Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на многолетние исследования, частота бесплодия супружеских пар детородного возраста остается достаточно высокой и достигает по результатам ряда эпидемиологических исследований от 13% до 18% [Валуева Л.Г., 2004.; В.С.Бессмертная, 2009], что по данным ВОЗ является критическим уровнем воспроизводства. Проблема бесплодия осложняется тем, что в настоящее время многие женщины откладывают рождение ребенка на возраст старше 30 лет, который менее перспективен в плане восстановления репродукции. Поскольку эндометрий является наиболее специализированной тканью с особой, биологически обусловленной чувствительностью к стероидным гормонам, то исследование его необходимо для оценки эндокринного статуса женщины. Роль патологии эндометрия в патогенезе бесплодия несомненна, ведь именно адекватное морфофункциональное состояние эндометрия является одним из основных факторов, обеспечивающих успешную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки и развитие эмбриона [Бессмертная B.C., Самойлов М.В., Шульчина И.В., 2008.; Самойлов М.В., Лапшихин А.А., 2009]. Для оценки состояния эндометрия необходимы гистологический и иммуно-гистохимический методы исследования ткани эндометрия, полученной путем биопсии или выскабливания эндометрия под гистероскопическим контролем в определенные дни менструального цикла.
По данным ряда исследователей, более чем у половины пациенток с бесплодием наблюдаются заболевания эндометрия [Ншанян С.Ю., 2004.; Марченко Л.А., 2000.; Михнина Е.А., Давыдова Н.И., 2006], а патология эндометрия обнаруживается у 73,7% пациенток с бесплодием.
Особое место в ряду важных исследований, проведенных по поводу
бесплодия занимают показатели рецепции к стероидным гормонам, которые
были в основном проведены в «окне имплантации» естественного цикла (21-24
дни менструального цикла). Данные о показателях стероидной рецепции
заметно отличаются у разных исследователей, что во многом связано с использованием различных систем количественной оценки [B.C. Бессмертная, М.В. Самойлов, К.Г. Серебренникова, И.Б. Бабиченко., 2008]. Возможно, это связано со сведениями о стероидной рецепции при различных типах и факторах бесплодия.
Стероидная рецептивность эндометрия тесно связана с гормональным фоном. В течение менструального цикла эстрадиол усиливает синтез всех стероидных рецепторов, тогда как прогестерон подавляет и синтез собственных рецепторов, и синтез рецепторов к эстрогенам [Перминов B.C., 2010].
Важным показателем полноценности функциональных изменений в эндометрии является пролиферативная активность эндометрия, основным маркером которой является белок Ki 67. Экспрессия Кі 67 повышается под влиянием эстрогена и снижается под действием прогестерона и в норме тесно коррелирует с экспрессией ЭР и ПР [Anastasiadis P.G., Skaphida P.G., Koutlaki
N.G., 2000., М.К. Oehler, М.С. Rees, R. Bicknell, 2000]. Известны некоторые особенности экспрессии белка КІ67 в эндометрии при поликистозе яичников и при гиперпластических процессах эндометрия [Бирюкова М.С, 2000; Манухина Е.И., Манухин И.Б., Геворкян М.А., 2003], однако систематические сведения о пролиферативной активности в эндометрии при бесплодии, его различных формах и факторах, отсутствуют. Длительность нарушений менструального цикла, гинекологических заболеваний, перенесенные оперативные вмешательства на придатках матки приводят к безэффективной консервативной терапии пациенток с эндокринной формой бесплодия и диктуют необходимость комплексного обследования для адекватной гормональной коррекции с учетом рецептивности эндометрия.
Согласно проведенным исследованиям, целостной морфологической и иммуногистохимической характеристики эндометрия при различных формах бесплодия пока не существует, поэтому их изучение имеет большое теоретическое, диагностическое и прогностическое значение, обуславливая актуальность, цель и задачи исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности и улучшение исходов лечения пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Задачи исследования:
Оценить состояние ткани эндометрия у пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Исследовать экспрессию рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии в фазе пролиферации и ранней стадии секреции у пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Изучить полноценность функциональных изменений эндометрия путем исследования экспрессии маркера пролиферации- белка Ki 67 при эндокринном факторе бесплодия.
Определить значение и место комплексного исследования эндометрия в алгоритме обследования пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Научная новизна
Установлено, что эндокринное бесплодие сопровождается
разнонаправленными патологическими изменениями эндометрия: железистая гиперплазия эндометрия - 22%, сочетание эндометрия поздней фазы пролиферации и ранней фазы секреции - 10,4 %, диспластический эндометрий - 3,9%, гипопластический эндометрий - 1,3%, отсутствие секреторных преобразований - 22%, атрофический эндометрий - 1,3%, вносящими существенный вклад в причины бесплодия.
Обнаружены существенные изменения в экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов у пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Выявлены высокие показатели стероидной рецепции в железах и в строме эндометрия, особенно выраженные при вторичном бесплодии.
Доказано, что патологические изменения эндометрия при эндокринном бесплодии обусловлены более, чем 49-кратным повышением маркера пролиферации в железах и 2-кратным увеличением маркера пролиферации -белка Ki 67 в клетках стромы.
Практическая значимость. Полученные сведения о гормональном статусе, гистероскопической картине, гистологическом и иммуногистохимическом исследовании состояния эндометрия у пациенток с эндокринным фактором бесплодия представляются важными для гинекологической практики и патолого-анатомической службы.
Данные об экспрессии стероидных рецепторов, белка пролиферации, регулирующих клеточный цикл, позволяют на новом уровне формулировать гистологические заключения по биопсийному материалу и соскобам эндометрия.
Результаты исследования дают возможность формирования групп пациенток с учетом гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия и создания возможности контроля эффективности проводимой комплексной терапии, обеспечивая индивидуальный подход с целью восстановления репродуктивной функции пациенток.
Выявленные морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия доказывают значимость и необходимость включения исследования соскобов и биоптатов эндометрия, взятых под контролем гистероскопии в алгоритм обследования пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Апробация работы. Данная работа проведена в рамках плана научно-исследовательских работ АО «Национальный Научный Центр Материнства и Детства» МЗ РК и является фрагментом научно-технической программы «Научные сопровождения реализации Государственной программы снижения материнской и детской смертности в Республике Казахстан на основе разработки управленческих и лечебно-диагностических инновационных технологий в системе мать-плод-ребенок репродуктивого кластера», тема 03: «Новые технологии сохранения и восстановления репродуктивной функции в различных возрастных группах» (номер государственной регистрации 0103 РК00468).
Основные положения диссертации доложены:
на съезде акушер-гинекологов РК г.Алматы, (2009г);
на Республиканской конференции «Эффективные перинатальные технологиии в улучшении репродуктивного здоровья», г. Актау (20Юг);
на Международной научно-практической конференции «Новые лапароскопические хирургические технологии - НЛХТ 2010», г. Астана.
на съезде молодых специалистов Семипалатинской Медицинской Академии (2010 г);
на заседании Научного Совета Национального Научного Центра Материнства и Детства, 2010.
на Международной конференции «Проблемы гинекологической эндокринологии», Астана ( март, 2011);
на заседании апробационной комиссии при диссертационном совете Д.730.001.06 при Кыргызско-Российском Славянском Университете, г. Бишкек.
Клинические и лабораторные исследования, анализ данных проведены автором самостоятельно. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе две работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Положения, выносимые на защиту:
Общность изменений эндометрия у пациенток с различными формами эндокринного бесплодия в фазе пролиферации и ранней стадии секреции характеризуется существенными различиями гистероскопической картины, значительными гистологическими и иммуногистохимическими изменениями.
Стероидная рецепция, экспрессия фактора пролиферации, регулирующих клеточный цикл являются важными показателями полноценности циклических преобразований у пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Комплексное исследование состояния эндометрия (гормональный статус, гистероскопия, гистологическое и иммуногистохимическое исследование) позволяет дополнить алгоритм обследования пациенток с эндокринным фактором бесплодия.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждений, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 таблицами, 6 диаграммами, 21 рисунком и дополнена и 1 приложением (алгоритмом обследования и лечения пациенток с эндокринным фактором бесплодия). Указатель литературы включает в себя 135 источников, из которых 56 на русском и 79 - иностранных языках.
