Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десять лет широко обсуждается понятие «овариального резерва» и его значение для выбора методов лечения бесплодия у женщин. Несмотря на значительное количество работ, до сих пор не установлена диагностическая ценность отдельных параметров в определении функционального состояния яичников при различных формах бесплодия. Ранее использовался термин «фолликулярный пул», определяя его количеством примордиальных фолликулов в яичниках (Боярский К.Ю. 2000). Однако вряд ли такое определение можно считать информативным, так как неинвазивными методами исследования невозможно определить число примордиальных и функциональную полноценность растущих фолликулов. Скорее всего, овариальный резерв определяет функциональное состояние репродуктивной системы, полноценность которой обеспечивает рост, развитие фолликула, созревание ооцита в доминантном фолликуле, овуляцию и оплодотворение полноценной яйцеклетки (Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. 2005). Применительно к методам стимуляции яичника полноценный овариальный резерв обеспечивает адекватный ответ яичника на введение индукторов (Onagawa T. 2004; Steiner A.Z. 2006).
Диагностическая значимость тех или иных тестов, определяющих состояние овариального резерва, достаточно подробно освещена в литературе. Вместе с тем, представлено множество диагностических тестов для определения относительно простой клинической ситуации – ответит ли яичник на введение индукторов и какой характер ответа можно прогнозировать (Smotrich D., 1996; Galtier-Dereure F. et al., 1996; Van Rooij I.A. et al., 2004; Partridge A.H., 2010).
Считается актуальным вопрос о выборе наиболее значимых маркеров для оценки овариального резерва. Определение одного из параметров может дать ложный результат, но совокупность всех показателей, как правило, точно характеризует состояние овариального резерва.
Несомненно, что состояние овариального резерва, отражающее прогностический потенциал женщины, во многом определяет успех лечения бесплодия. Бесспорна зависимость резерва от возраста пациентки и произведенной резекции яичников (Корсак В.С., 1996; Мишиева Н.Г., 2008; Боярский К.Ю., 2009). Вместе с тем, влияние других многочисленных факторов: генетических, аутоиммунных, факторов внешней среды, ожирения, образа жизни, вредных привычек, продолжает интенсивно изучаться. В этой связи внимание исследователей привлекает оценка состояния овариального резерва при СПКЯ, что дает возможность не только прогнозировать успех восстановления репродуктивной функции, но и уточнить патогенетические механизмы формирования и течения этого заболевания. Не менее интересным является изучение состояния овариального резерва при необъяснимом бесплодии и малых формах наружного генитального эндометриоза, когда явная причина инфертильности не установлена. Подобные исследования не достаточно полно представлены в литературе, что обуславливает актуальность исследований в этой области. Предполагается, что оценка состояния овариального резерва позволит не только прогнозировать адекватность и эффективность используемого метода индукции овуляции и, в конечном итоге, оптимизировать тактику лечения бесплодия, но и приблизиться к пониманию патогенетических механизмов формирования синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодия при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ), и, возможно, уточнить причины бесплодия неясного генеза.
Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: изучить состояние овариального резерва при различных формах функционального бесплодия и оценить его влияние на параметры фолликуло- и оогенеза в программах ЭКО.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ параметров овариального резерва у женщин с бесплодием, обусловленным СПКЯ, эндометриозом (малые формы) и идиопатическим бесплодием.
2. Оценить эффективность оперативного лечения СПКЯ и гормонального лечения аГнРГ малых форм наружного генитального эндометриоза у пациенток с бесплодием.
3. Определить особенности ответа яичников на введение индукторов овуляции, количество и качество ооцитов и эмбрионов при указанных формах бесплодия.
4. Исследовать динамику гормональных параметров периферической крови в индуцированном цикле в зависимости от исходного состояния овариального резерва и характера фолликулогенеза.
5. Исследовать гормональный состав фолликулярной жидкости и провести сравнение полученных данных со значениями уровней гормонов в периферической крови, характером фолликуло-, оо- и эмбриогенеза.
6. На основании обобщения полученных данных усовершенствовать тактику ведения пациенток с функциональным бесплодием, базирующуюся на оценке состояния их овариального резерва.
Научная новизна
В работе впервые проведена сравнительная оценка состояния овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия: СПКЯ, малыми формами наружного генитального эндометриоза и идиопатическим бесплодием. Показано различное состояния овариального резерва у указанных групп пациенток, обуславливающее тактику достижения беременности и прогнозирующее ответ яичников на гонадотропную стимуляцию в программе ЭКО. Установлено, что уровень АМГ может прогнозировать успех хирургического лечения бесплодия при СПКЯ. Доказана нецелесообразность использования аГнРГ у пациенток с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза.
Выявлено, что уровни половых стероидов в фолликулярной жидкости не коррелируют с числом и качеством полученных ооцитов в программе ЭКО, что ставит под сомнение целесообразность исследования внутрифолликулярного окружения ооцита.
Преовуляторное снижение уровня АМГ в индуцированном цикле говорит о возможном рекрутировании дополнительного пула малых антральных фолликулов.
Практическая значимость
Для клинической практики предложен диагностико-лечебный алгоритм, определяющий тактику ведения больных с бесплодием, обусловленным СПКЯ, малыми формами наружного генитального эндометриоза и неустановленного генеза. Определены группы пациенток, у которых возможно восстановить естественную фертильность оперативными и консервативными методами лечения, выделены и охарактеризованы больные, у которых целесообразно проводить программу ЭКО уже на первых этапах лечения бесплодия. Установлены клинико–лабораторные характеристики пациенток с СПКЯ, которым целесообразно проводить хирургическое лечение с целью достижения беременности, при этом снижение уровня АМГ в 2 и более раза по сравнению с исходными значениями может прогнозировать эффективность проведенного вмешательства. Доказана нецелесообразность назначения аГнРГ в послеоперационном периоде пациенткам с бесплодием и малыми формами наружного генитального эндометриоза. Уточнены принципы стимуляции яичников при исследуемых формах бесплодия, которые обеспечивают оптимальные условия оо- и эмбриогенеза.
Положения, выносимые на защиту:
1. Состояние овариального резерва у пациенток с функциональным бесплодием определяет особенности планирования лечебных мероприятий, направленных на достижение беременности. Тактика, предполагающая восстановление естественной фертильности, может быть эффективной лишь у пациенток молодого возраста с хорошими показателями овариального резерва.
2. Хирургическое лечение бесплодия при СПКЯ показано пациенткам, имеющим определенные клинико-лабораторные показатели (молодой возраст, большой объем яичников с наличием симптома «ожерелья», неадекватный ответ при назначении индукторов овуляции), критерием эффективности проведенной операции может служить снижение уровня АМГ в 2 и более раза по сравнению с исходным. При бесплодии, ассоциированном с малыми формами наружного генитального эндометриоза, без клинических проявлений заболевания, назначение аГнРГ в послеоперационном периоде не повышает частоты наступления беременности.
3. Выбор протокола стимуляции функции яичников при проведении программы ЭКО должен базироваться на оценке состояния овариального резерва и обеспечивать рост от 8 до 15 фолликулов, при этом потери оо- и эмбриогенеза минимальны.
4. Уровни половых гормонов в фолликулярной жидкости не отражают параметры фолликуло- и оогенеза и не могут служить маркерами числа и качества полученных ооцитов, уровень АМГ в периферической крови и фолликулярной жидкости прямо пропорционально коррелирует с числом преовуляторных фолликулов, полученных ооцитов и объективно отражает состояние овариального резерва. Двукратное снижение уровня АМГ в периферической крови в преовуляторном периоде стимулированного цикла по сравнению с исходным значением может свидетельствовать о рекрутировании дополнительного пула малых антральных фолликулов.
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» от 28 декабря 2010 г.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 — по перечню ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц. Библиографический указатель содержит 129 источников, из них 55 отечественных и 74 иностранных авторов.
