пространства, состояние кровотока в маточных артериях, тип кровотока в межворсинчатом пространстве) при изолированной их интерпретации и при включении в различные варианты комбинированного скрининга у пациенток с различными исходами гестации;
в качестве прогностического критерия для формирования групп беременных «высокого риска» использовано раннее биохимическое тестирование (7-8 недель гестации), включающее определение концентраций прогестерона, неконъюгированного эстриола и -фракции хорионического гонадотропина;
оценка маточно-плацентартной гемодинамики в формирующейся системе «мать-плацента-плод» в I триместре беременности проведена с учетом состояния кровотока в межворсинчатом пространстве;
при формировании групп риска беременных по рождению детей с ВПР и ХА доказана целесообразность учета помимо традиционных факторов (возраст пациентки, рождение ребенка с врожденной или хромосомной патологией, хромосомная транслокация у одного из родителей, результаты ультразвукового исследования и биохимического скрининга) показателей кровотока в маточных артериях и состояния кровотока в межворсинчатом пространстве;
продемонстрированы преимущества использования комбинированного теста, включающего измерение толщины воротникового пространства, показатели кровотока в маточных артериях, тип кровотока в межворсинчатом пространстве, над традиционно используемым биохимическим тестированием;
предложен алгоритм неинвазивного последовательного мониторинга, включающий поэтапное проведение ультразвукового исследования, допплерометрии и биохимического тестирования с I триместра беременности.
В результате проведения комплексных исследований представлена новая концепция пренатального скрининга, направленного на снижение частоты неблагоприятных исходов беременности и перинатальных потерь.
Учет ультразвуковых и допплерометрических параметров позволит более эффективно формировать группы риска беременных по рождению детей с врожденными пороками развития и хромосомными аберрациями, что будет способствовать ранней диагностике неперспективных зачатий.
Комплексный подход, применяемый при расчете у пациентки индивидуального риска рождения ребенка с ВПР и ХА, включающий, помимо традиционных факторов, учет показателей кровотока в маточных артериях и типа кровотока в межворсинчатом пространстве позволит снизить, как частоту инвазивных вмешательств, так и возникающих в результате их проведения осложнений.
Использование допплерометрии, включающей оценку показателей кровотока в маточных артериях и состояния кровотока в межворсинчатом пространстве, будет способствовать раннему прогнозированию таких осложнений гестации, как неразвивающаяся беременность и задержка развития плода, что позволит своевременно определить не только спектр профилактических и лечебных мероприятий, но и целесообразность сохранения беременности.
Биохимическое тестирование в I триместре гестации, включающее определение концентраций прогестерона, неконъюгированного эстриола, -фракции хорионического гонадотропина и протеина, ассоциированного с беременностью (7-8 или 11-12 недель), является более эффективным методом пренатального скрининга, чем традиционный «тройной» тест II триместра (АФП, -ХГЧ, Е3 - 16-17 недель);
Исследование показателей кровотока в маточных артериях в сочетании с оценкой типа кровотока в межворсинчатом пространстве в 11-12 недель гестации повышает прогностические возможности допплерометрии при формировании групп риска ЗРП и ВПР.
Толщина воротникового пространства в пределах 95-ой процентили (в 11-12 недель) в сочетании с отсутствием кровотока в межворсинчатом пространстве являются высокоинформативными прогностическими маркерами физиологического течения беременности.
Нарушение гемодинамики в маточных артериях и регистрация артериоподобного типа кровотока в МВП при толщине воротникового пространства, не превышающей 95-ый процентиль (в 11-12 недель) свидетельствуют о формировании акушерской патологии (ЗРП, неразвивающаяся беременность).
Нарушение гемодинамики в маточных артериях и артериоподобный тип кровотока в межворсинчатом пространстве при толщине воротникового пространства, превышающей 95-ый процентиль (в 11-12 недель), являются дополнительными маркерами врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода.
Использование ранних неинвазивных (ультразвуковых и допплерометрических) маркеров позволяет оптимизировать алгоритм пренатальной диагностики врожденных пороков, хромосомных аномалий и нарушений развития плода.
Полученные результаты позволили разработать алгоритм пренатальной диагностики, который внедрен в практику работы консультативной поликлиники и отделения патологии беременных ФГУ «РНИИ АП Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», женских консультаций №12 и БСМП №1 г. Ростова-на-Дону, областного пренатального консилиума. Разработанные практические рекомендации используются в лекционных курсах на семинарах врачей Южного Федерального округа.
Основные положения работы представлены и обсуждены:
на пленуме проблемной комиссии Межведомственного Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН «Физиология и патология беременности и родов» (Ростов-на-Дону, 2000),
на 18 Съезде физиологов России (Казань. 2001),
на IV Российском научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка (Москва, 2002),
на VI Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Регионализация и совершенствование перинатальной помощи (Москва, 2002),
на пленуме Российской ассоциации акушеров-гинекологов «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» (Ростов-на-Дону, 2003),
на XVII Европейском конгрессе «Ultrasound in Medicine and Biology» (Женева, Швейцария, 2005),
на I Съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005),
на XII Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва. - 2007),
на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007),
на Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007),
на заседаниях проблемной комиссии Ростовского НИИАП (2006, 2007, 2008 г.г.).
По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ – 13 статей, 2 главы монографий, 2 главы руководства «Акушерство» (национальный проект «Здоровье»), получено 4 патента на изобретение, разработаны 2 пособия для врачей. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором выполнен набор материала, анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
