Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: Современные представления о лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции 13
1.1 Краткая историческая справка о возникновении и развитии методов ВРТ 13
1.2 Результаты лечения бесплодия методами ВРТ и вклад в общие показатели рождаемости в различных странах мира и РФ 21
1.3 Сведения о влиянии различных факторов на результаты лечения бесплодия методом ЭКО и возможность прогнозирования исходов лечения . 22
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Материалы исследования 42
2.2. Материалы обследования пациентов 44
2.2.1. Клиническое обследование пациентов 44
2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования 45
2.3. Методы лечения пациенток 48
2.3.1 Стимуляция суперовуляции у пациенток исследуемых групп 48
2.3.2 Трансвагинальная пункция яичников 50
2.3.3 Оплодотворение in vitro, культивирование эмбрионов 50
2.3.4. Перенос эмбрионов в полость матки 51
2.3.5 Ведение периода после переноса эмбрионов в полость матки 52
2.3.6 Диагностика беременности 52
2.4 Статистический анализ полученных данных 55
Глава 3. Результаты собственных исследований 61
3.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток исследуемых групп 62
3.2. Результаты ранее проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования и лечения пациенток исследуемых групп 73
3.3. Данные протокола стимуляции 80
3.4. Особенности фолликуло-, оогенеза, раннего эмбриогенеза и значений толщины эндометрия у исследуемых групп пациенток 83
3.5. Клинико-лабораторная характеристика мужчин, состоящих в бесплодном браке. 89
3.6. Разработка решающих правил прогнозирования результатов лечения 91
3.6.1. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным 91
3.6.2. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным для пациенток в возрасте до 35 лет 95
3.6.3. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным для пациенток в возрасте от 35 лет 98
3.6.4. Построение моделища основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным для пациенток, получивших лечение методом ЭКО 100
3.6.5. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным для пациенток, получивших лечение методом ЭКО/ИКСИ 102
3.6.6. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и данным цикла стимуляции 104
3.6.7. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции для пациенток в возрасте до 35 лет 106
3.6.8. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции для пациенток в возрасте от 35 лет 109
3.6.9. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции пациенток, получивших лечение методом ЭКО 111
3.6.10. Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции пациенток, получивших лечение методом ЭКО /ИКСИ 113
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 116
Глава 5. Представление и пояснение созданных моделей 138
Выводы 146
Практическаие рекомендации 147
Список литературы 149
Приложения 163
- Сведения о влиянии различных факторов на результаты лечения бесплодия методом ЭКО и возможность прогнозирования исходов лечения
- Клинико-анамнестическая характеристика пациенток исследуемых групп
- Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным
- Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции пациенток, получивших лечение методом ЭКО /ИКСИ
Введение к работе
Актуальность работы
Инфертильность, то есть неспособность иметь потомство, является тяжелым состоянием, нарушающим социальную и психологическую адаптацию человека, влияющим на его здоровье и качество жизни (Т.В.Овсянникова, 1995; В.И.Кулаков, 1999; В.М. Здановский, 2000).
Фундаментальные исследования в области репродукции человека привели к тому, что 30 лет назад была открыта новая эпоха в лечении бесплодия – эпоха вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые вывели проблему лечения бесплодия из тупика и позволили добиться успеха большому числу супружеских пар, обреченных на бездетность.
В историческом аспекте взгляды на проблему восстановления репродуктивной функции в бесплодном браке постоянно переоценивались: усовершенствовались алгоритмы обследования, диагностики, направленные на успешное лечение в программах ВРТ (М.Б.Аншина, 2001; В.И. Кулаков, 2005; Б.В.Леонов, 2005). Однако, анализ ежегодных отчетов, представляемых центрами, практикующими применение методов вспомогательной репродукции (МВР), cвидетельствует о достаточно стабильной, но на протяжении нескольких лет не высокой частоте наступления беременности – 38-40% при расчете на перенос эмбрионов даже для женщин в возрасте менее 35лет (Концепция долгосрочного развития вспомогательных репродуктивных технологий в Российской Федерации, 2009). В связи с этим существует необходимость разработки и систематизации критериев, способствующих прогнозированию эффективных путей достижения беременности при наиболее часто встречающихся формах бесплодия.
Такое прогнозирование, с одной стороны, поможет использовать экстракорпоральное оплодотворение для лечения бесплодия с максимальной результативностью, с другой – способствовать существенному сокращению бесполезных затрат на проведение тех или иных процедур.
Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: разработать математические модели для прогнозирования исходов программ экстракорпорального оплодотворения у супружеских пар с различными формами бесплодия на основании мультифакторного анализа клинико–анамнестических, клинико–лабораторных характеристик пациентов и параметров циклов лечения.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Провести проспективный сравнительный анализ исходных клинико–анамнестических и клинико–лабораторных характеристик бесплодных пациентов с эффективными и безуспешными попытками экстракорпорального оплодотворения.
Выявить зависимость исхода лечения от характера предыдущих лечебно-диагностических мероприятий.
Определить влияние параметров фолликуло–, оогенеза и эмбриогенеза на исход лечения.
Установить значимые прогностические факторы, определяющие исход лечения бесплодия методами ЭКО и ЭКО/ИКСИ, путем использования многофакторного регрессионного анализа – метода бинарной логистической регрессии.
На основании результатов исследования сформировать прогностические модели исходов лечения и предложить их для клинического применения.
Научная новизна
Впервые для решения задачи прогнозирования исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у бесплодных супружеских пар применены методы статистического анализа, заключающиеся в построении моделей с использованием, регрессионного анализа – метода бинарной логистической регрессии, что позволяет объективно и достоверно прогнозировать исход лечения для каждой конкретной супружеской пары.
Практическая значимость
Определены и предложены наиболее важные исходные прогностические факторы и факторы, возникающие в процессе проведения лечения методом ЭКО и ЭКО/ИКСИ для выявления пациентов с наименее и наиболее благоприятным исходом лечения.
Разработаны и рекомендованы для применения в клинической практике четыре перспективные математические модели, полученные методом бинарной логистической регрессии, прогнозирующие отрицательный исход лечения с 89,6% и 90,9% вероятностью, положительный исход с вероятностью – 75,0% и 81,6%.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Достоверно значимыми характеристиками, прогнозирующими отрицательный результат ЭКО и ЭКО/ИКСИ, явились: возраст пациентки старше 35 лет, вторичное бесплодие, отсутствие родов в анамнезе, передне–задний размер матки менее 36 мм; возраст супруга старше 35 лет и концентрация сперматозоидов в эякуляте менее 70х106/мл; бесплодие в семейном анамнезе женщин, перенесенные ею заболевания мочевыделительной системы и сифилис, а также более 2-х неудачных попыток ЭКО и ЭКО/ИКСИ. Концентрация АМГ (антимюллеровый гормон) ниже 0,93 нг/мл, базальный уровень Е2 (эстрадиол) ниже 127 пмоль/л, использование ЧМГ (человеческий менопаузальный гонадотропин) для стимуляции яичников в дозах выше 1950 МЕ, селективный перенос одного эмбриона, а также оплодотворение методом ИКСИ.
2. Успех лечения ассоциирован с пункцией в среднем 11 фолликулов, при преовуляторной толщине эндометрия 10 мм; переносом в полость матки 3–х эмбрионов на стадии 8 бластомеров (66,7% беременностей) или 2–х бластоцист (38,0% беременностей) при однократном переносе; одного эмбриона на стадии 8 бластомеров и одной бластоцисты при двойном переносе (69,8% беременностей).
3. Разработанные и рекомендуемые в клиническую практику четыре модели прогнозирования позволяют определять зависимость исхода лечения от сочетания различных факторов, способных воздействовать на этот исход и, таким образом, установить супружеские пары с наименее и наиболее благоприятными прогнозами лечения.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно организовано планирование и выполнение всех этапов работы, включающее разработку протокола исследования, индивидуальной карты пациента и информированного согласия.
В ходе сбора материала для диссертационной работы Амирова А.А. изучила и проанализировала клинико–анамнестические и клинико–лабораторные показатели всех 500 супружеских пар, принимала непосредственное участие в проведении стимуляции суперовуляции в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России» и учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация диссертационного материала
Апробация работы проведена на совместном заседании научно-методической конференции кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России» 23 сентября 2010г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009г), на Международном форуме информационных технологий и общества (Турция, Кемер (Бельдиби), 28 сентября–05 октября 2008г.)
Публикации
По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликовано 8 научных публикаций, в том числе 3 работы, рекомендованных ВАК Минобнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Сведения о влиянии различных факторов на результаты лечения бесплодия методом ЭКО и возможность прогнозирования исходов лечения
На сегодняшний день исследователями определен ряд факторов, повышающих риск бесплодия, одновременно продолжаются дискуссии по вопросам, определяющим эффективность лечения бесплодия методом ЭКО. Отсутствие общепринятых взглядов на влияние тех или иных причинных факторов, определяющих результативность применения ЭКО, связано как с противоречивостью опубликованных данных, так и с нестандартностью условий при которых эти данные получены, а также порой с небольшим клиническим материалом, на основании анализа которого делаются те или иные выводы. В связи с этим большинство предположений, касающиеся связи результатов ЭКО с определенными исходными или возникающими в процессе лечения моментами, встречают обоснованные возражения оппонентов и поэтому не всегда являются убедительными.
В доступной нам литературе вопросы, касающиеся факторов, влияющих на исходы программ ЭКО, изложены концептуально.
Так, J. A. Castilla с соавт. 2008г [95], проанализировавшие 25462 цикла в 75 клиниках в поисках методов оценки результативности вспомогательной репродукции по данным реестра ЭКО/ИКСИ, рассматривали следующие факторы: возраст женщины, причины бесплодия, количество предшествующих циклов ЭКО, количество перенесенных эмбрионов. Было показано, что между различными методами классификации результативности существуют значительные несоответствия.
A.M.E.Lintsen с соавт. 2007г [104] с 2002 по 2004г оценивали вероятность наступления беременности в зависимости от возраста женщины, длительности бесплодия, исхода предыдущих беременностей. В исследовании приняли участие 4928 семейных пар с бесплодием. За семейными парами, в течение 12 месяцев проводилось наблюдение с использованием баз данных 11 центров и 20 клиник ЭКО. В среднем за 12 месяцев парам было проведено по 1,8 циклов ЭКО и ЭКО/ИКСИ. Вероятность наступления беременности в течение года составила 44,8%. Авторы пришли к выводу, что наиболее важными прогностическими признаками, определяющими вероятность наступления беременности после ЭКО и ЭКО/ИКСИ, являются возраст женщины (положительные результаты чаще всего отмечались у 30-летних женщин, немного реже - у более молодых женщин до 35 лет, и значительно реже - у женщин старше 35 лет). Значимость таких показателей как длительность бесплодия и предшествующие беременности, ограничена. При сравнении результатов с исследованием, проведенным A.Templeton и А.М Stolwijk в 1996 году [104], авторы получили довольно разноречивые данные вследствие несоответствия диагностических групп.
Возраст супругов: в настоящее время одной из негативных демографических тенденций является изменение возрастной структуры рожающих женщин. Наиболее актуальным этот процесс становится у женщин старше 37 лет. Доля циклов ВРТ у пациенток старшего репродуктивного возраста (старше 35 лет) в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ в 2007 году составила соответственно — 39,4% и 45,2% [35]. По данным Т.А Назаренко, Н.Г. Мишиевой и соавт. 2005г [52] доля пациенток старшего репродуктивного возраста, обратившихся по поводу бесплодия 1995г, составляла 20%, к 2003г отмечалось резкое увеличение числа этих пациенток до 37%. Общеизвестно и неоспоримо, что физиологический процесс постепенного угасания функции яичников - одно из основных препятствий на пути эффективности программы ЭКО [68, 76]. Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего возраста остается низкой, зависит от возраста и состояния овариального резерва и не зависит от выбранных схем индукции овуляции. Анализ, проведенный в отделении сохранения и восстановлении репродуктивной функции НЦАГиП им В.И Кулакова [44], свидетельствует о том, что если эффективность лечения бесплодия у молодых женщин (25-30 лет) составляет 55-80% независимо от формы бесплодия, то среди пациенток в возрасте более 35 лет восстановление репродуктивной функции, возможно лишь у 20-25% больных, более 40 лет - у 10-15%. Таким образом, условно перспективным можно рассматривать пациенток до 41 года, что обуславливает целесообразность использования ооцитов донора женщинам, старше этого возраста [52, 109].
Биологические часы работают не только в женском, но и в мужском организме. Возраст мужчины тоже сказывается на частоте зачатий: после 35 лет этот показатель снижается, поскольку качество спермы к данному возрасту ухудшается [80,122]. По последним данным Государственного статистического управления Великобритании, к 2003 году средний возраст состоящих в браке отцов вырос до 34,1 года по сравнению с 29,1 в 1971 году. По отчетам о ведении беременности и выкидышах у пар, прошедших курс внутриматочной инсеминации (ВМИ) в 2002-2006 годах выяснилось, что при возрасте партнера 30—34 года средний риск естественного прерывания беременности составляет 16,7%, если мужчине 35-39 лет, этот показатель возрастает до 19,5%, если же 40 или больше - до 33% [111]. Таким образом, возраст пациенток является серьезным прогностическим фактором, определяющим успех лечения в программе ЭКО и ПЭ, при этом полной ясности в вопросе о влиянии возраста супруга на успешность этих программ не достигнуто.
Эффективность лечения инфертильности методом ЭКО при различных формах бесплодия так же подвержена определенным колебаниям. Традиционно и вполне оправданно в структуре бесплодного брака выделяют: трубноперитонеальное бесплодие 50-60% ; эндокринные формы бесплодия - 30-40%; эндометриоз - 20-30%; около 40% случаев бесплодие обусловлено мужским фактором; сочетанные формы бесплодия - 20-30% , примерно в 10% случаев бесплодия не удается обнаружить никакой биологической причины [43, 49, 54].
Поначалу развитие метода ЭКО стимулировали главным образом трубная и трубно—перитонеальная формы инфертильности. Трубно— перитонеальные факторы бесплодия в виде нарушения проходимости и функциональной несостоятельности маточных труб занимают ведущее место у пациенток с нарушением генеративной функции. При этом, как считает большинство исследователей, в структуре патологии преобладает трубный фактор (35-40%), а перитонеальную форму бесплодия наблюдают в 9,2-34% случаев [4, 40, 56, 85]. При первичном бесплодии частота поражения маточных труб составляет 29,5-70%, при вторичном бесплодии - 42-83% [42, 45, 59, 90].Соответственно при этих формах наблюдалась и наиболее высокая частота наступления беременности [50]. Однако с распространением метода на пациенток с другими причинами бесплодия (эндокринной, наружным генитальным эндометриозом) частота наступления беременности и в этих группах больных существенно возросла и достигла сходных значений.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является довольно распространенным заболеванием, вызывающим у 5-7% женщин репродуктивного возраста нарушение фертильности [31]. Отсутствует единое мнение о тактике ведения пациенток с данной патологией, особенно при сочетании ШСЯ с бесплодием. Для лечения нередко прибегают к ЭКО. Наиболее важными характеристиками СПКЯ, затрудняющими проведение адекватной стимуляции суперовуляции и снижающими эффективность программы ЭКО и ПЭ являются: во-первых, повышение концентрации ЛГ и Т в плазме крови и кистозные изменения яичников, во-вторых наличие метаболических нарушений, связанных с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью [41]. Существующие данные о качестве большого пула ооцитов, извлеченных из яичников таких женщин в сравнении с женщинами с регулярным менструальным циклом, весьма противоречивы [31]. Исходя из этого, представляется необходимым своевременный отбор пациенток с СПКЯ, коррекция эндокринных и метаболических нарушений у них для обеспечения нормальных условий процессов фолликуло- и гаметогенеза. По данным Е.А Калининой (2005г) [22], частота наступления беременности у женщин с СПКЯ колеблется от 15 до 25%. Но конечная эффективность лечения по показателю «с ребенком на руках» не может считаться удовлетворительной вследствие потерь в I и II триместрах беременности [20].
Вопросы терапии бесплодия, связанного с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), являются чрезвычайно актуальными. В настоящее время ЭКО и ПЭ признается терапией первой линии в сравнении с другими современными репродуктивными технологиями [64]. Принятый в 2004г ESHRE протокол терапии эндометриоза I и II стадий рекомендует ограничиться лапароскопическим вмешательством, а для III и IV стадий применением ЭКО [36,97,101]. В работах посвященных применению ЭКО для преодоления бесплодия, обусловленного эндометриозом, отмечается, что количество потенциально развивающихся и полученных ооцитов, частота оплодотворения, имплантации и вероятность наступления беременности при НГЭ значительно хуже, чем при трубно-перитонеальном факторе бесплодия [73,77,116]. По данным последнего отчета европейского консорциума по IVF мониторингу частота наступления беременности в ЭКО у пациенток с НГЭ составляет около 26,1% [115].
Клинико-анамнестическая характеристика пациенток исследуемых групп
Возраст обследованных пациенток колебался от 23 до 47 лет в I группе и от 20 до 43 лет во II. Согласно данным таблицы 6, медиана возраста составила 33(30,1; Збгода) и 32(29,5; 35 года) соответственно(р 0,05 - между группами).
При анализе данных, представленных в таблице 7, была отмечена достоверная разница возраста пациенток: так, во II группе число женщин в возрасте до 35 лет составило 89 (66,9%) пациенток, а в I - 212 (61,3%) женщины(р 0,05).
После 35 лет предполагали реализовать репродуктивную функцию - 134 пациентки (38,7%) первой группы, что было достоверно выше, чем во второй группе - 44 (33,1%),(р 0,05).
При изучении аллергоанамнеза отмечено, что различные виды аллергических реакции имели 54 пациентки (15,6%) I группы и 15,0% (20 пациенток) II группы (р 0,05).
Анализ перенесенных заболеваний и оперативных вмешательств.
Детские инфекционные заболевания ранее перенесли 227 (65,0%) из 346 пациенток I группы и 86 (64,4%) из 133 женщин II группы (р 0,05), соматические заболевания - 194 (56,1%) и 60 (45,1%) соответственно (р 0,05). Наиболее частыми детскими инфекциями в обеих группах являлись ветряная оспа, отмеченная в анамнезе у 130 женщин (37,6%) I и 56 (42,1%) II группы, краснуха - 109 (31,5%) и 47 (35,3%), эпидемический паротит - у 41(11,8%) и 10 (7,5%), корь 28(8,1%) и 12 (9%).
Наиболее распространенными хроническими экстрагенитальными заболеваниями явились болезни желудочно-кишечного тракта, выявленные у 107(33,5%) из 320 пациенток I и у 34 (35,8%) из 95 женщин II группы (р 0,05). Заболевания мочевыделительной системы диагностированы у 73 женщин- (22,8%) I группы, что было достоверно выше, чем во II группе - у 16 (16,8%) пациенток (р 0,05). Заболевания щитовидной железы обнаружены у 68 женщин (21,2%) I группы и 18 (21,1%) пациенток II группы (р 0,05), дыхательной системы - у 51 (15,9%) и 16 (16,8%), сердечно - сосудистой у 21(6,6%) и 11 (9,5) (р 0,05) соответственно. Данные о хронических экстрагенитальных заболеваниях у пациенток исследуемых групп представлены в таблице 8.
Таким образом, каждая пятая больная с отрицательным исходом лечения страдала заболеваниями мочевыделительной системы, которые могли оказывать негативное влияние на состояние репродуктивной системы.
Оперативные вмешательства в анамнезе отмечены у 87(25,1%) из 346 пациенток I и у 39(29,3%) из 133 женщин II группы (р 0,05). Наиболее частой из перенесенных операций явилась аппендэктомия, произведенная у 73 пациенток (21,0%) I группы и 32 пациенток (24,1%) II группы (р 0,05).
Таким образом, каждая пятая пациентка в обеих группах была прооперирована по поводу аппендицита.
На гинекологические операции в анамнезе указали 292 пациентки (84,4%) I группы и 115 (86,5%) из 133 женщин II группы (р 0,05). Показаниями для оперативного лечения чаще всего явились бесплодие, внематочная беременность, миома матки, наружный генитальный эндометриоз. Изучение объемов оперативных вмешательств показало, что у пациенток обеих групп наиболее часто выполнялись реконструктивно - пластические манипуляции на маточных трубах, доля которых составила 199 (57,5%) в I и 71 (53,4%) во II группе (р 0,05), операции на матке (гистероскопия, миомэктомия, кесарево сечение и т.д) составили 45,4% и 46,6% соответственно (р 0,05). Хирургические вмешательства на яичниках ранее были произведены в 35,5% в I и в 33,8 % случаев во II группе пациентов (р 0,05). Частота коагуляции очагов наружного генитального эндометриоза составила 14,5% (50 пациенток) в первой и 15,8% у 21 женщины во второй группе (р 0,05).
Частота встречаемости лапароскопий в исследуемых группах составила — 64,3%; лапаротомий - 39,2%, гистероскопий - 37,6%.
Большинство оперативных вмешательств на органах малого таза выполнялись лапароскопическим доступом - у 222 пациенток (64,2%) I группы, и 86 пациенток II группы (64,7%) (р 0,05). Лапаротомия была выполнена в прошлом у 124 (35,8%) пациенток I, и у 47 (35,3%) II группы (р 0,05). Данные о перенесенных оперативных вмешательствах представлены в таблице 9.
Анализ полученных данных позволяет констатировать положительную тенденцию преимущественного применения в повседневной практике эндоскопических операций у пациенток с бесплодием для уточнения состояния органов малого таза и коррекции выявленных патологических изменений. Тем не менее, по частоте встречаемости, характеру оперативного вмешательства и оперативного доступа не было выявлено достоверных различий между полученными результатами с положительными и отрицательными исходами лечения бесплодия методом ЭКО и ЭКО/ИКСИ.
Данные о периоде становления менструальной функции у пациенток первой и второй группы, состоящих в бесплодном браке, представлены в таблице 10. Мс возраста наступления менархе не различалась в обеих группах и составилаІЗ (12.; 14 лет).
Согласно данным таблицы 11, анализ характера менструальной функции у 479 больных с бесплодием, показал, что подавляющее большинство женщин (262 пациентки - 75,7% в I группе и 102 пациентки - 76,7% во II группе) имели регулярный ритм менструаций (р 0,05).
У 46(13,3%) из 346 пациенток I и у 18(13,5 %) из 133 женщин II группы было отмечено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (р 0,05). На наличие дисменореи различной степени выраженности указали 10 пациенток (2,9%) I и 5 (3,8%) II группы (р 0,05).
Таким образом, анализ особенностей менструальной функции у пациенток с бесплодием показал, что подавляющее большинство женщин в изучаемых группах 76,2% имели регулярный ритм менструаций, своевременное их становление - 13 (12; 14лет). Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи отмечено в 13,4% случаев. Достоверной разницы между этими показателями в исследуемых группах не обнаружено (р 0,05).
Длительность бесплодия пациенток I группы колебалась от 1 года до 25 лет, медиана составила 7(4; 10 лет), во II группе медиана равнялась 6(3; 10 годам) при колебании длительности бесплодия от 1 года до 22 лет (р 0,05). Данные представлены в таблице 12.
Структура факторов бесплодия у пациенток исследуемых групп представлена в таблице 13 и рис. 2. Согласно представленным в таблице данным, ведущее место в структуре причин бесплодного брака занимает трубно-перитонеальная форма, диагностированная у 260 (75,1%) из 346 пациенток I и 101(75,9%) из 133 женщин II группы (р 0,05), мужской фактор — у 150 супружеской пары (43,4%) и 53 (39,8%) (р 0,05), наружный генитальный эндометриоз - 57 (16,5%) и 21 (15,8%), (р 0,05), СПКЯ - у 43(12,4%) и 18 (13,5%) соответственно(р 0,05).
Анализ изолированных и сочетанных форм бесплодия показал, что 202 супружеские пары (58,4%) из 346 имели одну (изолированную) форму нарушения репродуктивной функции, остальные 144 (41,6%) от 2 до 4 факторов. Во II группе изолированную форму бесплодия имели 79 пациенток (59,4%), у остальных 54 супружеских пар (40,6%) диагностировано от 2 до 4 факторов (р 0,05).
Наиболее частой изолированной формой нарушения репродуктивной функции было бесплодие трубно-перитонеального происхождения, выявленное у 139(68,9%) из 202 супружеских пар I и у 57(72,1%) из 79 II группы. Мужской фактор составил 16,8% (34 больных) и 13,9% (11 больных), наружный генитальный эндометриоз 8,4% (17 больных) и 5,1% (4 больных), СПКЯ - 5,9% (12 больных) и 8,9% (7 больных) соответственно. Данные представлены в таблице 14.
Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным
В процессе построения решающего правила на основе бинарной логистической регрессии использовались прямой и обратный пошаговые методы отбора факторов. На первом этапе поиск начинался с включения в анализ всех факторов, для которых были обнаружены значимые корреляции/ассоциации различной силы с результатом лечения, а также значимые различия медиан (р 0,05).
В программном средстве анализа данных метод прямого отбора начинался с использования одних лишь констант на стартовом этапе, а затем последовательно подключались факторы, которые демонстрировали сильную корреляцию/ассоциацию с результатом лечения (зависимой переменной). Далее опять следовала проверка того, какие факторы должны быть исключены.
Метод обратной селекции сначала брал в расчет все факторы, а затем в обратном порядке исключались малозначимые факторы.
Модели, полученные на первом этапе, получились не достаточно хорошими, поэтому на втором этапе в регрессионный анализ были включены факторы, для которых были обнаружены корреляции/ассоциации с уровнем значимости р 0,1. Модели, полученные методами прямой и обратной селекции на данном этапе, также требовали улучшения качества прогнозирования.
На третьем этапе в анализ включались факторы, (корреляционный и бивариантный анализ не выявили значимых результатов), удаление которых всегда приводило к значительному снижению производительности модели, снижая процент верных отнесений на 10% и больше.
В ходе поиска модели построенной на анамнестических данных (таблица 39, приложениях Ж, 3), было получено всего более ста моделей, в исследование задействовался 121 фактор. И на последнем этапе была получена наиболее качественная модель, для которой после завершения процедуры прямого и обратного отбора переменных из 18 факторов модель использовала 14, из которых со значением р 0,05 явились: овариальный резерв, наличие родов в анамнезе, количество беременностей в анамнезе, количество сперматозоидов в 1 мл эякулята супруга; значению р 0,1 соответствовали: возраст пациентки, наличие перенесенного эпидемического паротита в анамнезе, наличие бесплодия в семейном анамнезе пациентки.
Граничным значением для отнесения пациента в группу с безуспешным лечением является 0,5, в противном случае предполагается положительный результат лечения.
Согласно данным таблиц 40 и 41, эта модель, верно определяла вероятность наступления беременности в 71,4% случаев, чувствительность составила 0,55; специфичность - 0,83. Площадь под ROC - кривой для модели, составила 0,658. При оценке модели с помощью экзаменационной выборки верно были распознаны 68,8% случаев при чувствительности 0,63 и специфичности 0,73. Площадь под ROC — кривой составила 0,604 (рис 3). Таким образом, результаты проверки на экзаменационной выборке оказались ниже, чем в обучающей выборке, что послужило причиной для разделения пациентов по возрастным показателям и методам лечения. Было решено построить отдельные модели для пациенток в возрасте до 35 лет и от 35 лет, потому как из литературы известно, что наиболее важным медико-социальным фактором, влияющим на частоту встречаемости бесплодия в браке, является возраст женщины, что обусловлено снижением функциональной активности яичников и способности к оплодотворению после 35 лет [35,52].
Кроме того мы также предприняли попытку построить отдельные модели для пациенток, которым по клинико-анамнестическим данным было выбрано лечение ЭКО и ЭКО/ИКСИ, так как при анализе методов выбранного лечения с положительным (ЭКО - 66,9%, ИКСИ - 33,1%) и отрицательным исходом (ЭКО - 54,3%, ИКСИ - 45,7%) нами была выявлена достоверная разница между I и II группами (р 0,05).
Построение модели на основе бинарной логистической регрессии по анамнестическим данным и характеристикам цикла стимуляции пациенток, получивших лечение методом ЭКО /ИКСИ
Для построения модели для группы пациентов с учетом анамнестических данных и характеристик цикла стимуляции, леченных методом ЭКО/ИКСИ (таблица 66, приложения Ш, Щ) после процедуры прямого и обратного отбора факторов на последнем этапе из 12 факторов использовали 9. Из них со значением р 0,05 были представлены: возраст пациентки, количество сперматозоидов в 1 мл эякулята, суммарная доза используемого гонадотропина (а-фоллитропин), толщина эндометрия по данным УЗИ в день введения чХГ. Значению р 0,1 соответствовали: общее количество полученных ооцитов при пункции, день цикла при втором переносе эмбрионов.
Полученная модель имела процент верных отнесений для обучающей выборки 75,6%, значение чувствительности составило - 0,63, специфичности 0,83. Площадь под ROC кривой для модели составило 0,565.
При проверке на экзаменационной выборке процент верных отнесений равнялся 66,7% (чувствительность - 0,67; специфичность - 0,67) (таблицы 67 и 68). Площадь под ROC кривой составила - 0,565 (рис 12).
По данным эпидемиологических исследований, частота бесплодных браков в России колеблется от 8% до 17,2% [30,40,41] .
Медицинские аспекты решения проблемы бесплодия динамически изменялись и пересматривались в зависимости от прогресса в области медицинской науки и практики. К числу наиболее значимых достижений репродуктивной медицины XX века относятся методы вспомогательной репродукции. Внедрение в широкую клиническую практику высокоэффективных репродуктивных технологий позволило во многом решить проблему диагностики и лечения бесплодия в браке. Однако интенсивное развитие репродуктивной медицины делает целесообразной систематизацию и динамическую переоценку накопленных знаний на основании научного анализа. Это позволяет совершенствовать тактику ведения данного контингента больных с учетом современных достижений [5,8,41].
В основу настоящей работы положены результаты комплексного клиникоанамнестического и клинико-лабораторного анализа результатов обследования 479 бесплодных супружеских пар, обратившихся с февраля 2008 года по июль 2009 года в НЦ АГиП им академика В.И Кулакова Росмедтехнологий. На основании сравнительного проспективного анализа клинико-анамнестических, клинико-лабораторных данных, циклов стимуляции суперовуляции в рамках программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ, а также частоты наступления беременности в изучаемых группах нами были определены и проанализированы ведущие медико-биологические факторы, влияющие на эффективность программ экстракорпорального оплодотворения. Результаты исследования, систематизированные с помощью многофакторного статистического анализа, послужили основой для разработки математической модели, прогнозирующей исход лечения на современном этапе развития репродуктивных технологий.
Для изучения клинико-анамнестических и лабораторных показателей была выделена первая группа, которую составили 346 супружеских пар с отрицательным исходом лечения. Медиана (Me) возраста женщин I группы составила 33 года (возраст женщин колебался от 23 до 47 лет), мужчин 35 лет (возраст мужчин колебался от 23 до 64 лет), общая длительность заболевания на момент обращения в Центр - от 1 до 25 лет при Me = 7 лет. На примере 133 супружеских пар с длительностью заболевания от 1 до 22 лет при Me = 6 лет, составивших II группу, была проанализирована II группа с положительным исходом лечения. Me возраста женщин 2 группы составила 32 года (возраст женщин колебался от 20 до 43 лет), мужчин—34года (возраст мужчин колебался от 24 до 51 года).
Результаты эпидемиологических исследований показывают, что наиболее важным медико-социальным фактором, влияющим на частоту встречаемости бесплодия в браке и отрицательного исхода лечения, является возраст женпщны, что обусловлено снижением функциональной активности яичников и способности к оплодотворению ооцитов у женщин после 35 лет [34,53] .
Анализ распределения возраста бесплодных супружеских пар в нашем исследовании свидетельствовал о достоверном преобладании в I группе обследуемых женщин старшего репродуктивного возраста - 38,7%, по сравнению с 33,1% II группы (р 0,05). Возраст пациенток до 35 лет в I группе составил 61,3%, что оказалось достоверно ниже, чем во II группе - 66,9% (р,0,05). Полученные результаты указали на достоверное уменьшение вероятности наступления беременности у пациенток старше 35 лет.
