Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин на протяжении менструального цикла 15
1.2. Влияние гормональных и иммунологических факторов на морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста 33
1.3. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков и нарушением репродуктивной функции : 36
1.4. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста с нар}ткным генитальным эндометриозом... 43
1.5. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста с железисто-фиброзными полипами эндометрия 50
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Материалы исследования 54
2.2. Методы исследования. Объем проведенных исследований 55
2.2.1. Бактериологические исследования секретов влагалища и цервикального канала и серологические исследования сыворотки кр ови 55
2.2.2. Гистологическое исследование тканей эндометрия и яичников 56
2.2.3. Исследование гормонов сыворотки крови 56
2.2.4. Иммуногистохимические методы исследования эндометрия 56
2.2.5. Определение аутоантител, иммуноглобулинов, цитокинов крови иммуноферментным методом 59
2.2.6. Определение субпопуляций лимфоцитов и цитотоксической активности естественных киллерных клеток в сыворотке крови 60
2.2.7. Исследование функции фагоцитов в сыворотке крови 60
2.3. Статистическая обработка результата 61
Глава 3. Результаты исследования морфофункционалы юго состояния эндометрия у больных с гормональной недостаточностью яичников, имеющих нарушения репродуктивной функции 62
3.1. Результаты гормонального обследования 64
3.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии 69
3.3. Показатели местного и системного иммунитета 72
3.4. Результаты комплексного обследования женщин отдельных групп 78
3.4.1. Группа с нормогонадотропной недостаточностью яичников и ановуляторным синдромом 78
3.4.2. Группа с нормогонадотроіпюи недостаточностью яичников и недостаточностью лютеиновой фазы цикла 81
3.4.3. Группа с синдромом поликистозных яичников 84
3.4.4. Группа со смешанной гиперандрогенемией и овуляторным циклом 88
3.4.5. Группа со смешанной гиперандрогенемией и ановуляторным синдромом 90
3.4.6. Группа с периферической формой гиперандрогенемии и овуляторным циклом 94
3.4.7. Группа с периферической формой гиперандрогенемии и ановуляторным синдромом 96
3.5. Морфофункциональное состояние эндометрия у больных на фоне проводимой терапии 99
3.6. Гистологические и иммуногистохимические особенности эндометрия при несостоявшемся выкидыше в ранние сроки беременности 104
3.7. Частота и исходы беременности после проведенной терапии у женщин, имеющих гормональную недостаточность яичников 105 Глава 4. Результаты исследования морфофунк-ционального состояния эндометрия у больных с неспецифическим хроническим эндометритом 109
4.1. Результаты гормонального обследования 112
4.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии 115
4.3. Показатели местного иммунитета 121
4.4. Показатели системного иммунитета 124
4.5. Морфофункциональиое состояние эндометрия у больных с хроническим эндометритом па фоне проводимой терапии 136
4.6. Частота и исход беременности у женщин с хроническим неспецифическим эндометритом после курса комбинированной терапии 152
Глава 5. Результаты исследования морфофункционалы-юго состояния эндометрия у больных с наружным генитальным эндометриозом 154
5.1. Результаты гормонального обследования 156
5.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии 159
5.3. Показатели местного иммунитета 165
5.4. Показатели системного иммунитета 169
5.5. Морфофункциональиое состояние эндометрия у больных с наружным гени тальным эндометриозом на фоне проводимой терапии 177
5.6. Частота и исходы беременности у женщин с наружным гени гальным эндометриозом после проведенной терапии 186
Глава 6. Результаты исследования морфофунк-ционального состояния эндометрия у больных с железисто-фиброзными полипами 190
6.1. Результаты гормонального обследования 192
6.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии 194
6.3. Показатели местного иммунитета 197
6.4. Показатели системного иммунитета 198
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 202
Выводы 248
Практические рекомендации 250
Список литературы 253
- Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков и нарушением репродуктивной функции
- Исследование гормонов сыворотки крови
- Группа с нормогонадотроіпюи недостаточностью яичников и недостаточностью лютеиновой фазы цикла
- Морфофункциональиое состояние эндометрия у больных с наружным гени тальным эндометриозом на фоне проводимой терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Демографическая ситуация в России характеризуется критическим уровнем воспроизводства населения (Айламазян Э.К., 2006), высокой частотой бесплодных браков – до 15% и спонтанных абортов – до 10-15% (Кошелева Н.Г., 2002; Сидельникова В.М., 2002). Большинство заболеваний, являющихся причинами бесплодия и невынашивания, сопровождается патологией эндометрия. Морфологическое состояние эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции изучено достаточно подробно. Нарушения морфофункционального состояния эндометрия наблюдаются у 85% женщин с гормональной недостаточностью яичников (Серов В.Н. и соавт., 2003; Li T.C. et al., 2002). Гиперпластические процессы эндометрия имеют 24-74% больных с синдромом поликистозных яичников (Гадиати Т.Г., 2000; Локшин В.Н. и соавт., 2002; Ниаури Д.А. и соавт., 2005). Неполноценность секреторной трансформации и отсутствие фазы секреции характерны для неспецифического хронического эндометрита (Краснопольский В.И. и соавт., 2004). При эндометриозе гиперпластические процессы эндометрия выявляются от 15% до 95,6% случаев (Адамян Л.В., 1977; Коршунов М.Ю., 1992; Туляганов Т.Э., 1994; Ярмолинская М.И., 1997; Горбушин С.М., 1998; Савицкий Г.А. и соавт., 2002; Вихляева Е.М, 2004; Greco E. et al., 2004). Высокая частота патологии эндометрия у женщин с гинекологическими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями генеративной функции, диктует необходимость дальнейшего изучения механизмов, обуславливающих морфофункциональные изменения эндометрия, для разработки наиболее рациональной тактики ведения таких больных.
Известно, что в нормальном эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла изменяется субпопуляционный состав лейкоцитов (Bulmer J.N., 1991; Flynn L. et al., 2000; Disep B. et al., 2004). Данные о составе эндометриальных лейкоцитов у женщин с нарушением репродуктивной функции, в том числе: при гормональной недостаточности яичников (Гадиати Т.Г., 2000; Евдоченко И.И., 2004; Яманова М.В., 2004), неспецифическом хроническом эндометрите (Казачкова Э.А., 2000; Кузнецова А.В., и соавт., 2001; Шуршалина А.В., 2007), невынашивании беременности (Сидельникова и соавт., 2003; Tuckerman E. et al., 2004), наружном генитальном эндометриозе (Сотникова Н.Ю. и соавт., 1999; Кулаков В.И. и соавт., 2003; Брагин Б.И., 2004; ., et al., 1998) малочисленны и противоречивы. Отсутствует единая точка зрения относительно влияния стероидных гормонов на миграцию и пролиферацию эндометриальных лейкоцитов. Недостаточно изучены особенности экспрессии рецепторов половых стероидов, локального и системного иммунитета при овариальной недостаточности у женщин с нарушением репродуктивной функции. Малочисленны и неоднозначны данные о роли системного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом (Сидельникова В.М. и соавт., 2003; Соловьева А.Е. и соавт., 2005; Сухих Т.Г. и соавт., 2005; Beer A.E. et al., 1998). Противоречивы сведения о фенотипическом составе эутопического эндометрия при наружном генитальном эндометриозе (Адамян Л.В. и соавт., 1998; Анциферова Ю.С. и соавт., 2005; Chishima F. et al., 2000; Iborra A. et al., 2000; Yeaman G.R. et al., 2002; Matarese G. et al., 2003). Мало данных о взаимосвязи гормональных факторов и иммунного ответа при пролиферативных процессах эндометрия (. et al., 1999). Дальнейшие исследования роли гормональных и иммунных факторов и их взаимосвязи в патогенезе нарушений морфофункционального состояния эндометрия при патологии репродуктивной системы имеют ключевое значение для совершенствования диагностики, повышения эффективности терапии бесплодия и улучшения исходов беременности у больных с невынашиванием.
Цель исследования. Изучить роль иммунных и гормональных механизмов в патогенезе патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и разработать новые подходы к диагностике и коррекции морфофункциональных изменений эндометрия.
Задачи исследования
1. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, показателей местного (CD56+ -, CD16+ NK-, B-клеток, HLA-DR+ лимфоцитов) и системного иммунитета (содержание T- и B-лимфоцитов, NK-клеток и цитокинов ИФН-, ИФН-, ФНО-, ИЛ-2) при нарушении репродуктивной функции у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников и с синдромом гиперандрогенемии.
2. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при неспецифическом хроническом эндометрите. Разработать новые критерии диагностики хронического эндометрита с учетом показателей системного и локального иммунитета.
3. Определить содержание антиэндометриальных антител в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия.
4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при различных стадиях наружного генитального эндометриоза у женщин с нарушением репродуктивной функции.
5. Оценить показатели системного и локального иммунитета у женщин, имеющих нарушение репродуктивной функции, сочетающиеся с аутоиммунным тиреоидитом.
6. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции, имеющих железисто-фиброзный полип эндометрия.
7. Изучить влияние комбинированной терапии патологии эндометрия на исходы беременности у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников, синдромом гиперандрогенемии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генитальным эндометриозом.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Доказана роль изменений локального и системного иммунитета в патогенезе нарушений генеративной функции при овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе, железисто-фиброзном полипе эндометрия. Впервые показано, что при гормональной недостаточности яичников изменяется не только морфологическое состояние, но и фенотипический состав лимфоцитов эндометрия, функциональная активность NK-клеток, что сочетается со снижением цитотоксических лимфоцитов CD8+ и В-клеток в крови и преобладанием Th-1 типа иммунного ответа.
Выявлен универсальный комплекс однонаправленных взаимосвязанных изменений экспрессии рецепторов половых стероидов, фенотипического состава лимфоцитов, инфильтрирующих эндометрий, снижения CD8+ Т-клеток в крови при преобладании Th-1 типа ответа при различных нарушениях репродуктивной функции у женщин с овариальной недостаточностью, синдромом гиперандрогенемии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генитальным эндометриозом и железисто-фиброзным полипом. Установлено, что независимо от характера патологии у женщин с нарушением репродуктивной функции наиболее выраженные нарушения экспрессии рецепторов половых стероидов наблюдаются в стромальных клетках эндометрия. Показано, что при избытке андрогенов снижено в крови количество В-лимфоцитов и индуцированная продукция ИЛ-4.
Установлена роль аутоиммунного компонента в патогенезе развития изменений эндометрия при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе. Выделен вариант неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования стромы, особенностью которого является перманентность системного иммунного ответа в отсутствии признаков топического воспаления.
Впервые проведено комплексное изучение гормональной и иммунной систем у больных с железисто-фиброзным полипом эндометрия. Установлено, что в отличие от окружающего эндометрия, ткань полипа характеризуется монотонностью экспрессии рецепторов половых стероидов на протяжении менструального цикла, повышенным содержанием CD16+, CD56+ NK-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, что свидетельствуют об активном локальном иммунном ответе.
Практическая значимость работы
Показана значимость иммуногистохимических методов оценки экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии женщин с нарушением репродуктивной функции. Разработан метод диагностики неспецифического хронического эндометрита на основе определения иммуногистохимических маркеров воспалительного процесса в эндометрии (CD16+, CD56+ NK-, B- клетки, лимфоциты, экспрессирующие HLA-DR+) в сочетании с показателями системного иммунитета (патент на изобретение N2236013, 10.02.2003).
Разработан метод иммуноферментного определения аутоантител к антигенам клеток эндометрия (патент на изобретение N2303267, 08.06.2005). Доказана роль аутоиммунного процесса и несостоятельности иммунных механизмов адаптации при неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и целесообразность определения антител к антигенам эндометрия в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции.
Обоснована эффективность применения иммуномодуляторов в составе комплексной терапии на этапе планирования беременности у женщин с нарушением репродуктивной функции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При нормогонадотропной нормопролактинемической овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия наблюдается общность однонаправленных патогенетических изменений: снижение экспрессии рецепторов половых стероидов в строме эндометрия в фолликулярную фазу цикла и гиперэкспрессия рецепторов в строме и в железах в секреторную фазу цикла; нарушение фенотипического состава лимфоцитов эндометрия, характеризующееся дефицитом субпопуляции CD56+ NK-клеток и превалированием CD16+ NK-клеток; снижение в периферической крови цитотоксических лимфоцитов CD8+ при преобладании цитокинов Th-1 типа (ФНО- и ИФН-), вызванных нарушениями гормональной и иммунной регуляции морфофункционального состояния эндометрия.
2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита, наружного генитального эндометриоза и железисто-фиброзного полипа эндометрия имеет место несостоятельность иммунных механизмов регуляции, проявляющаяся аутоиммунным характером иммунного ответа, повышенным содержанием в эндометрии CD16+ NK- и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, снижением в крови содержания CD16+ NK- и В-клеток и цитотоксической активности NK- клеток, увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу CD95+, а также снижением индуцированной продукции ИФН-, ИФН-, ФНО-, ИЛ-2, повышением содержания в сыворотке ФНО-, ИЛ-6 и низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании Th-2 типа иммунного ответа.
3. Изменение чувствительности эндометрия к гормональным влияниям, нарушения циклической его трансформации и процессов имплантации у больных с наружном генитальным эндометриозом обусловлены характером иммунного ответа.
4. Комплексная терапия, включающая иммунотропные препараты (ликопид, полиоксидоний) у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом способствует восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, снижению всех исследованных субпопуляций лимфоцитов в эндометрии (CD16+ и CD56+ NK-, В-клеток, и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+), что указывает на угасание топического хронического воспалительного процесса. Нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, синтеза и продукции медиаторов межклеточного взаимодействия, снижение уровней sIgA, антиэндометриальных антител в сыворотке свидетельствуют о подавлении аутоиммунного ответа и позволяют определить оптимальные сроки планирования беременности.
5. Результатом комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза I/II и III/IV стадий является нормализация показателей Т-клеточного звена, восстановление нормальной продукции ИФН-, ИФН-, ФНО-, снижение уровней sIgA, низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании Th-1 типа ответа и подавлении аутоиммунного компонента. При терапии женщин с НГЭ в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом сохраняется Th-2 тип ответа с аутоиммунным компонентом.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на международных, российских и городских конференциях (Медико-биологический конгресс (Санкт-Петербург, 1997), II съезд Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 1997); XXV и XXVI научные сессии НИИАГ «Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины» (Санкт-Петербург, 1996-1997 и 1999); XXXIII конференция дерматовенерологов, акушеров-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1998); V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1998); конференции – «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2002), «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002); IV и V Российские форумы «Мать и дитя» (Москва, 2002 и 2003); Всероссийская конференция «Клиническая эндокринология – достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); VI и IX Всероссийские научные конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002 и 2005); 4 международный конгресс по аутоиммунитету (Будапешт, 2004); Республиканская конференция «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005; Сочи, 2007); IX Всероссийский научный Форум с международным участием им. акад.В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2005», 2-ой Международный научный Конгресс «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2006); 9 мировой конгресс в акушерстве и гинекологии по бесплодию (Барселона, 2007).
По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, среди них 9 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, наиболее значимые из них представлены в автореферате. Данные диссертации используются в работе научно-поликлинического и патологоанатомического отделений НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности, НИЛ клеточного и гуморального иммунитета, НИЛ морфологических исследований ВЦЭРМ им. А.С. Никифорова МЧС России.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав описания материала и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 93 отечественных и 386 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 288 страницах, иллюстрированы 16 рисунками и 105 таблицами.
Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков и нарушением репродуктивной функции
Физиологические механизмы контроля циклической ірансформации эндометрия и его подготовки к имплантации включают в себя несколько взаимосвязанных путей передачи управляющих сигналов генам-мишеням, среди которых ведущее место занимают рецепторы половых стероидов. Амплитуда управляющих сигналов, воздействующих на рецепторы, в диапазоне физиологических значений пропорциональна сывороточным концентрациям половых стероидов, закономерно изменяющимся на протяжении менструального цикла [418]. Нарушение транскрипции сигналов является одним из важнейших факторов в патогенезе невынашивания и бесплодия.
Наиболее активным эндогенным эстрогеном является 17-3-эстрадиол (Е2) яичников. В эндометрии под влиянием 17Р-гидроксистероид-дегидрогеназ 2 типа (173-HSD) E2 метабол изируется в неактивный эстрон (Е1). Другие эстрогены по сравнению с Е2, имеют значительно более низкую аффинность к РЭ [63].
В эндометрии Е2 увеличивает экспрессию маркера пролиферации КІ67 клетками в 2 раза [98], индуцирует экспрессию mRNA (матричная РНК) рецепторов андрогенов (RA) и генов IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста-1) [128; 299]. IGF-I имеет 43% гомологии с инсулином и обеспечивает пролиферацию и диф-ференцировку клеток, усиливает продукцию прогестерона и экспрессию рецепторов прогестерона (РП) в эндометрии. Эстрогены повышаюг экспрессию рецепторов FGF (фактора роста фибробластов), HLA-DR (маркер активации) эпителиальными клетками эндометрия [159; 333].
Повышение уровня эстрогенов в ткани эндометрия способствует активации макрофагов и фибробластов, на которых представлены рецепторы эстрогенов (ERa и ERP) [391]. Совместно с прогестероном эстрогены индуцируют экспрессию рецепторов- VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) в эпителии желез. строме, капиллярах и спиральных артериолах эндометрия [103; 194; 229; 355].
Молекулярные механизмы действия эстрогенов, помимо гормон-рецепторного взаимодействия, могут инициироваться прямо с плазматической мембраны и на посттранскрипционных уровнях: на уровне стабильности некоторых мРНК и их про-цессинга, на трансляционном и посттрансляционном уровнях (стимуляция эстрогенами простагландинов или активация глутаматдегидрогеназы в клетках). Эти эффекты обусловлены специфическим взаимодействием гормонов или гормон-рецепторных комплексов с акцепторами, локализованными вне генома- в хроматине, информосомах, рибосомах, плазматической мембране, структурах цитоскелста [32]. Мембранно-опосредованный эффект эстрогенов распространяется на изменение мембранных ионных токов (проводимость Са14- и К -капалов), систему вторичных посредников: цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), Р38 МАРК (митоге-нактивируемая протеинкиназа), РІЗ/Akt (фосфатидилинозитол-3-ОН-киназа), цГМФ (циклический гуагидинмонофосфат); модификацию существующих мембранных рецепторов: IGF-IR (IGF-1 рецептор); EGF-R (рецептор эпидермального фактора роста); на сигнальные передатчики и активаторы транскрипции: Stat5b, NF 17 kB, Fos/Jun. Мембранно-опосредованные эффекты эстрогенов влияют на рост дендритных клеток через фосфоріширование цАМФ-чунсгвительного ядерного рецептора, JNK (c-Jun NH2-lerminaI kinase) - стимулированный апоптоз. Взаимодействие эстрогенов осуществляется с помощью мультибелковых мембраносвязанных комплексов, обеспечивающих быстрый клеточный эффект эстрогенов.
Эстрогены являются потенциальными супрессорами продукции ИЛ-6 (интерлей-кин 6) в строме эндометрия, через РЭ они могуг взаимодействовать с ядерными іран-крипционными фаісгорами NF- и NF-kB ИЛ-6, следешием чего является супрессия гена, ответственного за синтез ИЛ-6 [388; 393]. Также Е2 подавляет секрецию ИЛ-8, IP-10 (хемокин моноцитов), стимулированную ИЛ-1, клетками эндометрия [212].
Полноценная реализация эффектов эстрогенов является определяющей в подготовке эндометрия к успешной имплантации [399].
Прогестерон подавляет рост эндометриальных желез и способствует лейкоцитарной инфильтрации .стромы [405]. Установлено, что прогестерон акгавирует более 180 генов в период окна "имплантации", изменяя их экспрессию [404], регулируя выживание и апоптоз эндометрия, способствуя имплантации бластоцисты [134; 245].
Изменяя экспрессию TGF-fH (трансформирующий фактор роста-рЧ) и TF (тканевой фактор гемостаза) клетками эндометрия, прогестерон индуцирует стромаль-ную децидуализацию [375; 376].
Высокий уровень прогестерона в плазме и повышение экспрессии РП в строме ассоциируются с исчезновением экспрессии КІ67 и RA в стромалытых клетках эндометрия [331], с апоптозом функционального слоя эндометрия к концу поздней фазы секреции и снижением bcl-2 протеина (противоапоптический белок) [114; 115; 134].
С 18 по 21 день цикла прогестерон, наряду с цитокинами ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-1, регулирует экспрессию рецепторов для ИЛ-8 (CXCR1 и CXCR2), МСР-1 (макрофагального хемотаксического протеина) в клетках желез эпителия, эндотелия сосудов и рецепюра CCR5 хемокина RANTES на мембранах стромальных и периваскулярньгх клеток [154; 302].
В строме эндометрия прогестерон стимулирует экспрессию 6 и подавляет экспрессию 27 генов, вовлеченных в иммунную модуляцию, ДНК/хроматин 18 зависимых протеинов, сигнальных ірансдукторов, транскрипционных факторов, транспортных протеинов, ферментов, рецепторов и структурных протеинов [334]. После воздействия прогестерона стромальные клетки эндометрия продуцируют ИЛ-15 и пролактин [183].
Лпдрогены (А), как предшественники эстрогенов, выполняют функцию промоторов, обеспечивают дополнительную стимуляцию пролиферации эндометрия. Тестостерон (Т) подавляет экспрессию РЭ, РП и RA в с громе, совместно с прогестероном оказывая влияние на децидуализацию стромы [385]. Т экспрессируст маркеры апоптоза, индуцируег повреждения ДНК и вызывает клеточную гибель.
Эффекты Т отличны от эффектов дигидротесгостерона (DH), который в эндометрии играет более важігую роль, чем тестостерон. По меньшей мере 8 андро-геиных соединений могут превращаться в DH. DH и его метаболиты не преобразуются в эстрогены, их образование тормозит активность ароматазы [6; 113]. Ароматаза цитохрома Р450 (P450arom) выявлена в эндометрии здоровых женщин [356]. Соотношение между активностью ароматазы и редуктазы определяет преобладающий синтез эстрогенов или DH в эндометрии [221]. DH, связываясь с RE-р, имитирует действие эстрогенов в матке [424; 434]. DH стимулирует увеличение RA и подавляет РП в культуре эпителиальных клеток [313]. Применение DH в течение фолликулярной фазы цикла способствовало повышению экспрессии mRNA ERp на клетках зндомеїрия [141]. Применение DH после использования эстрогенов оказывало выраженный подавляющий эффект на экспрессию РЭ в сіроме и менее выраженный - в железах эндометрия [140].
Общее количество Т-связывающих структур эндометртгя увеличивается под влиянием Е2, тогда как количество DH - специфически связывающих структур не зависит ни от Е2, ни от Т.
Тестостерон влияет на клеточную дифферетщировку, DH - способствует клеточной пролиферации. Т подавляет экспрессию гена НОХА-10 и приводит к нарушению созревания эндометрия [148; 264]. Высокий уровень прогестерона в секреторной фазе цикла способствует подавлению Т и конвертации его в DH [111; 112.]. Schmidt M. с соавт., изучая конверсию андрогепов, показали, что дегидроэпи-андростерон (ДГЭА, DHEA) конвертируется в андростсндиол, андростендион (А4), ІбаОН-DHEA, 7aOH-DHEA, Т, El, Е2. ЕЗ (эстриол) и ІбаОН-тестостерон. DH повышает конверсию DHEA в Т. А4, конвертировался в 5a-DH-A4, Т и незначительное количество El, Е2, ЕЗ, 1 баОН-тестостсрона. Т конвертируется в А4, 5a-DH-A4, DH и незначительное количество Е1 и Е2. А4 и Т подавляют ароматизацию и повышают 5а-редуцированные андрогены. DHEA не блокирует ароматизацию, но приводит к высокому уровню эстрогенов и пролиферирующих стероидов [110]. Подавляет продукцию DHEA инсулин [260J.
Ito К. и соавт. (2006) установили, что 17P-HSD 5 типа, подавляющая конверсию А4 в Т, накапливается в эндометрии здоровых женщин на протяжении менструального цикла, способствуя преобладанию содержания А4 в эндометрия [95]. В культуре клеток стромы эндометрия секреторной фазы цикла А4 стимулирует клеточную пролиферацию и снижает апоптоз, не оказывая влияния на экспрессию ER-a, ER-p, bcl-2 и Ьах. В клетках эпителия А4 повышает содержание mRNA ER-p и снижает отношение ЬсІ-2/Ьах, подавляет секреторную активность клеток [182; 368;]. Белок Ьах - активирует апоптоз [293].
Рецепторы половых стероидов (РПС) относятся к суперсемейсгву рецепторов стероидных гормонов, включающему в себя более 70 белков. Вес члены суперсе-мейсгва являются рецепторами, локализованными в ядре, и по механизму передачи сигнала отличаются от рецепторов гормонов, располагающихся на питої їлазматиче-ской мембране. После активации лигандом рецепторы суперсемейсгва связываются с находящимися в ядре генами-мишенями и регулируют их экспрессию, изменяя состав клеточных белков. РПС обеспечивают транскрипцию сигналов. Универсальным механизмом активации транскрипции является фосфорилирование [43].
Исследование гормонов сыворотки крови
Группа с нормогонадотроиной недостаточностью яичников и ановуляторным синдромом представлена 49 женщиной репродуктивного возраста (28+4 лет) с нарушением фертильносги. У большинства обследованных имело место бесплодие (85,7%), в основном - первичное (64,3%). Каждая 5-ая женщина страдала невынашиванием беременности (18%), в большинстве случаев привычным (77,8%) (табл. 3.2.). Продолжительность менструального цикла составила 29 (22-38) дней, что было длиннее, чем у фертильных женщин (р=0,047). При гормональном обследовании уровни эстрадиола в крови на 3-7 дни и прогестерона на 19-23 дни менструального цикла в сыворотке были достоверно снижены, а уровень ЛГ на 19-23 дни -достоверно повышен (табл. 3.7.). Уровни пролактина, ФСГ, ЛГ, андрогенов и инсулина в сыворотке (табл. 3.6., 3.7. и 3.8.) не отличались от группы контроля.
По данным эхофафического-исследования-толщина эндометрия в на 10-12 и 19-23 дни цикла была достоверно меньше, чем в группе контроля (табл. 3.5.). Отмечена прямая корреляция между толщиной эндометрия на 19-23 дни цикла и уровнем Е2 в сыворотке (г=0,36; р=0,02).
При морфологическом исследовании эндометрия на 7-11 дни цикла из 4х женщин с ГНЯ и АС у 2 выявлена ЖГЭ, у 1 - ПЭ и еще в одном случае - ГЭ (табл. 3.9.1.). Эндометрий женщин, обследованных на 16-23 дни цикла (40 человек) характеризовался пролиферативными процессами: в 57,5% выявлена ЖГЭ, в 22,5% - ПЭ, в 5% - БГ, в 7,5% случаев выявлена ГЭ (табл. 3.9.2.).
Прямая корреляция отмечена между уровнем свободного Т в сыворотке и толщиной эндометрия "смешанного типа" (г=0,62; р=0,0001) и между уровнем DH в сыворотке и ПЭ (t=0,65; р=0,02).
У женщин с ановуляторным синдромом (АС) эндометрий на 7-11 дни цикла характеризовался тенденцией к снижению экспрессии РЭ в строме (р=0,06) и достоверным понижением экспрессии РП в строме и в железах (р=0,04 и р=0,009 соответственно) (табл. З.Ю.). На 15-18 дни цикла экспрессия РП в железах сохранялась на более низком уровне, чем в группе контроля (р=0,04) (табл. 3.11.). В эндо 79 метрии на 19-23 дни цикла экспрессия РЭ и РП была досговерно выше, чем в группе конлроля в результате ациклического влияния эстрогенов и недостаточности прогестерона (табл. 3.12.). Установлена прямая корреляция между уровнями Е2 в сыворотке и экспрессии РЭ и РП в строме (г=0,58; р О.ОЗ и г=0,56; р=0,03 соответственно) и обратная между уровнями экспрессии РП в железах и прогестерона в сыворотке (г-=-0,48; р=0,02).
В пролиферативном эндометрии количество CD56+ NK-клеток досговерно не отличалось от показателей группы контроля (табл. 3.13.). Выявлена прямая корреляция между количеством CD56+ NK-клеток в эндометрии и пониженной экспрессией РЭ в железах (г=0,95; р=0,01) и в строме (г=0,93; р=0,008) и РП в строме (г=0,95;р=0,01).
В эндометрии на 19-23 дни цикла наблюдалось достоверное снижение количества CD56+ NK-клеток (р 0,03) при сопоставлении с іруппой контроля (табл. 3.13.).
Между количеством CD56+ NK-клеток в эндометрии и уровнем ДГЭА в сыворотке выявлена обратная корреляция (г=-0,66: р=0,0003).
На протяжении менструального цикла эндометрий женщин с АС характеризовался достоверным повышением количества NK-лимфоцитов с маркером CD16+ по сравнению с группой контроля (р=0,02 и р=0,008 соответственно) (табл. 3.13.). Выявлена прямая корреляция между повышенным количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии и уровнем Е2 в сыворотке (г=0,75; р=0,002) на 15-23 дни цикла.
Сниженное количество CD56+ NK-клеток в эндометрии у женщин с АС сочеталось с повышенным абсолютным количеством CD56+ NK-клеток в периферической крови (р=0,02) (табл. 3.14.3.), которое имело обратную корреляцию со сниженным уровнем Е2 в сыворотке на 7-11 дни цикла (г=-0,73; р=0,04).
Напротив, повышенное содержание CD16+ NK-клеток в эндометрии женщин с АС сочеталось со сниженным абсолютным количеством CD 16-I- NK-клеток в периферической крови (табл. 3.14.2.). Между абсолютным содержанием CD16+ NK-клеток в крови и количеством CD 16+ NK-клеток в эндометрии на 16-23 дни цикла выявлена обратная корреляция (г=-0,70; р=0,02). При исследовании содержания цитокинов в сыворотке у женщин с ЛС наблюдалось достоверное повышение ИФН-у (р=0,03) и тенденция к повышению ИЛ-4, ФНО-а и ИЛ-6 по отношению к группе контроля (табл. 3.15.1, 3.15.3).
Наряду с этим, у женщин с АС имело место существенное изменение спонтанной и индуцированной продукции цитокинов лимфоцитами периферической крови. Так, установлено повышение спонтанной продукции ФНО-а (р=0,002) (табл. 3.15.3.), которая прямо коррелировала с повышенной экспрессией РП в железах на 19-23 дни цикла в результате сниженной продукции половых гормонов (г=0,75; р=0,01). Достоверное повышение содержания ИФН-у в сыворотке (р=0,03) сочеталось с достоверно сниженной индуцированной продукцией ИФ11-у (р=0,01), спонтанная продукция которого имела прямую корреляцию с пониженным содержанием CD56+ в эндометрии (г=0,92; р=0,03) вследствие недостаточности половых стероидов в крови. Наряду с повышенной продукцией цито-киновh-l типа в этой-группе отмечена лишь тенденция-к повышению-цитоки-нов Th-2 типа-ИЛ-4 в сыворотке (табл. 3.15.1.) и уровня спонтанной продукции ИЛ-6 лимфоцитами периферической крови (табл. 3.15.3.).
В группе женщин с АС выявлено достоверное увеличение в крови CD56+ NK-клеток, снігжение CD16+NK-iaieTOK, которое сочеталось с повышенным уровнем в сыворотке ИФН-у.
В литературе имеются данные о гормонозависимом распределении CD4-r и CD8+-KJieroK в эндометрии. В частности, в пролиферативном эндометрии преобладают Tli-І типа и специфические цитотоксические лимфоциты CD8+, а в секреторном - Th-2 типа [329], следствием гормональной недостаточности у женщин с АС является как нарушение продукции цитокинов лимфоцитами периферической крови, так и атипичное содержание в эндометрии не только Th-1 типа, Th-2 типа и специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+, но и CD56+ и CD 16+ NK-клеток, которое при гистологическом исследовании эндометрия манифестирует себя у 52,5% женщин повышенной МНИ стромы эндометрия в отсутствии патогена. Сопоставимые с группой фертильных женщин количества лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих маркеры ранней актива 81 ции - HLA DR+, CD25+, поздней активации - CD95+, уровни спонтанной продукции ИЛ-2 подтверждают отсутствие специфического ответа на патоген у женщин с ановуляторным циклом.
При изучении субпопуляционмого состава лимфоцитов периферической крови у женщин с АС установлено достоверное снижение абсолютного и относительного количества специфических цитотоксических лимфоцитов (CD8+) (табл. 3.14.1.). Установлена прямая корреляция между абсолютным и относительным количеством лимфоцитов CD8+ в крови и уровнями Е2 и прогестерона в сыворотке (г=0581; р=0,002; г=0,86; р=0,002 и г=0,66; р=0,03).
Повышенное содержание CD 16+ NK-клсток, возможно CD8+, в эндометрии, достоверно увеличенный уровень спонтанной продукции ФНО-а могут индуцировать апоптоз клеток-мишеней, в том числе клеток эндометрия. Однако превалирование пролиферативных и гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с АС указывает на неэффективность апоптоза, возможно, в-результате нарушения реализации рецепторно-лигандных взаимодействий или экспрессии костимулирующих молекул.
Группа с нормогонадотроіпюи недостаточностью яичников и недостаточностью лютеиновой фазы цикла
Проведение иммунотерапии способствовало повышению результатов этио-тропного лечения. Различия в схеме иммунотерапии определялись выявленными нарушениями в параметрах иммунитета, субъективными жалобами пациентов, данными анамнеза, перенесенными заболеваниями в прошлом. Практически у 100% больных, которым была назначена комбинированная иммунотропная терапия, удалось добиться положительного влияния на экспрессию рецепторов половых стероидов, как в железах, так и в строме эндометрия, т.е. добиться восстановления чувствительности клеток эндометрия к регуляторным воздействиям; тенденцией к снижению количества всех исследованных субпопуляций лимфоцитов в эндомеарии, т.е. наблюдалось угасания хронического воспалительного процесса в эндометрии, в периферической крови имела место нормализация суб-популяционного состава лимфоцитов, синтеза и продукции медиаторов межклеточного взаимодействия, что, с одной стороны свидетельствовало о большей эффективности комбинированной терапии, а с другой стороны позволило опреде 152 лить оптимальные сроки динамического иммунологического и иммуногистохи-мического обследования женщин в процессе мониторинга этих показателей при подготовке обследованной категории пациенток к планируемой беременности.
Частота и исходы беременности у женщин с хроническим неспецифическим эндометритом после курса комбинированной терапии
Беременность женщинам с НХЭ и нарушением репродукшвной функции была рекомеїщована через 2 месяца после окончания терапии. Эти рекомендации были основаны на результатах обследования женщин с нарушением фертильности и НХЭ перед планируемой беременностью, выполненные через 2 месяца после окончания курса комбинированной терапии и представленные в таблицах 4.21.-4.27. настоящей главы, которые отражают нормализацию показателей как местного, так и системного иммунитета, и положительного влияния на экспрессию рецепторов половых стероидов, как в железах, так и в строме эндометрия, и свидетельствуют об угасание хронического воспалительного процесса в эндометрии, восстановление чувствительности клеток эндометрия к регуляторным воздействиям. Кроме того, ранее нами были выполнены исследования биопсии эндометрия после проведенного курса терапии, установившие, что через два-три месяца после окончания курса внутриматочной лазеротерапии в 84,8% случаев не выявились гистологические признаки воспаления, в 8,7% случаев огмечалось наличие остаточных явлений воспалительного процесса [49].
Проведенная патогенетическая комплексная терапия на этапе планирования беременности позволила в течение года достичь беременности у 30,9% женщин (п=85, у 57 женщин, страдавших бесплодием и 33 — невынашиванием беременности; при этом 65 человек были из группы с ТВ, 12-е ПФС, и 8 при сочетании НХЭ с АКТ), (табл. 4.28.). В срок завершилось 68,9% беременность. Прерывание беременности самопроизвольно в сроки до 12 недель было у 23% женщин, в сроки позже 12, но меньше 26 недель - у 4,9%; преждевременные роды (в сроки свыше 29 недель, но меньше 37 недель) - у 3,3% (2 случая, в обоих дети живорожденные).
Содержание эстрадиола (пмоль/л) и прогестерона (нмоль/л) в крови здоровых беремен ных и женщин с НХЭ при наступлении беременности в сроке 6-7 недель в зависимосга от исхода беременности (медиана, диапазон, п - количество исследований) Уровень половых стероидов в крови/группы беременных женщин в зависимости от исхода беременности здоровые беременные (группа фер-тильных женщин) женщины с НХЭ, беременность у которых закончилась срочными родами женщины с НХЭ, беременность у которых закончилась выкидышами 6-8 нед Всего (безгруппы сравнения)
Эстрадиол 1644(1183-2105) п=7 1960,3(1096,8-4069,6) п=6 410 п=1 7 Прогестерон 64,7 (57,5-72) п=7 79,3(42,4-209,1) п=6 51,4(3,8-97,2) п=4 10 Достоверных различий между уровнями Е2 и прогестерона в крови у обследованных пациенток не выявлено. Таким образом, разработанная тактика с включением в курс комбинированной терапии иммунотропных препаратов у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом способствует восстановлению репродуктивной функции, и значительному снижению количество ранних и поздних выкидышей, однако сохраняющийся высокий риск невынашивания беременности требует дальнейшего совершенствования, как методов терапии, так и определения сроков планируемой беременности.
В группу наружного генитального эндометриоза (НГЭ) вошли 126 женщин с выявленными при лапароскопическом исследовании и подтвержченными гистологически очагами эндометриоза. Средний возраст женщин с НГЭ составил 31±5,2г. Средний возраст наступления менструации (13±1,1г.) и средняя продолжительность менструального цикла (27±2,7 сут.) были сопоставимы с группой контроля. У 13,5% (17) женщин наблюдапась олигоменорея. Бесплодие установлено у 92% женщин, в 51,6% случаев имело место первичное бесплодие, в 44,4% — вторичное, при этом у одной грети обследованных в анамнезе были отмечены самопроизвольные выкидыши (33,9%). Привычное невынашивание беременности при НГЭ установлено у 7,9% женщин. Треть обследованных женщин (44-34,9%) кроме нарушения репродуктивной функции отмечали наличие болевого синдрома: тазовые боли, альгодисменорею, диспареунию. В обследуемой группе было в общей сложности 150 беременностей, из которых 72 (48%) закончились искусственными абортами в сроки до 12 недель и 49(32,7%) - самопроизвольными абортами ранних сроков. Каждая десятая беременность завершилась срочными родами. В группе отмечено по 6 случаев (4%) внематочной беременности и поздних самопроизвольных выкидышей, в 2 случаях (1,3%) имели место преждевременные роды.
Все пациентки с НГЭ перенесли или имели сопутствующие гинекологические заболевания: воспалительные заболевания органов малого таза в 34,9% случаев, эктопия шейки матки — в 32,5%, миома матки (размерами от 10 до 35 мм) — в 27%, вторичный поликистоз яичников - в 15,1%, дисфункциональные маточные кровотечения-в 4%.
В анамнезе у каждой четвертой женщины (27,8%) была выполнена резекция яичников по поводу кист; 3,2% пациенток имели аппендэктомию.
Из экстрагенитальных заболеваний наиболее часто встречались болезни пищеварительного тракта (11,9%) и мочевыделительной системы (6,3%). Заболева 155 ниями органов дыхания и диффузным нетоксическим зобом страдали 3,2%, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и молочных желез - 4,8%. Аллергические реакции на лекарственные средства наблюдались у 12,7%.
Морфофункциональиое состояние эндометрия у больных с наружным гени тальным эндометриозом на фоне проводимой терапии
В периферической крови женщин с НХЭ без АИТ и в сочетании с АИТ были снижены количества специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+, CD16+-, CD16+CD56+NK-KneTOK, вероятно, за счет миграции их в эндометрий. цитотоксическая активность натуральных киллерных клеток, количество В-клеток, при сопоставимом количестве лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, и несущих маркер активации CD25+, что указывало на оффекторігую фазу иммунного ответа. Увеличение числа клеток с маркером готовности к апошозу CD95+ позволило предположить наличие среди этих клеток аутореактивных клонов, что подтверждают исследования Seery JP. (2006) [396]. У женщин с НХЭ и ТВ выявлена прямая корреляция между сниженной цитотоксической активностью NK-клсток и как сниженным относительным количеством NK-клеток крови с маркером CD 16+. так и спонтанной продукцией ИЛ-2.
Характерной особенностью системного иммунитета группы НХЭ в сочетании с АИТ было увеличение в периферической крови абсолютного-количества-лимфоцитов. Т-хелперов, что являлось явным вкладом в нарушение показателей системного иммунитета при аутоиммунном тиреоидите.
Наличие АИТ предполагает нарушение функции регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+Foxp3), что способствует образованию аутоантител к клеткам эндо-меірия. Установленный уровень аутоантител к эндометрию в два раза превышал таковой у женщин с НХЭ.
Между повышенным уровнем антител к клеткам эндометрия как с количеством В-клеток, так и с количеством лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, в эндометрии на 19-23 дни цикла выявлена прямая корреляция. Учитывая, что В— клетки, несущие HLA-DR+, в дальнейшем переходят в антителообразующие плазматические клетки, можно предположить, что именно эндометриальные В-лимфоциты являются источником антител к клеткам эндометрия. Снижение количества В-лимфоцитов в крови обусловлено дифференцировкой их в плазматические клетки, что подтверждено выявленной обратной корреляцией между относительным количеством В-клеток в крови и уровнем антиэндометриальных антител.
Выявленные особенности системного иммунитета подтверждали присутствие инфекционного процесса, недостаточность иммунных механизмов элиминации возбудителя, наличие аутоиммунного компонента воспаления не только у женщин с НХЭ в сочетании с АИТ, но и в группе женщин с НХЭ без ЛИТ.
В группе женщин с НХЭ и ТВ установлено увеличение уровней спонтанной продукции и содержания в сыворотке ФНО-а - цитокина, ответственного за циклические изменения эндометрия, и, возможно, синтезируемого в том числе клетками этой ткани [152]. Обратная корреляция между уровнем ФНО-а в сыворотке и уровнем экспрессии рецепторов половых стероидов как в строме, так и в железах эндометрия на протяжении менструального цикла отражала изменения функционального состояния эндометрия, так как ФНО-а способен запускать в апоптоз клетки - мишени, экспрессирующие ФНО-а -PI типа [130; 209].
Установленные повышенные уровни спонтанной продукции и содержания в сы-воротке ИФН-у подіверждшотиммунньїйхарактер-воспаления и могут способствовать формированию локального аутоиммунного процесса (эндометрита). Известно, что ИФН-у - провоспалительный цитокин, продуцируемый преимущественно при Th-1 типе ответа, способен стимулировать аутопрезентацию, т.е. представление антигенов клетками ткани, в частности эпителием эндометрия. Выявленная прямая корреляция между повышенным уровнем экспрессии РЭ и РП в стромальных и железистых клетках эндометрия, и повьппеннои спонтанной продукцией ИФН-у, отражала влияние цитокина на редукцию рецепторов половых стероидов.
Найденная прямая корреляция между повышенным количеством в эндометрии CD16+ NK-юіеток и уровнями спонтанной продукции ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-2 и ИЛ-4, индуцированной продукции ФНО-а, и содержанием в сыворотке ИФН-у и ИЛ-4 свидетельствовала о стимуляции пролиферации и функциональной активности NK-клеток. Установленная прямая корреляция между увеличенным количеством в эндо-мегрии CD56+ NK-клеток и уровнями спонтанной продукции ИФН-у, ИЛ-2, уровнем ИФН-у в сыворотке подтверждала, что CD56+ NK-клетки обеспечивали реализацию цитотоксической функции субпопуляции CD16+ NK-клеток, так как субпопуляция CD56+ NK-клеток обладает более значимой регуляторной функцией.
Выявленное истощение резервных возможностей ИФН-а объясняет сниженную цитотоксическую активность ТМК.-клегок, так как ИФН-а является стимулятором функциональной активности киллеров. Выявленное повышение спонтанной продукции ИЛ-2—ростового фактора, обеспечивающего пролиферацию всех субпопуляций иммунокомпегентных клеток при отсугствии достоверного увеличения количества субпопуляций лимфоцитов периферической крови, является компенсаторным механизмом, направленным на стимуляцию киллерной функции NK-клеток.
Выявленное снижение индуцированной продукции ИЛ-4 и увеличение спонтанної! продукции и содержания в сыворотке ИЛ-6 указывало на наличие нарушений в гуморальном звене иммунитета.
В группе НХЭ в сочетании с АИТ характер изменений продукции цитокинов соответствовал особенностям группы женщин с НХЭ и ТВ, однако уровень спонтанной продукции ИЛ-2 превышал предельно допустимые значения популяцион-ной нормы.
Общепринятым маркером аутоиммунных процессов признаны аутоантитела, специфические к антигенам тканей, их образование является следствием срыва иммунологической толерантности, в результате в крови появляются аутореактивные клоны лимфоцитов, экспрессирующих высокоаффинные рецепторы к антигенам собственных тканей. Центральные механизмы становления иммунологической толерантности у женщин, включающие положителыгую и отрицательную селекцию лимфоцитов в тимусе в эмбриональном периоде и до периода полового созревания, т.е., в условиях отсутствия ткани эндометрия, не приводят к элиминации аутореак-тивных клонов лимфоцитов, специфических к антигенам эндометрия. Уровень ан-тиэндометриальньгх антител в крови при НХЭ был повышен, а, следовательно, была высока вероятность рекрутирования ими NK-клеток для осуществления антитело-опосредованной цитотоксической активности фагоцитов для элиминации "инфицированной" клетки - мишени (эндометрия) с привлечением свободнорадикаль-ного окисления, что усугубляло деструктивные процессы в зндомеїрии.
Похожие диссертации на Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности
