Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы. Современные подходы к оценке фетоплацентарного комплекса у беременных с эпилепсией
1.1 Эпилепсия - новый взгляд на проблему 10
1.2 Эпилепсия и беременность 18
1.3 Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с эпилепсией 25
1.4 Некоторые аспекты гормональной диагностики плацентарной недостаточности 28
ГЛАВА II Материалы и методы исследования
2.1 Общая клиническая характеристика исследуемых групп 35
2.2 Клиническая характеристика контрольной группы 43
2.3 Методы исследования 46
2.4 Статистическая обработка полученных результатов 53
ГЛАВА III Полученные результаты
3.1 Состояние кровообращения плода и маточно-плацентарного кровотока при беременности, осложненной эпилепсией, в исследуемых группах 55
3.2 Особенности гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у больных с эпилепсией 84
3.2 Состояние плаценты при эпилепсии 101
Заключение 105
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Указатель литературы 119
- Эпилепсия - новый взгляд на проблему
- Некоторые аспекты гормональной диагностики плацентарной недостаточности
- Статистическая обработка полученных результатов
- Особенности гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у больных с эпилепсией
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Проблема ведения беременности и родов у больных
эпилепсией женщин становится особенно актуальной в последние
десятилетия. Этому способствовали достижения нейрофармакологии
и возрастание объема популярных знаний у больных эпилепсией, а
также развитие и внедрение новых неинвазивных методов
мониторинга состояния матери и плода. В России существенное
повышение частоты родов у больных эпилепсией женщин
обусловлено демократизацией и изменением взглядов самих женщин
с желанием иметь ребенка и быть полноправными членами
общества. Также немаловажным является расширение
диагностических возможностей и внедрением неинвазивных
методик динамического наблюдения за беременностью и развитием
плода, мониторинга ряда показателей и, в частности, концентрации
противоэпилептических препаратов, лабораторных показателей
функционирования фетоплацентарной системы, антенатальной
кардиотокографии, ультразвуковой биометрии с
допплерографическим исследованием кровотока сосудов плаценты и плода (6, 14, 31, 42, 55, 67, 73, 83).
Одной из важнейших задач современного акушерства является снижение перинатальной заболеваемости и смертности и охрана материнского здоровья (1, 7, 12, 14, 24).
Если ранее эпилепсия служила показанием для аборта и даже прерывания беременности в более поздние сроки, то сейчас такие больные хотят оставить беременность и родить ребенка. Согласно обобщенным данным около 1% беременных страдают эпилепсией. Данные московских специализированных родильных отделений по
родовспоможению больным с психической патологией свидетельствуют о 4-х кратном увеличении числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин (2, 8, 12, 19, 21).
Частота приступов, возникших во время беременности, зависит от частоты приступов до беременности. У пациенток с частыми эпилептическими приступами до беременности (чаще 1 раза в месяц) во время беременности они учащаются. При редких приступах до беременности (реже 1 раза в 9 месяцев) частота обострения эпилепсии не превышала 25% (10, 11, 14, 26, 39, 40, 42, 53, 62, 66, 77).
Одни авторы отмечали учащение эпилептических приступов исключительно в 1 триместре беременности, другие выявили преимущественное учащение приступов в 3-ем триместре беременности (2, 12, 20, 22, 28, 40, 49, 60, 76, 92).
Эпилептические приступы учащаются с возрастом женщины и с каждой последующей беременностью. Полагают, что частота и характер эпилептических приступов не меняются от одной беременности к последующей и можно прогнозировать течение заболевания по данным предшествовавших беременностей (2, 4, 7, 11, 14,19,21,30,38,44,48).
При продолжительности заболевания до 6 лет приступы во время беременности учащались в 18,2% случаев. Если продолжительность эпилепсии составляла более 20 лет, то у 80% беременных отмечалась экзацербация процесса(2, 5, 7, 15, 22, 56, 71, 74).
Работы последних лет посвящены поиску факторов прогнозирования течения эпилепсии во время беременности. Детально изучена взаимосвязь частоты эпилептических приступов с особенностями состояния в прегестационный период, сроками беременности, числом предшествующих беременностей и возрастом женщины, характером эпилептических приступов, длительностью заболевания. (12, 14, 15, 21, 28, 30, 52, 67).
Нарушения морфо-функционального состояния плаценты представляют собой одну из основных причин осложненного течения беременности и родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности. Патологические изменения, которые происходят при фетоплацентарной недостаточности, приводят к уменьшению маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока; снижению артериального кровоснабжения плаценты и плода; ограничению газообмена и метаболизма в фетоплацентарном комплексе; нарушению процессов созревания плаценты, снижению синтеза и дисбалансу гормонов плаценты и их предшественников материнского и плодового происхождения (4, 10, 23, 32, 33, 39, 53, 60, 71, 74, 90, 100).
Все эти изменения подавляют компенсаторно-приспособительные возможности системы мать-плацента-плод, замедляют рост и развитие плода, обуславливают осложненное течение беременности (1, 7, 12, 14, 24).
Внутриутробная задержка роста детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, описана многими исследователями, является результатом влияния противосудорожных препаратов, а также имеет место изменение фетоплацентарного комплекса (ФПК) у данного контингента женщин. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию аномалий у новорожденных. При этом риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2-3 раза превышает таковой для населения в целом. Врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10% детей, матери которых страдают эпилепсией. Кроме того, у них часто наблюдаются снижение массы тела, замедление роста и нарушения когнитивных функций.
Такие дети рождаются с малой массой тела, уменьшенной окружностью головы, маленькой длиной тела. В дальнейшем дети также отстают в росте (4, 10, 23, 32, 33, 39, 53, 60, 71, 74, 90, 100, 124).
8 В связи с этим, возникает необходимость изучения фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих эпилепсией, что позволит своевременно диагностировать изменения фетоплацентарного комплекса у данного контингента беременных и проводить профилактику угрожаемых состояний.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ Целью настоящего исследования явилось определение состояния фетоплацентарного комплекса у больных эпилепсией в динамике беременности.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить особенности течения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией.
Изучить особенности фетометрических и допплерометрических показателей у беременных, страдающих эпилепсией.
Изучить особенности гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у беременных с эпилепсией.
Изучить морфологические особенности плаценты у больных с эпилепсией.
Определить группы высокого риска по развитию фетоплацентарной недостаточности у беременных с эпилепсией.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено детальное исследование определения состояния фетоплацентарного комплекса в динамике беременности у женщин, страдающих эпилепсией различной степени тяжести и компенсации заболевания в зависимости от схемы противоэпилептической терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные результаты работы могут быть использованы для дифференцированного подхода к акушерской тактике у больных
9
эпилепсией, что позволит своевременно проводить профилактику
изменений фетоплацентарного комплекса, осуществлять
рациональное ведение беременности и последующих родов, а также способствовать снижению частоты акушерских осложнений и перинатальной патологии.
Полученные данные этой работы могут являться основой для оптимальной тактики ведения беременных женщин, страдающих эпилепсией и их потомства.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Состояние фетоплацентарного комплекса у больных с эпилепсией зависит от формы и степени тяжести заболевания.
Одним из наиболее информативных методов оценки фетоплацентарного комплекса у женщин, страдающих эпилепсией, является определение уровня гормонов в динамике беременности.
Беременные, страдающие эпилепсией с генерализованными эпилептическими приступами во время беременности, входят в группу повышенного риска по развитию фетоплацентарной недостаточности.
Новорожденные от матерей, страдающих эпилепсией, у которых беременность осложнилась фетоплацентарной недостаточностью, входят в группу риска по развитию перинатальной патологии (35%).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработанные принципы ведения беременности, родов, послеродового периода, оценка фетоплацентарного комплекса у женщин, страдающих эпилепсией, используются в работе родильного отделения ГКБ№1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы.
Эпилепсия - новый взгляд на проблему
Частота эпилепсии у беременных составляет 0,5%, что не отличается от популяционных показателей. Как показали многие авторы, во время беременности возможно как учащение, так и урежение приступов, в ряде случаев состояние больной не изменяется (6, 11, 15, 19, 20, 28, 38, 39, 45, 47, 50, 63, 74).
Влияние беременности на течение эпилепсии одним из первых исследовал G. Nerlinger. Наблюдая 133 беременности у больных эпилепсией, автор обнаружил учащение приступов в 44% случаев, урежение в 43% и лишь у 13% больных частота приступов не изменилась. При обследовании 21 беременной, страдающей эпилепсией, учащение приступов отмечено в 67%, урежение - в 29% и у 4% больных частота приступов не изменилась. Среди 73 беременных с эпилепсией ухудшение состояния наблюдали в 44%, улучшение - в 29% и у 275 обследованных частота и характер не изменились. Другие авторы, изучая течение эпилепсии у 28 женщин во время 32 беременностей, отметили учащение приступов у 18,6%, урежение - у 28,2%, изменений не было у 53,2% больных. Частота обострения эпилепсии во время беременности колеблется от 2-4 до 66%, составляя в среднем 25% (8, 14, 12, 19, 25, 28, 40, 51, 60, 63, 74).
Эпилепсия - хроническое нервно-психическое заболевание, характеризующееся повторными приступами, которые возникают в результате чрезмерной нейронной активности и сопровождаются различными клиническими и параклиническими проявлениями. По данным международной статистики, она является сравнительно частым заболеванием и встречается у 5 человек на 1000 населения (6, 12, 19, 26, 28, 31, 39, 45, 47, 63, 71, 84).
По данным литературы последних лет число случаев эпилепсии в популяции составляет 3,0-9,0 на 1000 взрослых, среди беременных -0,3-0,9% (6, 10, 12, 14, 28, 39, 48, 61, 80, 109).
Главным симптомом этого заболевания являются приступы с потерей сознания. Эпилептический приступ может быть признаком не только эпилепсии как особой болезни, но и проявлением опухоли мозга, атеросклероза, сифилиса мозга и др.
Для эпилептических приступов, обусловленных новообразованием, характерно развитие послеприпадочных преходящих симптомов выпадения, что позволяет отличить опухоль головного мозга от эпилепсии другого генеза (12, 19, 31, 40, 42, 43, 47, 62,69,76,93,116).
На основании радиоизотопного исследования установлено путем регистрации функционального состояния цереброваскулярной системы патогенетическое значение сосудистого фактора в развитии эпилепсии. Для выявления локализации очага эпилепсии, некоторые авторы рекомендуют электрополярографические исследования при различных функциональных состояниях (бодрствование, ночной сон).
Другие авторы для выявления активности эпилептического процесса рекомендует ЭЭГ. Наблюдали наиболее выраженные изменения ЭЭГ у больных с частыми смешанными приступами и с височной формой заболевания (12, 13, 15, 18, 28, 39, 42, 61, 62, 95).
Для топической диагностики эпилептического очага при сложных формах эпилепсии рекомендуют также внутривенное введение сомбревина с изучением скальповой ЭЭГ. При этом авторы выявили усиление эпилептической и электрической активности в эпилептических очагах. Рекомендуются также нейрофизиологические исследования эпилепсии с помощью ЭЭГ-видеомониторинга, с помощью субдуральных и глубинных электродов (5,7,13,18,20, 28, 95, 107, 122). Эпилептические приступы проявляются в форме большого судорожного приступа, малого приступа и эпилептического статуса. Иногда наблюдается так называемый джексоновский приступ -адверсивный приступ, поворот головы и глаз в сторону и другие сложные приступы - пароксизмальные расстройства памяти, приступы навязчивых мыслей, психомоторные приступы по типу сложных расстройств восприятия (2, 8, 13, 17, 18, 20, 31, 38, 45, 49, 59).
Все клинические формы эпилепсии делятся по этиологии, клиническим симптомам и прогнозу. Если эпилептогенные разряды начинаются и остаются локально в ограниченной популяции нейронов, то приступы называются парциальными, и симптомы отражают функции вовлеченной коры. Если разряды начинаются локально, но распространяются более или менее быстро на другие корковые отделы, их можно назвать вторично-генерализованными.
Генерализованные приступы поддерживаются эпилептическими разрядами, исходящими одновременно из разных корковых областей обоих полушарий. Многие приступы, относящиеся к генерализованным (преимущественно судорожные) практически оказываются парциальными, исходящими из локальных импульсов, которые распространяются так быстро, что невозможно определить их парциальное начало (6, 7, 10, 19, 25, 28, 31,38,39,45,47,61,71,86).
Ниже приведена классификация эпилептических приступов, разработанная в 1989г. рабочей группой Международной противоэпилептической лигой.
Некоторые аспекты гормональной диагностики плацентарной недостаточности
Изучение факторов риска развития маточно-плацентарной недостаточности, особенностей гормональной и метаболической функций маточно-плацентарного комплекса, плодово- и маточно-плацентарного кровообращения, состояния иммунной системы организма беременной и ультразвуковая диагностика позволяют своевременно диагностировать это осложнение гестации, проводить соответствующее лечение, контролируя его эффективность. Перспективным направлением диагностики и динамического наблюдения за гормональным состоянием системы мать-плацента-плод признан метод определения уровня гормонов в крови матери (9, 10, 12, 24, 26, 31, 41, 47, 50, 54, 60, 98, 120).
Хорионический гонадотропин ХГТ способствует синтезу эстрогенов в фетоплацентарном комплексе, а также участвует в процессе ароматизации андрогенов плодового происхождения. При этом ХГТ регулирует и стимулирует продукцию стероидов плода, так как с его участием в коре надпочечников плода секретируется дегидроэпиандростерон сульфат, а яички плода мужского пола выделяют тестостерон. Таким образом, ХГТ влияет на формирование гонад и надпочечников плода. Нарастание уровня ХГТ, а также синтезируемые желтым телом и плацентой стероидных гормонов, приводит к торможению циклической секреции гипофизарных гонадотропных гормонов, что проявляется низким содержанием в крови беременных фоллитропина и лютропина. ХГТ способствует торможению иммунологических реакций организма беременной путем индукции супрессорных Т-клеток, препятствуя отторжению плодного яйца. При патологии трофобласта, которая чаще всего сопровождается неразвивающейся беременностью или угрозой прерывания, отмечается снижение уровня ХГТ (9, 10, 12, 24, 26, 31, 41, 47, 50, 54, 60, 98, 120).
Плацентарный лактоген. Одну из ключевых позиций в гормональных регулирующих комплексах занимает плацентарный лактоген или хорионический соматомаммотропин. Плацентарный лактоген обладает лактотропной, соматотропной и лютеотропной активностью, он воздействует на все виды обмена веществ у матери и плода, способствуя адаптационным механизмам. По своим свойствам он аналогичен гормону роста гипофизарного происхождения, но при беременности его продукция превышает в несколько раз секрецию гипофизарного гормона роста. Ростоускоряющая активность плацентарного лактогена, обусловлена его способностью активизировать синтез белка, он способствует увеличению массы плаценты и плода. ПЛ синтезируется синцитиотрофобластом с ранних сроков беременности, при этом содержание в крови матери при физиологически протекающей беременности прогрессирующе растет. Короткий период полураспада, отсутствие суточного ритма секреции и наличие единственного источника его синтеза позволяют использовать ПЛ как прямой показатель функционирования плаценты. В I триместре беременности при развитии плацентарной недостаточности значительно снижается уровень ПЛ. Крайне низкие значения его концентрации выявляются накануне гибели эмбриона и за 1-3 дня до самопроизвольного выкидыша. В более поздние сроки беременности снижение концентрации ПЛ выявляется при плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода. При этом содержание ПЛ в крови колеблется в широких пределах, однако у большинства беременных существенно ниже нормы. При плацентарной недостаточности содержание ПЛ в сыворотке крови снижается на 50 %, а при гипоксии плода - почти в 3 раза. (9, 10, 12, 24, 26, 31, 41, 47, 50, 54, 60, 98, 120).
Эстриол (ЕЗ). Эстрогены участвуют в регуляции биохимических процессов в миометрии, обеспечивают нормальный рост и развитие матки во время беременности, влияют на ее сократительную активность, увеличивают активность ферментных систем, способствуют повышению энергетического обмена, накоплению гликогена и АТФ, которые необходимы для развития плода. Секреция эстриола преобладает во время беременности над другими фракциями эстрогенов и зависит от предшественников синтезируемых надпочечниками и печенью плода, уровень этого гормона в крови беременных и экскреция его с мочой в большей степени отражают состояние плода, чем плаценты. Недостаток синтеза ЕЗ вызывает угрозу прерывания в первой половине беременности и угрозу преждевременных родов во второй. Снижение концентрации в плазме крови более, чем на 35% указывает на острую недостаточность функционирования фетоплацентарного комплекса и является признаком угрозы для плода. Учитывая, что в третьем триместре беременности плод вырабатывает примерно 9/10 предшественников эстриола, уровень этого гормона в крови и моче беременной широко используется как достоверный тест диагностики состояния плода.
В процессе синтеза эстриола кора надпочечников, печень плода и плацента образуют единую фетоплацентарную единицу (9, 10, 12, 24, 26, 31, 41, 47, 50, 54, 60, 98, 120).
Статистическая обработка полученных результатов
Результаты исследований были сгруппированы по нозологическим группам и срокам обследования. Определение частоты явлений проводилось с использованием метода вычисления стандартной ошибки процентных отношений. Количественные показатели оценивались с помощью критериев Стьюдента (t) и Фишера (F). Достоверности различия между средними значениями признаков выявлялись для уровней значимости 0,05 и 0,01.
Полученные в процессе исследования данные обработаны и сведены в таблицы.
п - Общее количество наблюдений в данной группе. Для получения обобщенной характеристики изучаемой величины у всех больных данной группы вычисляли среднее арифметическое значение (М) и его ошибка (м). Расчеты этих величин проводились по общеизвестным формулам
М = (М1+М2+...М)/п,
Где М - среднее арифметическое
Ml, М2 - значение каждого наблюдения
п - количество наблюдений
Ошибку определяли по формуле :
m= 5/п-1
Где т - абсолютная ошибка среднего арифметического
8 - среднее квадратичное отклонение
В ряде случаев необходимо было выяснить, есть ли различие по изучаемому признаку между отдельными группами больных. С этой целью определяли достоверность различия между средними ПО t j, -критерию Стьюдента.
t$ = Ml-M2/Vml2 + m22
Полученное фактическое значение (Ц) сравнили со стандартными значениями
(t ср ) для разных степеней вероятности. Дополнительную статистическую обработку количественных результатов проводили с использованием программы SPSS/PC на компьютере Pentium 400. Состояние кровообращения плода и маточно-плацентарного кровотока при беременности, осложненной эпилепсией, в исследуемых группах.
Антенатальная ультразвуковая диагностика является эффективным методом исследования состояния фетоплацентарного комплекса. Этот метод широко используется для определения размеров плода, уточнения гестационного возраста и оценки состояния фетоплацентарного комплекса (1,16,24,29,32,33,34, 86,111).
Одна из наиболее первых и наиболее быстрых реакций организма на воздействие патологического фактора - изменение функции сердечно-сосудистой системы. Наиболее современные методики оценки системы гемодинамики - эхокардиография и допплерометрия. Особый клинический интерес представляют данные допплерометрического изучения кровообращения в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода при осложненном течении беременности у матери (1,16,24,29,32, 87, 114,116).
Повышение пульсационного индекса, индекса резистентности и систоло-диастолического отношения в артерии пуповины у беременных с эпилепсией происходит за счет снижения конечной диастолическои скорости кровотока и свидетельствует о повышении периферического сопротивления в сосудах плаценты. Установлено, что морфологическим субстратом увеличения сосудистого сопротивления плаценты является уменьшение васкуляризации концевых ворсин ее плодовой части. Повышение сосудистого сопротивления плаценты обусловлено поражением микрососудов ворсин, характеризующимся облитерацией мелких мышечных артерий в их третичных стволах (1,16,24,29,32,33,34,35,56,76,87, 114,116).
Особенности гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у больных с эпилепсией
В свете последних достижений выглядит вполне обоснованным следующее заключение: «все жизненные процессы в центральной нервной системе контролируются и управляются гормонами». Дальнейшее развитие науки покажет, насколько правильным является это заключение и к чему может привести абсолютизация подобного утверждения. В настоящее время высказываются мысли, что «главными системами коммуникации между органами и тканями являются нервная, эндокринная и иммунная системы, которые должны быть интегрированными на всех уровнях, чтобы поддерживать гомеостаз» (2,5,7,8,24,143). Наиболее важным, по мнению многих авторов, а вероятно, и спорный вывод, который можно сделать на основании накопленных сегодня научных данных, заключается в том, что все органы, ткани и клетки живого организма являются эндокринными и секретируют в межклеточное пространство и гормоны крови, которые являются основными регуляторами жизненных процессов. Именно гормоны осуществляют коммуникацию между органами и тканями и в силу особенностей их химической структуры и разнообразия биологического действия объединяют органы и ткани в единое целое, именуемое живым организмом. Именно гормоны регулируют морфогенез, рост, развитие и дифференцировку тканей, а общая схема этих процессов заложена в геноме (9,67,98,136,).
Перинатальная заболеваемость и смертность новорожденных у беременных с эпилепсией обусловлена изменениям произошедшими в течение внутриутробного периода и нарушениями функции ФПК (15,30,32,36). Поэтому в процессе беременности очень важно правильно оценить функцию плаценты, состояние плода, своевременно диагностировать патологические изменения и провести адекватную терапию с целью получения здорового ребенка.
Наиболее точным и объективным методом оценки функции плаценты и состояния плода является определение концентраций фетоплацентарных гормонов в крови беременной. Изменения этих показателей отражают адаптационный процесс при развивающейся беременности, а также защитно-адаптационные реакции, возникающие при воздействии повреждающих факторов матери на функцию ФПК(29,34,36,52,76).
Несмотря на то, что существуют нормативные показатели уровня гормонов в зависимости от срока гестации, определение их концентраций весьма затруднительно. Это связано с рядом причин, в том числе с тем, что существуют значительные индивидуальные колебания содержания гормонов в крови. Одну из ключевых позиций в гормональной регуляции занимает плацентарный лактоген. ПЛ является гормоном чисто плацентарного происхождения и синтезируется в синцитиотрофобласте с ранних сроков гестации; 90% его поступает в кровоток матери и только 10% попадает в амниотическую жидкость к плоду.
ПЛ обладает лакто-, сомато-, лютеотропной активностью, влияет на все виды обмена веществ у матери и плода, способствуя адаптационным механизмам в процессе гестации. Ускоряющая рост активность ПЛ обусловлена его способностью активировать синтез ДИК и усиливать пролиферацию клеток у плода. Продукция этого гормона повышается с увеличением срока беременности. Что является отражением нарастания массы плаценты и стимуляции ее функции (30,33,36,47,64,90).
Предложения использовать количество ПЛ в крови матери для оценки состояния плода появились более 20 лет назад. В настоящее время доказано, что стойкое снижение уровня ПЛ происходит при патологических состояниях, сопровождающихся уменьшением массы плаценты (инфаркты, фиброзная дистрофия плаценты).
При сравнении уровня плацентарного лактогена в абсолютных значениях у беременных с эпилепсией и здоровых женщин видно, что на 18-23 неделе беременности медиана при эпилепсии несколько ниже, чем в контрольной группе (на 10-15%) (Рисунок 11, 12). Начиная с 28-й и до 38-й недели, содержание ПЛ при эпилепсии достоверно (р=0,02) превышает таковое при неосложненной беременности (на 6-15% в абсолютных значениях), медиана располагалась от 72-го до 75-го перцентильного уровня.
