Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ
ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТРІЯ И
ДИАГНОСТИКЕ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ ПЛОДА 15
1.1. Этиологические факторы внутриутробного инфицирования плода и
пути распространения инфекции 15
факторы риска развития внутриутробного инфицирования плода 19
патогенез функциональных и метаболических расстройств у матери и плода при внутриутробной инфекции 23
1.4. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ВНУТРИУТРОБНОГО
ИНФИЦИРОВАНИЯ ПЛОДА 44
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 53
ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ФАКТОРЫ РИСКА
РАЗВИТИЯ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ ПЛОДА 65
Этиологические факторы внутриутробного инфицирования плода 65
Анализ факторов риска развития внутриутробного инфицирования плода и характера клинических проявлений внутриутробной инфекции
плода у беременных групп риска 80
ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ХАРАКТЕРА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЛОДА И СИСТЕМНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРИ
ВНУТРИУТРОБНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ ПЛОДА 102
4.1. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВОГО
акта у женщин с внутриутробным ИНФИЦИРОВАНИЕМ ПЛОДА.
Состояние ребенка при рождении 102
4.2. Сравнительная оценка течения беременности, осложненной
внутриутробным инфицированием плода, и беременности,
закончившейся рождением здорового ребенка, в группах риска по
ВУИ 123
4.3. Сравнительная; оценка состояния процессов- липопероксидации,
активности антиоксидантной системы крови и степени
аутоинтоксикации у беременных групп риска по внутриутробному
ИНФИЦИРОВАНИЮ ПЛОДА 129
4.4. Сравнительная оценка состояния аутоинтоксикации в группах риска
по внутриутробному инфицированию ПЛОДА 140
ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ СИСТЕМНОЙ АКТИВАЦИИ ПРОЦЕССОВ
ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ
РАЗВИТИЕМ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ ПЛОДА 145
О РОЛИ ОСОБЕННОСТЕЙ ХАРАКТЕРА МИКРОБИОЦЕНОЗА ВЛАГАЛИЩА БЕРЕМЕННЫХ В ИНДУКЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ВНУТРИУТРОБНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ ПЛОДА 145
О РОЛИ ГИПОКСИЧЕСКОГО ФАКТОРА В МЕХАНИЗМАХ АКТИВАЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ВНУТРИУТРОБНОМ
ИНФИЦИРОВАНИИ ПЛОДА 150
ГЛАВА 6. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДА БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ДЛЯ МАТЕРИ И ПЛОДА В ГРУППАХ РИСКА ПО ВНУТРИУТРОБНОМУ
ИНФИЦИРОВАНИЮ ПЛОДА 154
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 159
ВЫВОДЫ 192
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 194
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 196
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
Внутриутробная инфекция является одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Это связано с устойчивой тенденцией к ухудшению здоровья населения, росту числа инфекционных заболеваний (Гуртовой Б.Л., 1994; Самсыгина Г.А., 1996; Пестрикова Т.Ю., 1994; Башмакова М.А., 1995; Цвелев Ю.В, 1995; Федорова М.В., 1996; Евсюкова И.И., 1997; Schachter L, 1986; Stokes G.V. 1986; Arzt W., 1989).
Риск инфицирования плода колеблется от 0,01 до 75 % , что обусловлено видом и типом возбудителя, характером течения инфекции у беременной женщины, сопутствующей патологии (Цвелев Ю.В. 1992; Башмакова М.А., 1997; Евсюкова И.И., 1998). Наиболее высокий риск инфицирования плода наблюдается при первичной инфекции беременной женщины.
Среди причин смертности новорожденных в последние годы внутриутробное инфицирование (ВУИ) плода занимает 1-3-е место, обусловливая от 11% до 45% перинатальных потерь (Башмакова М.А. 1997; Михайлов А.В., 1996; Салов И.А., Маринушкин Д.Н., 1996; Лаврова Д.Б., 1996; Самсыгина Г.А., 1997).
Большая часть заболеваний у беременных, приводящих к ВУИ, протекает в субклинической, латентной форме с активизацией процесса при любом нарушении гомеостаза под влиянием стресса, неблагоприятных экологических факторов, осложнений беременности.
Однако до настоящего момента остаются разноречивыми сведения относительно роли отдельных возбудителей и их ассоциаций в биоценозах урогенитального тракта беременных и за его пределами в механизмах индукции ВУИ плода. Последнее обусловлено особенностями экологии, характером- различных экстремальных воздействий на организм матери и плода в тех или иных регионах страны, и соответственно, состоянием специфических иммунологических механизмов защиты и неспецифических факторов резистентности у матери и плода.
В отечественной и зарубежной медицине широко распространены разнообразные методы клинико-лабораторной и инструментальной диагностики ВУИ плода, включающие идентификацию возбудителей с помощью микроскопии и культурального выделения, детекции антигенов инфекционных патогенных агентов с использованием методов прямой и непрямой иммунофлуоресценции, моноклональных антител, а также различных серологических методов исследования (Кира Е.Ф., 1996; Айламазян Э.К., 1999; Lu G.C., Goldenberg R.L., 2000).
Оценка состояния плода и фетоплацентарного комплекса проводится на основе кардиомониторного наблюдения за плодом, ультразвуковой фетометрии, допплерометрии, макро- и микроисследования плаценты у беременных групп риска по ВУИ (Медведев М.В., 1997; Воеводин СМ., 1998).
Очевидно, что наличие очагов персистирующей инфекции в организме матери является одним из факторов риска развития ВУИ плода, но это отнюдь не означает обязательного развития инфекционно-воспалительного процесса в организме плода.
Результаты вышеизложенных методов оценки функционального состояния фетоплацентарного комплекса являются объективными критериями нарушения развития плода, состояния фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока, состояния плаценты. В то же время эти показатели нарушения не являются специфическими и могут иметь место при экстрагенитальных заболеваниях и осложнениях беременности, таких как тяжелая форма гестоза, угроза прерывания беременности, сахарный диабет, токсический зоб, тяжелая анемия, пороки развития сердечнососудистой системы и т.д. (Ross J. М., Furr, P. М., Taylor Robison, D. et al., 1981; Robinson Taylor D., 1995).
Последнее обуславливает тот факт, что общепринятые методы скрининга, оценки состояния матери и плода в целях прогнозирования ВУИ
7 плода далеко не всегда могут быть использованы в качестве объективных критериев диагностики указанной патологии.
Развитие ВУИ плода, как правило, сочетается с наличием очагов острого или хронического воспалительного процесса инфекционной природы в урогенитальном тракте женщины или за его пределами. В большем проценте наблюдений ВУИ плода сочеталось с развитием плацентита. Обращает на себя внимание тот факт, что воспаление различной локализации характеризуется не только локальными типовыми сосудисто-тканевыми изменениями.
Вышеизложенное делает очевидной необходимость дальнейшей детализации этиологии и патогенеза развития ВУИ плода, в частности системных метаболических расстройств у матери, как проявлений преиммунного ответа и продромального синдрома. Последнее позволит разработать новые принципы ранней диагностики внутриутробного инфицирования плода и, соответственно, определить тактику ведения беременных и родоразрешения при указанной патологии.
Как известно, в патогенезе воспалительного процесса важная роль отводится так называемому синдрому системного воспалительного ответа, в индукции которого первостепенное значение имеют такие цитокины, как: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФИО, КСФ и др. Последние продуцируются в процессе преиммунного и иммунного ответов после контакта возбудителя с макрофагами, лимфоцитами, эндотелием сосудов и другими клетками, вызывая стереотипный комплекс системных метаболических расстройств в организме матери, в частности изменения белкового и липидного спектра крови, активности антиоксидантных систем на фоне избыточного образования свободных радикалов в крови и тканях (Потапнев М.П., 1995;. Пальцев М.А., 1996; Кашкин К.П., 1998; Робинсон М.В., Труфакин В.А., 1999)
До настоящего момента отсутствуют систематизированные представления о роли активации процессов липопероксидации,
8 недостаточности антиоксидантных систем крови в патогенезе аутоинтоксикации матери и плода, повышении проницаемости гистогематических барьеров, в частности, сосудов фетоплацентарного комплекса для инфекционных патогенных агентов, и в индукции развития внутриутробного инфицирования плода.
Недостаточная ясность в этиологии и патогенезе ВУИ' плода определяет и отсутствие в ряде случаев эффективности комплексной терапии. Вышеизложенное указывает на актуальность изучаемой проблемы и необходимость дальнейшей детализации этиологии, патогенеза, клиники внутриутробного инфицирования плода, а также разработки объективных методов ранней клинико-лабораторной диагностики указанной патологии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Усовершенствование методов диагностики и прогнозирование развития внутриутробного инфицирования плода у беременных на основе установления патогенетической взаимосвязи этиологических факторов, особенностей клинического течения беременности и родов, функциональных нарушений фетоплацентарного комплекса и системных метаболических расстройств.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Дать эпидемиологическую оценку частоты развития ВУИ плода у беременных групп риска в Саратовском регионе. Изучить характер наиболее часто встречающихся ассоциаций возбудителей в микробиоценозах урогенитального тракта беременных групп риска по ВУИ плода.
Выявить особенности генитальной и экстрагенитальной патологии, сочетающейся с развитием внутриутробного инфицирования плода. Дать оценку факторов риска развития ВУИ плода.
Изучить функциональное состояние плода и фетоплацентарного комплекса у беременных с ВУИ плода.
Изучить в сравнительном аспекте характер системных метаболических расстройств, в частности, состояние процессов липопероксидации и активации антиоксидантнои системы крови у беременных групп риска по ВУИ.
Установить патогенетическую взаимосвязь интенсификации свободнорадикального окисления с характером микробных ассоциаций в микробиоценозах урогенитального тракта беременных женщин при ВУИ плода. Установить значение гипоксического фактора в патогенезе системной активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантнои системы крови при ВУИ плода.
Изучить патогенез аутоинтоксикации матери при ВУИ плода и характер взаимосвязи аутоинтоксикации с состоянием процессов липопероксидации и антиоксидантнои системы крови.
На основании комплекса клинико-лабораторных исследований составить алгоритм прогнозирования и диагностики ВУИ плода, дать патогенетическое обоснование использования для профилактики и в комплексной терапии беременных групп риска по развитию ВУИ плода мембранопротекторов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп в соответствии с характером системных метаболических расстройств при изучаемой патологии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведены анализ историй родов и комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследования 389 беременных с ВУИ плода, находившихся на стационарном лечении в Перинатальном центре г. Энгельса в период с 1997 по 2002 гг.
Впервые выявлены наиболее часто встречающиеся микробные ассоциации в урогенитальном тракте беременных групп риска по ВУИ плода, эндемичные для Энгельсского района г. Саратова.
10 Впервые для Саратовского региона определены наиболее распространенные осложнения течения беременности и родового акта у беременных с ВУИ плода.
Впервые определены механизмы системных метаболических расстройств при ВУИ плода, проявляющихся активацией процессов липопероксидации, избыточного накопления в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Проведение сравнительных исследований состояния липопероксидации в группе беременных с ВУИ плода позволило установить, что активация свободнорадикального окисления является типовым неспецифическим процессом дезинтеграции клеточных мембран, индуцируемым инфекционными патогенными факторами, вызывающими развитие синдрома системного воспалительного ответа.
Впервые выявлен параллелизм активации процессов липопероксидации, накопления токсических ВСММ, олигопептидов в крови и выраженности аутоинтоксикации при внутриутробном инфицировании плода, а также недостаточности механизмов элиминации токсической продукции из крови беременных с ВУИ плода.
Выявленные закономерности активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы, дефицита сульфгидрильных групп крови беременных с ВУИ плода позволили патогенетически обосновать использование в качестве профилактики и терапии внутриутробного инфицирования плода и комплексной терапии указанной патологии использование антигипоксантов, мембранопротекторов, донаторов сульфгидрильных групп.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Проведенное нами исследование позволило дать оценку
эпидемиологической ситуации по ВУИ плода в Энгельсском районе Саратовского региона, характера осложнений течения беременности и родов, функционального состояния плода и новорожденного, инфицированного в
процессе беременности, разработать алгоритм прогнозирования течения беременности и родов у беременных групп риска по ВУИ плода.
Новым диагностическим подходом явилось уточнение роли абсолютной или относительной недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови в патогенезе активации процессов свободно-радикального окисления у беременных. Сравнительная оценка состояния липопероксидации и активности АОС крови в группах риска беременных с ВУИ плода, характеризующихся признаками выраженной гипоксии плода или их отсутствием (либо незначительной выраженностью) позволила указать на патогенетическую значимость гипоксии плода при его внутриутробном инфицировании в механизмах системных метаболических расстройств матери, в частности, в активации процессов липопероксидации. Проведение исследований уровня веществ средней молекулярной массы, олигопептидов в крови беременных с ВУИ плода свидетельствовало о важной патогенетической значимости избыточного накопления их в развитии аутоинтоксикации беременных.
Полученные нами данные позволили рекомендовать, наряду с использованием общепринятых принципов профилактики и терапии внутриутробного инфицирования плода, применение антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, препятствующих развитию вторичной альтерации, диссеминации инфекции, развитию нарушений гемореологии, микроциркуляции и трофики тканей в очаге инфекции и за его пределами.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. ВУИ плода является грозным осложнением течения беременности у 12,24% беременных групп риска, сочетаясь в 35,4 % случаев с ранним токсикозом беременности, в 21,7% - с гестозом легкой формы и в 5,8% - с гестозом средне-тяжелой и тяжелой форм, железодефицитной анемии второй половины беременности - в 41,3% наблюдений. У 50,7% беременных с ВУИ плода возникают угроза прерывания беременности, фетоплацентарная
12 недостаточность (в 20,1%), синдром задержки развития плода (15,9%). Особенностями течения родового акта при внутриутробном инфицировании плода являются несвоевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды в 52,9%, нарушения сократительной деятельности матки, родовой травматизм. Послеродовый период часто сопровождался железодефицитной анемией, субинволюцией матки.
2. Наиболее часто встречающимися микробными ассоциациями в
урогенитальном тракте беременных с ВУИ плода, на фоне которых
формируется синдром системного воспалительного ответа, являются микст-
инфекции с анаэробным (Т. Vaginalis, М. Hominis, Ur. Urealiticum,
анаэробные бактерии), вирусным (CMV, HCV type 1, 2), грибковым
ассоциантами и С. trachomatis.
3. ВУИ плода характеризуется развитием системных метаболических
расстройств в виде активации процессов липопероксидации, избыточного
накопления в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного
окисления липидов, усиления катаболизма белков в организме беременных.
4. Одним из патогенетических факторов активации свободно-
радикального окисления является недостаточность антиоксидантной системы
крови, на что указывает дефицит сульфгидрильных групп белкового и
небелкового происхождения, снижение активности супероксиддисмутазы,
каталазы крови беременных с ВУИ плода. Активация процессов
липопероксидации является типовым процессом дезинтеграции клеточных
мембран, индуцируемая в равной мере различными микробными
ассоциациями слизистой урогенитального тракта беременных. Это
свидетельствует о важной роли в патогенезе ВУИ плода не только
инфекционных патогенных факторов, но и состояния механизмов
резистентности организма беременной женщины. Потенцирующим фактором
в развитии системных метаболических расстройств при ВУИ плода является
гипоксический синдром, формирующийся в процессе беременности у матери
и плода.
5. Избыточное накопление свободных радикалов у беременных при
ВУИ плода сопровождается не только активацией перекисного окисления
липидов, но и интенсификацией катаболизма белка и других соединений, что
приводит к резкому увеличению содержания в крови веществ средней и
низкой молекулярной массы (ВСММ, ВНММ), олигопептидов (ОП),
развитию аутоинтоксикации. В патогенезе аутоинтоксикации беременных
при ВУИ плода играет роль не только усиление образования катаболического
пула токсических продуктов средней, низкой молекулярной массы,
олигопептидов, но и нарушение экскреции их почками.
6. Комплексное изучение проблем этиологии, факторов риска,
особенностей клинического течения беременности и родов при ВУИ плода, а
также характера и патогенеза системных метаболических расстройств,
позволило разработать алгоритм прогнозирования и диагностики ВУИ плода
у беременных для своевременного эффективного лечения и оптимального
родоразрешения.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Разработанная нами система диагностики и прогнозирования ВУИ плода у беременных, а также принципы патогенетически обусловленной профилактики и терапии внедрены в работу родовспомогательных учреждений Саратовской области. По теме диссертации опубликовано 14 статей в сборниках трудов патофизиологических и акушерско-гинекологических конференций, а также в центральных журналах.
Материалы диссертации включены в темы практических занятий и лекций на ФПК ППС Саратовского медицинского университета в виде учебно-методического пособия «Внутриутробное инфицирование плода. Этиология, принципы диагностики, особенности течения беременности и родов, патогенетически обоснованная комплексная медикаментозная коррекция и профилактика. Прогнозирование внутриутробного
14 инфицирования плода у беременных», утвержденного на Центральном координационном методическом совете СГМУ.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ
Основные положения работы доложены или представлены на:
1. 7-й Поволжской научно-практической конференции «Пути
сохранения репродуктивного здоровья женщин», г. Волгоград, 3 октября
2002г.
7-й сессии РАЕ, общероссийской конференции «Успехи современного естествознания», секция медико-биологические науки, г. Сочи, 1-3 октября 2003.
7-й сессии РАЕ, научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине», Греция, о. Эвия, 5 октября 2003г.
3-й Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем»- Санкт-Петербург, - октябрь 2003.
Научной конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов», г. Санкт-Петербург, 9 октября 2003 г.
Межкафедральной конференции кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС, кафедры патологической физиологии, г. Саратов, ноябрь, 2003г.
Межкафедральной конференции кафедры акушерства и гинекологии ВолГМУ и кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ВолГМУ, г. Волгоград, декабрь, 2003 г.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержание диссертации изложено на 235 страницах машинописного текста, иллюстрировано 29 таблицами, 14 рисунками. Указатель литературы содержит 435 источников, из них 305 отечественных и 130 зарубежных.
