Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Актуальность проблемы 10
1.2. Патогенез гестоза 11
1.2.1. Дисфункция эндотелия как основа патогенеза гестоза 11
1.3. Гомоцистеин - фактор эндотелиальной дисфункции 15
1.3.1. Гипергомоцистеинемия 17
1.3.2. Патогенез тромбоза и атеросклероза у лиц с гипергомоцистеинемией 18
1.3.3. Гипергомоцистеинемия в акушерской практике 19
1.4. Значение фолиевой кислоты в лечении гипергомоцистеинемии 21
1.5. Современные принципы лечения дисфункции эндотелия 23
1.6. Прогнозирование гестоза 27
Глава 2. Материалы и методы 30
2.1. Характеристика исследуемых групп 30
2.2. Биомикроскопия сосудов конъюнктивы глаза щелевой лампой с компьютерной обработкой данных 31
2.3. Исследование крови на гомоцистеин 33
2.4. Способ превентивного лечения гестоза 34
2.5. Статистическая обработка материала 40
Глава 3. Течение беременности и родов у женщин с различной степенью тяжести гестоза 41
3.1. Общая характеристика беременных с гестозами 41
3.2. Течение беременности у женщин с гестозами различной степенью тяжести 46
3.3. Течение родов у женщин с гестозами различной степенью тяжести 48
3.4. Течение послеродового периода у женщин, перенёсших гестоз различной степени тяжести 50
3.5. Течение раннего неонатального периода у детей, рождённых у женщин с гестозами различной степенью тяжести 51
Глава 4. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременноти 55
4.1. Общая характеристика исследованных беременных 56
4.2. Показатели биомикроскопии сосудов конъюнктивы глаза щелевой лампой с компьютерной обработкой данных у беременных в первом триместре гестации 63
4.3. Показатели уровня гомоцистеина в крови в первом триместре беременности 67
Глава 5. Превентивное лечение гестозов 74
Обсуждение полученных результатов 91
Выводы 107
Практические рекомендации 108
- Патогенез гестоза
- Гомоцистеин - фактор эндотелиальной дисфункции
- Современные принципы лечения дисфункции эндотелия
- Общая характеристика беременных с гестозами
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из самых актуальных проблем современного акушерства является гестоз. Частота гестоза по средним данным литературы составляет 7-22 % от числа родов. Гестоз остается основной причиной перинатальной заболеваемости (640-680) и смертности (18-30). В структуре причин материнской смертности по РФ гестоз стабильно занимает третье место и составляет от 11,8 до 14,8 % (Репина М.А., 2000;. Гридчик А.Л, 2002, Айламазян Э.К., 2003). Актуальность проблемы обусловлена также и тяжёлыми последствиями этого заболевания. Гестоз приводит к росту частоты перинатальных осложнений у матери, плода и новорождённого, отрицательно влияет на состояние здоровья детей в последующие годы жизни (Сидорова И.С., 2003; Савельева Г.М., 2000; Василенко Л.В. и соавт., 2002; 2008). У женщин с гестозами увеличивается частота акушерских осложнений в родах (Гулакова Д.М., 2005; Сидорова И.С., 2006). Возникающий при гестозе спазм сосудов в плаценте, приводит к дегенеративным процессам, кальцификации сосудов, что при длительном нарушении маточно-плацентарного кровотока может привести к задержке развития плода.
В 30 % случаях при наличии гестоза у матери дети рождаются в асфиксии, у 30 % новорожденных отмечается гипоксия в раннем неонатальном периоде (Шабалов Н.П. и соавт., 2003; Василенко Л.В., 2008).
В патогенезе гестоза, недонашивания беременности, задержки развития плода (ЗРП) первостепенную роль играет нарушение функции эндотелия сосудов (Сухих Г.Т. и соавт., 2008). Известно, что у женщин с гестозами наблюдаются нарушения многих метаболических циклов: аэробного окисления в цикле Кребса, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, эндогенного синтеза простогландинов, обмена липидов, иммунных реакций – всё это способствует нарушению функции сосудистого эндотелия, изменению реологических свойств крови, тромбофилическим состояниям. Конечным этапом обменных нарушений являются выраженные изменения микроциркуляции (Венцковский Б.М. и соавт., 2005; Василенко Л.В., 2002, 2008). Процессы микроциркуляции можно определить с помощью биомикроскопии сосудов конъюнктивы глаза щелевой лампой. Определение состояния эндотелия и процессов микроциркуляции в I триместре беременности позволит прогнозировать развитие гестоза, что послужит объективными критериями для проведения превентивного лечения.
Доклиническая диагностика акушерских осложнений позволит своевременно начать превентивное лечение, которое, несомненно, более эффективно, чем лечение клинически выраженных форм патологии.
Цель исследования:
Снизить частоту и тяжесть гестоза, перинатальных осложнений у матери, плода и новорождённого, путём прогнозирования и превентивного лечения гестоза.
Задачи исследования
-
Ретроспективно проанализировать течение беременности, родов, послеродового периода у женщин Саратовской области с гестозами различной степени тяжести и определить группы риска.
-
Определить процессы микроциркуляции щелевой лампой с компьютерной обработкой данных в сосудах конъюнктивы глаза у беременных в первом триместре и выявить их диагностическую ценность в прогнозировании гестоза.
-
Определить фактор дисфункции эндотелия гомоцистеин в крови в первом триместре гестации и оценить его диагностическую ценность в развитии гестоза.
-
Провести превентивное лечение гестоза во II триместре беременности, направленное на снижение частоты и тяжести гестоза и сопутствующих ему осложнений, с использованием Вессел Дуэ Ф, фолиевой кислоты, витаминов В6, В12, антиоксидантов, Эссенциале Н и определить его эффективность по сравнению с превентивным лечением гестоза общепринятым способом.
Научная новизна
Впервые в акушерской практике для определения процессов микроциркуляции использована биомикроскопия сосудов конъюнктивы глаза щелевой лампой с компьютерной обработкой данных.
Впервые выявлены прогностические критерии для включения беременных в группу риска по развитию гестоза на основании определения процессов микроциркуляции в сосудах конъюнктивы глаза щелевой лампой с компьютерной обработкой.
Впервые в акушерской практике выявлена прямая корреляционная зависимость уровня гомоцистеина в крови и показателя микроциркуляции, определяемого путем биомикроскопии сосудов конъюнктивы глаза с компьютерной обработкой данных.
Практическая значимость
В ходе работы выявлены критерии для включения женщин в группу риска по развитию гестоза с прогностической точностью 78,7%.
Разработана схема превентивного лечения у женщин группы риска по развитию гестоза, позволяющая снизить частоту и тяжесть гестоза, перинатальных осложнений у матери, плода и новорождённого, перинатальную смертность.
Внедрение в практику
Результаты исследований внедрены в работу консультативно-диагностической поликлиники ГУЗ «Перинатальный центр» г. Саратова, МУЗ «Городская поликлиника № 2» г. Энгельса. Материалы диссертации включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «СГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».
Основные положения, выносимые на защиту
-
Нарушения процессов микроциркуляции в первом триместре беременности с высокой точностью могут свидетельствовать о возможном развитии гестоза.
-
Гипергомоцистеинемия, выявленная в первом триместре беременности, является прогностическим показателем развития гестоза и коррелирует с показателями раннего нарушения процессов микроциркуляции.
-
Комплексная превентивная терапия гестоза во II триместре беременности, направленная на нормализацию функции эндотелия сосудов, оксидантного стресса, антиоксидантной защиты, эндогенного синтеза простогландинов, снижает частоту, тяжесть гестоза, перинатальных осложнений у матери, плода и новорождённого.
Апробация работы
Работа выполнена за период 2005-2009 г.г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Саратовского государственного медицинского университета. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях молодых учёных, г. Саратов, на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС (2006 г., 2007г., 2008г., 2009г.); научно-практической конференции «Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технологии XXI века» (Самара, 2008 г.); научно-практической конференции «III Региональный научный форум мать и дитя» (Саратов, 2009 г.).
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 25 таблицами, состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 231 литературных источников, в том числе 128 отечественных и 103 зарубежных.
Патогенез гестоза
В основе патогенеза гестоза лежит нарушение функции эндотелия. Эндотелий - активно функционирующая ткань, которая обеспечивает синтез ряда вазоактивных компонентов, ингибиторов и активаторов разных звеньев коагуляционного каскада, фибринолиза и др. Факторами «эндотелиальной дисфункции» относят: гомоцистеин, эндотелий -зависимый сосудорасширяющий фактор или оксид азота, фибронектин, тромбомодулин, ингибиторы тканевого активатора плазминогена, циркулирующие клетки эндотелия и многие другие компоненты [89].
Первичные нарушения маточно-плацентарного кровотока связаны с избыточной инвазией трофобласта в спиральные артерии миометрия. Они становятся системой «высокого сопротивления». При этом замедляется маточно-плацентарный кровоток, а это индуцирует повреждение эндотелия, образование микротромбов в сосудах, развивается гиперкоагуляция, образуются инфаркты плаценты. Это может приводить к прерыванию беременности, возникновению фетоплацентарной недостаточности, задержки развития плода [30, 105, 106]
Нарушение функции эндотелия, первично связанное с маточно-плацентарным руслом, в дальнейшем принимает системный характер, распространяясь, способствует нарушению кровообращения в печени, почках, головном мозге [101]. Генерализация процесса нарушения микрокровотока имеет многофакторный генез. Нарушение кровотока вызывается циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), нейроспецифическими белками, рядом цитокинов, кислородными радикалами, окисленными липидами, ацидозом токсическими продуктами метаболизма, и другими компонентами [31, 53, 97].
В результате этого нарушается основная функция эндотелия - защита системного кровотока, поддержание нормального сосудистого тонуса. Развивается вазоспазм, повышается общее периферическое сосудистое сопративление (ОПСС), изменяется тканевая перфузия, уменьшается объем плазмы, развивается гемоконцентрация [41, 107]. Нарушение микроциркуляции индуцирует активацию тромбоцитов и коагуляционного каскада в целом. Гиперкоагуляция и нарушения антикоагулянтной защиты эндотелия способствует развитию хронического ДВС-синдрома [125].
Нарушения системного кровотока способствуют дистрофическим и некробиотическим процессам в жизненно важных органах. Плод испытывает гипоксию, развивается задержка его развития [181], появляется клиника полиорганной недостаточности, высокий риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Показатели дисфункции эндотелия могут служить диагностическими маркерами развития гестоза, прогноза для матери и плода [13].
На сегодняшний день большинство учёных в мире пришли к выводу, что в основе клинических проявлений гестоза лежит эндотелиальная дисфункция [62, 63]. Предполагается, что существует две различных причины возникновения заболевания в пределах синдрома гестоза. Они могут быть охарактеризованы как плацентарная, генез которой — результат, прежде всего сниженной плацентарной перфузии [163, 184, 202], и другая, материнская, при которой клинический синдром проявляется, прежде всего, вследствие существующих до беременности сосудистых нарушений у матери. Материнская составляющая подразумевает такие предрасполагающие факторы, как артериальная гипертензия, заболевания почек, избыточный вес, диабет и другие, часто субклинические состояния, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция [108, 152, 173, 123].
В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий зависимых процессов. Эндотелий контролирует всю систему кровообращения, участвуя в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляя барьерные функции, при этом все его функции находятся в балансе противодействия двух начал. При гестозе происходит изменение баланса в сторону преобладания вазоконстрикции, тромбогенного потенциала, пролиферативных процессов. Согласно многочисленным данным литературы, важнейшими маркёрами эндотелиальной дисфункции при гестозе являются повышенные уровни гомоцистеина, тромбоксана А2, фибронектина тромбомодулина, ингибиторов активатора плазминогена, десквамированных эндотелиоцитов [179, 180]. Отмечается снижение продукции простациклина, уменьшение синтеза оксида азота, снижение экспрессии важнейших естественных антикоагулянтов, включая активатор плазминогена, протеин С, антитромбин III [139, 140, 141, 207].
Активное влияние на микрокровоток оказывает оксид азота. Это эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). Биосинтез оксида азота (NO) осуществляется в клетках эндотелия, нейтрофилах, макрофагах, головном мозге. Ускорению биосинтеза способствует фолиевая кислота. Оксид азота является мощным вазодилататором и антиоксидантом, угнетает агрегацию тромбоцитов, оказывает цитотоксическое действие в отношении многих микроорганизмов, влияет на секрецию гормонов гипоталамуса. Нарушения биосинтеза и метаболизма оксида азота у беременных относят к существенным факторам дисфункции эндотелия при гестозе [24, 172].
Фибронектин - является маркером эндотелиальной дисфункции. Это гликопротеин с большой молекулярной массой до 40 кДа, обладает выраженной способностью к адгезии. Находится во многих тканях и в большинстве жидкостей организма. Фибронектин является ранним и наиболее надежным маркером повреждения эндотелия сосудов. Концентрация фибронектина повышается раньше, чем появляются клинические симптомы гестоза [195]. В 20 нед беременности содержание фибронектина в 2,5 раза выше по сравнению с контролем в тех случаях, когда в дальнейшем разовьется гестоз [134]. У здоровых беременных содержание фибронектина не увеличено, но выражено возрастает при тяжелом гестозе. Этот факт позволяет полагать, что повышение концентрации фибронектина, является ранним признаком возможного развития гестоза, неоспоримого факта повреждения эндотелия сосудов.
Гомоцистеин - фактор эндотелиальной дисфункции
Гомоцистеин — это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, которая является продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина, которого много в животном белке. В плазме он находится в 4-х формах, термин же «общий гомоцистеин плазмы (сыворотки)» относится к пулу всех форм гомоцистеина. Гомоцистеин принимает участие в метаболизме. Гомоцистеин синтезируется в организме из метионина. Метионин является инициатором синтеза белка, участвует в синтезе S-аденозилметионина — биологического донора метиловых групп, спермидина, спермина, входящих в состав ДНК. Является источником аминопропиловой группы при образовании полиаминов и цистеина.
Гомоцистеин метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации. Процесс метаболизма происходит с участием витаминов — фолиевой кислоты и её производных — фолатов в качестве кофакторов, а так же В2, В6, В12 и других [175]. Нормальное содержание гомоцистеина в крови у небеременных составляет 5,6-15 мкмоль/л. По его уровню судят о гомоцистеинемии и разделяют на легкую (16-30 мкмоль/л), среднюю (31-100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) гипергомоцистеинемию (Сухих Г. Т. 2002). Однако, у беременных концентрация гомоцистеина в крови ниже, чем у небеременных, и составляет 4,6-12,4 мкмоль/л [65, 130]. Увеличение содержания гомоцистеина при беременности свидетельствует о начинающейся дисункции эндотелия.
Гомоцистин активирует фактор XII и вызывает протромботическое состояние, приводит к дисфункции эндотелия. Гомоцистеин снижает активацию протеина С, снижает активность тромбомодулина. Гомоцистеин вмешивается в процессы регуляции фибрииолиза. Он усиливает связывание липопротеина с фибрином. Повреждает эндотелий, при этом жизнь тромбоцитов снижается на 50%, происходит их вторичная активация и гиперагрегация. Гомоцистеин повышает синтез ТхА2 на 30-40%. Повышается концентрация тромбина. Активируются тромбоциты, растет синтез ТхА2.
Клетки эндотелия обезвреживают гомоцистеин путем выработки оксида азота. В присутствии кислорода он реагирует с гомоцистеином и образует S-нитрозогомоцистеин. Последний обладает сильным вазодилатирующим действием и не токсичен для эндотелия.
Нитрозилирование тиоловых групп гомоцистеина препятствует образованию перекиси водорода, активируются процессы перикисного окисления липидов, повреждается эндотелий. Гомоцистеин может непосредственно нарушать синтез оксида азота путем снижения экскреции эндотелиальной NO-синтетазы или в результате непосредственного разрушения NO в процессе перикисного окисления липидов [150]. Гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия - состояние, связанное с высоким риском развития тромбозов [208]. Термин предложен О. Egeberg (1965) для определения семейного риска развития тромбозов при наследственном дефиците антитромбина.
К часто встречающимся формам наследственных тромбофилий относят дефицит антитромбина, мутацию фактора V Лейден и связанную с ней резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С и протеина S — чрезвычайно значимых факторов антикоагулянтного звена гемостаза, мутацию гена протромбина G20210A, гипергомоцистеинемию и другие варианты, сопровождающиеся гиперкоагуляцией и снижением противосвертывающего потенциала [8, 133, 193].
Наследственный дефект может быть связан с мутацией генов, кодирующих энзимы, которые обеспечивают ресинтез метионина и метаболизм гомоцистеина. В ресинтезе метионина участвует метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), в образовании цистеина -цистатионин бетта-синтетаза.
Описан ряд мутаций генов, кодирующих эти энзимы, в первую очередь - MTHFR [169]. Гипергомоцистеинемия может быть связана также с дефицитом фолиевой кислоты, витаминов Вб и В12, как кофакторов указанных энзимов.
Мутация гена MTHFR обнаружена у 64% беременных с гестозом. У них же концентрация фолиевой кислоты была ниже, чем у беременных с гестозом, но не имевших данной мутации. Концентрация гомоцистеина была выше на фоне дефицита фолиевой кислоты (Сухих Г.Т., 2008). Гомоцистеин в сосудистом русле связывается с оксидом азота, образует нетоксичный комплекс, который обладает сосудорасширяющими свойствами. При гипергомоцистеинемии возникает дефицит оксида азота, вследствие чего блокируется его антиоксидантное действие. При окислении гомоцистеина появляются продукты пероксидации, повреждают мембраны клеток эндотелия, облегчают осаждение на них окисленных липидов, повышают коагуляционный потенциал. При этом повышается содержание фактора V, протромбина, фактора XII, тромбоксана А2, снижается антикоагуляционная активность, содержание антиромбина, протеина С, связывание антитромбина с гепарином [56, 57].
Тромбофилия сочетается с нарушениями перикисного окисления липидов. Развивается гипертриглицеридемия, она коррелирует с выраженностью протеинурии, увеличивает гиперкоагуляционные процессы [142, 143,144].
Патогенез тромбоза и атеросклероза у лиц с гипергомоцистеинемией
Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой стенки, нарушает нормальный прокоагулянтно антикоагулянтный баланс.
При наличии гипергомоцистеинемии и мутации фактора Лейден-V, риск тромбозов увеличивается в 10-20 раз.
Гипергомоцистеинемия ассоциируется с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозом артерий. В её происхождении играют роль два фактора: наследственный дефицит фермента цистатионин-(3-синтетазы и недостаток витаминов Ві2, В6, фолиевой кислоты в пище. Последний фактор представляет большой интерес для профилактики гестозов в связи с простотой его коррекции с помощью витаминов, однако пока нет результатов длительных проспективных исследований, свидетельствующих об эффективности такой профилактики [137].
Наличие фактора V Лейдена даёт высокий процент осложнений при беременности [162]. В этой связи, безусловно, решающую роль играет назначение фолиевой кислоты и витамина Вб, которые приводят к снижению уровней гомоцистеина у беременных с гестозом, внутриутробной задержки развития плода и гипергомоцистеинемией [138]. Гомоцистеин способствует активизации дисфункции эндотелия при гестозе [215]. Несмотря на то что данные о содержания гомоцистеина у беременных с гестозом, всё же необходимо отметить что гипергомоцистеинемия может приводить к повреждению эндотелия сосудов путём генерации липидной пероксидации и свободнорадикального окисления и нарушением выделения базального уровня оксида азота из эндотелия сосудов, а применение фолиевой кислоты, витаминов В6, Ві2 может снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и таким образом снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [138]. Многими исследователями подтверждено, что гипергомоцистеинемия является фактором развития риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза, что, вероятно, обусловлено повреждением клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов [165]. В настоящее время хорошо проиллюстрировано, что при гестозе имеется повреждение клеток эндотелия сосудов и повышение агрегации тромбоцитов, а также повышение уровня гомоцистеина [153, 156, 221].
Современные принципы лечения дисфункции эндотелия
На сегодняшний день большинство ученых в мире пришли к выводу, что в основе развития клинических проявлений гестоза лежит эндотелиальная дисфункция. У женщин с гестозами наблюдаются нарушения многих метаболических циклов: аэробного окисления в цикле Кребса, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, эндогенного синтеза простогландинов, обмена липидов, иммунных реакций — всё это приводит к нарушению функции сосудистого эндотелия, тромбофилическим состояниям, изменению реологических свойств крови и процессов микроциркуляции [2, 177,231].
Лечение эндотелиальной дисфункции должно быть направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов. В настоящее время, помимо непосредственной гипотензивной и другой терапии, для лечения гестоза применяется целый ряд средств, способствующих нормализации реологических и коагуляционных свойств крови. С целью улучшения микроциркуляции используется дезагреганты — инфузия реополиглюкина, трентала, курантила, инфукола, таблетированный трентал, курантил, ксантинола никотинат, аспирин [77, 95]. Аспирин является наиболее известным из антитромбоцитарных средств, применяемых при сосудистых осложнениях, однако он приводит к необратимому угнетению тромбоцита в течение его жизни, 8-10 дней, что создаёт повышенный риск кровотечения, не приемлемый накануне родоразрешення [1, 2, 4, 9,21].
С целью нормализации структурно-функциональных свойств клеточных мембран и клеточного метаболизма, применяются антиоксиданты (витамин) Е, С, унитиол, солкосерил) для коррекции соотношения тромбоксан/простациклин - донаторы полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (эссснциале-форте, липофундин, омега-3, полиен, эйконол, льняное масло) [50, 64, 112, 127].
В настоящее время предлагаются методы лечения гестоза с применением витамина Е (токоферол) для коррекции нарушения перикисного окисления липидов (ПОЛ) [206]. Витамин Е является одним из важнейших антиоксидантов, который защищает липиды от переокисления, обеспечивая структурную и функциональную интеграцию клеточных мембран [164, 171]. При дефиците витамина Е отмечается нарушение нормального функционирование клеточных мембран, накопление в тканях гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот и такого их альдегида, как малоновый альдегид. Изменение процессов перикисного окисления липидов является патогномоничным признаком токсикоза беременных и их активность возрастает пропорционально тяжести заболевания [27, 99, 145] . Включение в комплекс терапевтических мероприятий антиоксидантов позволило нормализовать показатели ПОЛ [126, 129, 132, 210].
Наиболее эффективным патогенетическим методом лечения гестоза является применение антикоагулянтов - гликозаминогликанов, которые способствуют улучшению состояния эндотелия и, тем самым, способствуют улучшению кровообращения как в системном, так и в маточно-плацентарном кровотоке. Эндогенные гликозаминогликаны (гепарины, гепараны, кератаны, дерматаны и др.) выполняют в организме самые разнообразные функции: регуляцию гемостаза и антитромботического действия в сосудах, поддержание селективной проницаемости сосудистых стенок, регуляцию почечной фильтрации, защиту от токсических веществ. Гликозаминогликаны (ГАГ) стенок сосудов способствуют поддержанию нормального отрицательного заряда эндотелия, защищают эндотелий от повреждения, стимулируют выделение тканевого активатора плазминогена и липолитического фермента, тогда как ГАГ циркуляции обладают выраженной антитромбатической и умеренной антикоагулянтной активностью, модулируют процессы пролиферации и заживления, восстанавливают проходимость сосудов [148, 174].
Наиболее известным ГАГ и антикоагулянтным средством, применяемым при беременности, является гепарин, поскольку он не проникает через плаценту и не имеет вредного влияния на плод. По механизму антитромботического действия гепарин относится к группе непрямых ингибиторов тромбина, то есть антикоагулянтов, способных тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов и антитромбина-Ш. Помимо стандартного, нефракционированного гепарина, в качестве лекарственных препаратов используются его фракционированные производные, а также гепаран и дерматан, поскольку только эти гликозаминогликаны обладают антитромботическими свойствами [162, 209]. Тем не менее, применение нефракционированного гепарина (НФГ) исключает длительные курсы терапии (возможность остеопороза и тромбоцитопении), требует крайней осторожности (строгого контроля показателей коагулограммы, в первую очередь, АЧТВ, в динамике), дробной дозированносги и постепенного прекращения введения препарата задолго до родоразрешения [14, 40]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) - альтернатива нефракционированному гепарину при лечении гестоза, так как они проявляют большую противотромботическую активность, достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов, характерных для НФГ [47, 61,71, 182].
НМГ получают различными способами деполимеризации НФГ, молекулярная масса их колеблется в пределах от 4000 до 8000 Да. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение его молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике. Основное отличие механизма действия НМГ на систему гемостаза состоит в том, что НМГ обладают, в основном, анти -Ха активностью, тогда как НФГ - антитромбиновой активностью. Для НМГ характерны более высокая биодоступность - почти 100%, больший период полужизни; они меньше связываются с различными белками и клетками
Кроме того, НМГ способны значительно (до 500%) повышать уровень в крови TFPI-фактора, или липопротеин-ассоциированного ингибитора коагуляции (LACI- фактор), который является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. Это особенно важно при беременности, поскольку механизм активации внешнего пути свертывания и выделения в кровь тканевого фактора (TF) является доминирующим при тромбофилических осложнениях беременности, при отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами [135, 136]. НМГ таюке способствуют активации фибринолиза, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению. Наиболее широко используемые в России НМГ — фраксипарин, фрагмин и клексан.
Особенно перспективным антикоагулянтным средством, используемым целью коррекции состояния эндотелия, является Вессел Дуэ Ф (сулодексид).
Вессел Дуэ Ф (сулодексид) содержит два гликозаминогликана - быструю фракцию гепарина и дерматан сульфат и обладает двойным механизмом антитромботического действия, связанным с его двух компонентным составом. Этот препарат обладает высокой степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там. Вессел Дуэ Ф (сулодексид) способствует восстановлению функции и тромборезистентного потенциала эндотелия и стенок микрососудов, воздействует на реологические свойства крови, повышает фибринолиз, ослабляет ряд метаболических изменений. Отмечено выраженное нефропротекторное действие препарата, вызывающее уменьшение протеинурни, вследствие восстановления нормальной толщины и плотности отрицательного заряда пор базальной мембраны, восстановления проницаемости капилляров [47] Несомненным преимуществом Вессел Дуэ Ф по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь [55, 75].
Общая характеристика беременных с гестозами
В изучаемых подгруппах женщин преобладали первородящие.
Первородящих в первой группе составило 126 (55,3%) женщины, во второй группе было 29 первородящих женщин (60,4%), в третьей 21 первородящая, что составило 87,5%. Возраст изучаемых женщин колебался от 15 до 39 лет, различия среднего возраста в группах были не достоверны. Средний возраст первородящих соответственно составил 22,1±0,5; 22,2±0,6 и 22,4±0,7. Средний возраст повторнородящих — 26,6±0,5; 26,4±0,6 и 27,1±0,7.
Из данных представленной таблицы видно, что у первородящих женщин гестоз тяжёлой степени встречается достоверно чаще, чем у повторнородящих. Полученные результаты совпадают с данными других авторов [18, 32].
Средний возраст наступления менархе у женщин первой подгруппы составил 13,4±0,07 лет, второй подгруппы 14,5±0,09 лет, третьей подгруппы 14,9±0,07 (р 0,001). Средний возраст начала половой жизни у беременных первой подгруппы составил 21,2±0,18 года, второй подгруппы 18,9±0,16 года, третьей подгруппы 17,3±0,15 года (р 0,001). Позднее наступление менархе и раннее начало половой жизни у женщин могут служить одними из факторов развития тяжёлых форм гестоза.
Изучен акушерский анамнез у беременных исследуемых подгрупп. Количество артифициальных и самопроизвольных абортов не имело достоверной разницы. У 82 (36%) женщин первой подгруппы в анамнезе были артифициальные аборты, у 18 (37,5%) беременных второй подгруппы и у 10 (41,6%) третьей подгруппы. Частота выкидышей составила 15 (6,6%), 4 (8,3%), 3 (12,5%) соответственно (р 0,05).
Гинекологичекий анамнез у беременных исследуемых подгрупп представлен в таблице 3.2.
Из данных представленной таблицы видно, что хронические воспалительные заболевания половых органов встречаются достоверно чаще у женщин с гестозами тяжелой степени тяжести по сравнению с женщинами второй и первой подгрупп (р 0,001).
Соматические заболевания в анамнезе, среди которых преобладали детские инфекции и простудные заболевания имели 218 (95,6%) беременных первой подгруппы, 46 (95,8% ) женщин второй подгруппы и 24 (100% ) женщин третьей подгруппы. Частота встречаемости детских инфекционных заболеваний у беременных с гестозами представлена в таблице 3.3. Таблица 3.3. Частота детских инфекций у женщин, исследуемых подгрупп
Из данных представленной таблицы видно, что у женщин третьей подгруппы достоверно чаще встречались такие детские инфекции как ветряная оспа и краснуха. Беременные с перенесёнными в детстве инфекционными заболеваниями входят в группу риска по развитию гестоза.
Обращала на себя внимание высокая частота экстрагенитальной патологии, выявленная во время беременности. Отягощенный соматический анамнез имел место у 65 (28,5%) женщин первой подгруппы, у 36 (75%) второй подгруппы и у 23 (95,8%) беременных третьей подгруппы. По литературным данным подавляющее большинство соматических заболеваний имеют тенденцию к прогрессированию во время гестационного процесса и, как правило, ухудшают течение беременности и исход родов [21, 109]. Данные о частоте и выраженности экстрагенитальной патологии представлены в таблице 3.4. Всего на одну женщину первой подгруппы в среднем приходилось 0,3 заболеваний, на одну беременную второй подгруппы 0,8, третьей подгруппы -1,9 нозологических форм (р 0,001). Среди экстрагенитальной патологии чаще встречались ожирение, вегетососудистая дистония по гипертоническому или гипотоническому типу, хронический пиелонефрит, артериальная гипертензия, хронический гломерулонефрит, что согласуется с литературными данными о роли экстрагенитальнои патологии в развитии гестоза (Василенко Л.В., 1999, Ветров В.В., 2001, Савельева Г.М., 2005, Furakava S, 2004, Spaaderman М.Е., 2000).
