Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре перинатальной патологии и смертности плацентарная недостаточность (ПН) занимает одно из ведущих мест (Радзинский В.Е., 2001; Сидельникова В.М. с соавт., 1999; Кулаков ВИ. с соавт., 1993; Серов В.Н. с соавт., 1998; Макацария А.Д. с соавт., 2000 и др.). Синдром плацентарной недостаточности имеет мультифакториальнуто природу и сопровождает практически все осложнения беременности. Наиболее часто ПН развивается при гестозе (Шалина Р.И., 1998) и привычном невынашивании - в 48-77%% наблюдений (Сидельникова В.М. с соавт., 1999).
Дегтева Г.Н. (1996), Марачев А.А. (1998), Марачев А.Г. (2000) показали, что при беременности значительно активизируются процессы продукции и разрушения эритроцитов. Развитие железодефицитных состояний в организме беременных женщин приводит к активации гемопоэза (Рогозин И.К., 1992; Дегтева Г.Н., 1986; Марачев А.А., 1998). Вместе с тем в настоящее время нет исследований, подтверждающих роль изменений гемопоэза при формировании осложнений беременности, в частности, ПН.
Исследования функциональной активности нейтрофилов при помощи лизосомально-катионного теста (ЛКТ) проводились Мазингом Ю.А. (1988) и Шуберт А.Э.(2000) при действии на организм неблагоприятных экологических и климатогеографических факторов. Беременность при физиологическом ее течении приводит к активации нейтрофильных гранулоцитов, но необходимо отметить, что ЛКТ нейтрофилов практически не изучался при ее осложнениях, в частности, при развитии ПН.
Клеточные мембраны определяют функционирование клеток, органов, систем и организма в целом (Шатерников В.А., Левачев М.М., 1982). Изменение липидного состава биомембран конкретной ткани или органа свидетельствует о том, что аналогичные изменения произошли во всех тканевых липидах, в том числе и в плаценте. Мембранная патология связана
4 с перекисным окислением липидов, что, несомненно, имеет место при нарушении функции клеточных мембран плаценты. Активация реакций ПОЛ в мембранах эритроцитов при развитии гестозов, железодефицитных состояний, угрозе прерывания беременности показана многими исследователями (Данилова Р.И., 1996; Марачев А.А., 2000; Колесникова Л.И. с соавт., 1996 и др.). Однако изучению его в ранние сроки беременности, т.е. во время плацентации и раннего органогенеза, что соответствует 3-6 и 8-12 недельному сроку беременности, не уделено должного внимания.
Многие патогенетические механизмы развития ПН, возможно, связаны с молекулярными и клеточными модификациями. Поэтому ранняя диагностика и прогнозирование недостаточности плаценты, особенно первичной, до 16 недель беременности, позволят улучшить состояние системы мать - плацента - плод и предотвратить развитие декомпенированной формы ПН, проявлением которой являются ЗРП. хроническая гипоксия и гибель плода (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А., 2000).
Цель нестояшей работы - разработка диагностических и прогностических критериев ранних проявлений ПН на основе изучения молекулярных и клеточных механизмов ее возникновения.
Задачи исследования:
-
Оценить состояние общего и репродуктивного здоровья женшин и выделить группы риска по развитию плацентарной недостаточности
-
Выявить клинико-функииональные изменения гемопоэза, е частности, состояние эритропоэза, тромбоцитопоэза и функций сегментоядерных лейкоцитов при физиологической и осложненной беременности.
-
Определить состав жирных кислот мембран эритроцитов при физиологической и осложненной беременности.
4. Изучить состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и
антиоксидантной защиты (АОЗ) в плазме крови и мембранах
эритроцитов при осложненной и неосложненной беременности.
5. Оценить тканевые и клеточные изменения, а также молекулярные
изменения биомембран и явления апоптоза клеток плаценты и эндометрия при развитии ПН.
6. Разработать алгоритм диагностики и прогнозирования плацентарной
недостаточности в ранние сроки беременности на основе
молекулярных, клеточных и тканевых изменений в организме
женщины.
Научная новизна
Изучены изменения гемопоэза при угрозе прерывания беременности, впервые обоснованы ранние диагностические критерии первичной плацентарной недостаточности. Показано, что при физиологической и осложненной беременности значительно активируется суточный тромбоцитопоэз (СТ) и эритропоэз (СЭ) с достоверным сокращением средней продолжительности жизни тромбоцитов (СПЖТ) и эритроцитов (СПЖЭ).
В работе показано, что состав ЖК клеточных мембран при физиологической беременности и угрозе невынашивания беременности достоверно изменяется за счет снижения количества арахидоновой, линолевой и линоленовой кислот. Формирование первичной ПН при угрозе невынашивания беременности сопровождается развитием относительного дефицита арахидоновой ЖК, снижением эффективности метаболизации эссенцнальных ЖК и относительным холестеринозом клеточных мембран с вероятным снижением и дисбалансом синтеза эйкозаноидов. При этом значительно активируется ПОЛ клеточных мембран и плазмы крови на фоне истощения АОЗ. Выраженная модификация липидов клеточных мембран снижает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов.
6 активирует тромбоциты, плазменное и тромбоцитарное звенья гемостаза изменяет активность рецепторов биомембран к гормонам.
Установлено, что при неразвивающейся беременности снижет активность рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия. При развитии первичной ПН в значительной степени возрастает апопто: трофобласта ворсин хориона. Практическая значимость
Разработаны диагностические и прогностические критерии развития первичной ПН в первом триместре осложненной беременности на основании изучения молекулярных и клеточных механизмов ее возникновения. Этими критериями могут служить снижение среднего иитохимическогс коэффициента (СЦК) нейтрофильных гранулоцитов (ИГ), который по сути дела является лизосомально-катионным тестом (ЛКТ) НГ, выраженная активация реакций ПОЛ с повышением скорости гемолиза эритроцитов в двг и более раз, сниженная эффективность метаболизации эссенциальных ЖК клеточных мембран, выраженная активация процессов продукции и разрушения тромбоцитов и эритроцитов, повышенная степень апоптоза клеток. На этой основе предложен алгоритм ранней диагностики и прогнозирования ПН.
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу Городской клинической больницы № 29 г. Москвы Апробация работы
Работа проводилась в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов (РУДН) «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения г современных экологических условиях».
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены [втором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, івтором получены лично. По материалам исследования опубликовано 7 іабот.
Основные положения диссертации доложены на кафедральных юнференниях РУДН (2000, 2002), на научно-практической конференции >УДН «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2000), на второй Международной научно-практической конференции «Здоровье и >бразование в XX] веке» (Москва, 200]), на X международном симпозиуме :Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001), на третьем 'оссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001), на третьей Международной научно-практической конференции «Здоровье и >бразование в XXI веке» (Москва, 2002).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Первичная ГГН у женщин с угрозой прерывания беременности в ранние сроки гестации, при неразвивающейся беременности, самопроизвольным абортом и при наличии экстрагенитальных заболеваний чаще развивается в возрасте старше 30 лет. Отягощенный акушерский и гинекологический анамнез является неблагоприятным прогностическим признаком течения беременности.
-
При угрозе невынашивания беременности инфекционного и аутоиммунного генеза суточный эритропоэз и тромбоцитопоэз увеличивался на 25-30% по сравнению с физиологической беременностью, а СПЖЭ сокращалась до 50 суток при норме - 60. СПЖТ при этом падала до 7 суток при норме - 10, что свидетельствовало об ускоренной гибели клеток крови, также как и клеточных элементов плаценты и эндометрия, в частности, активации апоптоза трофобласта ворсин хориона и децидуальных клеток эндометрия, т.е. развивалась первичная ПН.
-
На ранних этапах формирования ПН у женщин с невынашиванием беременности инфекционного и аутоиммунного генеза достоверно снижался СЦК - лизосомально-катионного теста НГ периферической крови, по сравнению с группой здоровых беременных с 1,62 у.е. до 1,10 у.е. как проявление снижения общей неспецифической резистентности организма беременной.
-
Качественный состав ЖК мембран эритроцитов у обследованных беременных, который отражает жирнокислотный состав всех клеток организма, значительно изменяется за счет снижения количества арахидоновой кислоты и других ПНЖК. Это ведет к падению коэффициента эффективности метаболизации (КЭМ) эссенциальных ЖК на фоне активации ПОЛ плазмы крови и мембран эритроцитов, а также снижению активности АОЗ, ускоренному энергетическому истощению клеток с возможной редукцией и дисбалансом синтеза эйкозаноидов.
-
При неразвивающейся беременности и самопроизвольном аборте снижена активность рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия, резко увеличена степень апоптоза клеток трофобласта ворсин хориона и других клеточных элементов. Эти молекулярные изменения отражают модификацию липидов клеточных мембран с развитием выраженного дефицита линолевой и арахидоновой кислот, снижением КЭМ ненасыщенных ЖК и с большей вероятностью нарушения синтеза эйкозаноидов; выраженным усилением реакций ПОЛ клеточных мембран и плазмы крови на фоне истощения АОЗ.
-
Снижение СЦК НГ, значительное увеличение скорости перекисного гемолиза эритроцитов (СПГЭ), активация апоптоза клеток организма беременной женщины, снижение КЭМ эссенциальных ЖК, ускорение суточного тромбоцитопоэза и эритропоэза с повышением адгезии и агрегации тромбоцитов периферической крови могут служить
диагностическими и прогностическими критериями формирования
первичной ПН в первом триместре беременности. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Работа изложена на 166 стр. машинописного текста, содержит 17 таблиц и 33 рисунка. Указатель литературы включает 133 источника, из них, 86 - на русском и 47 на других языках.
