Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности, имеющая не только медицинское, но и социально-экономическое значение, остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Это осложнение беременности неблагоприятно сказывается на репродуктивной функции женщины и полноценности потомства, являясь одной из ведущих причин детской заболеваемости и смертности, в то же время частота его, составляющая 10-25% (Сидельникова, 1994), не имеет тенденции к снижению.
Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов, как социально—биологических, так и медицинских (Сидельникова, 1986). Выяснение причин невынашивания является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение; в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным.
В этиологии невынашивания беременности чрезвычайно важна роль гормональных нарушений, на их долю приходится около 45% причин, приводящих к невынашиванию (Сидельникова, 1994); при этом для невынашивания эндокринного генеза характерны стертые формы гормональных нарушений. Согласно современным представлениям, физиологическое течение беременности и нормальное развитие плода обеспечиваются комплексом гормональных изменений, которые развиваются в формирующейся во время беременности системе мать—плацента—плод. Вновь возникающая во время беременности железа внутренней секреции — плацента продуцирует большое количество гормонов разной химической природы. Течение беременности сопровождается изменением уровня гормонов, продуцируемых железами внутренней секреции матери, в частности, корой надпочечников, щитовидной железой и другими эндокринными органами. Вследствие формирования эндокринных желез плода в период беременности устанавливается сложный обмен гормонов между организмами матери и плода. Всё это приводит к значительной гормональной перестройке в организме матери.
Для своевременной диагностики эндокринной патологии у пациенток с невынашиванием необходимо комплексное проспективное исследование гормонального статуса. Исследованию гормональных показателей при угрозе прерывания беременности посвящено множество работ, однако большинство исследований носило ретроспективный характер, учитывая особенности радиоим— мунологического метода исследования. Появляющиеся в последнее время новые высокоэффективные технологии позволяют осуществлять скрининговое обследование и проводить в случае необходимости мониторинг гормональных показателей. Кроме того, создаются новые, более чувствительные реагенты и тесты, позволяющие точнее оценить имеющуюся эндокринную патологию.
Выбор исследуемых гормональных показателей основывался на данных литературы. Для мониторинга развития беременности проводилось определение ХГ сыворотки, как наиболее изученного гормона, а также оценивалось влияние ХГ на другие гормональные показатели.
Анализ данных литературы показал, что комплексное обследование беременных с угрозой невынашивания в зарубежных странах включает обязательный скрининг функции щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы играют большую роль в развитии беременности, влияют на обмен веществ, рост и морфологию тканей, на нервную, сердечно—сосудистую системы, а также на адаптационные реакции организма. Нарушения тнреоидной функции (как повышение, так и снижение) оказывают существенное влияние на развитие беременности, формирование и развитие щитовидной железы у плода, повышают риск невынашивания беременности, мертворождения, задержки роста плода, врожденных пороков развития (Бархатова, 1978: Гудакова, 1982,1984; Рахматуллаева, 1985). Следует отметить, что в последние десятилетия отмечен рост всех аутоиммунных заболеваний, втом числе и заболеваний щитовидной железы. Частота встречаемости аутоиммунной тнреоидной патологии среди женщин составляет 5—10% (Volpe, 1991). Было показано, что у 31% женщин с привычным невынашиванием имеются антитиреоидные антитела (Pratt. 1993), а частота преждевременных родов у женщин с бессимптомными аутоиммунными ти-реоидными нарушениями составляет 16% (Glinoer, 1994). Более
высокая частота невынашивания у женщин с тиреоидными аутоиммунными нарушениями является прежде всего следствием активации аутоиммунных процессов, а не следствием нарушения функции щитовидной железы. Однако было доказано, что у таких беременных часто снижен функциональный тиреоидный резерв (GH— поег, 1991), что проявляется развитием субклинического гипотиреоза на протяжении беременности у 42% женщин с аутоиммунными нарушениями, при этом на ранних сроках функция щитовидной железы не нарушена (Glinoer, 1994). Улучшение исходов беременности и родов для матери и плода при тиреоидной патологии зависит от своевременной диагностики и адекватной терапии заболеваний щитовидной железы, правильной оценки реципрокных отношений тиреоидной патологии и беременности, оценки влияния медикаментозной и хирургической коррекции тиреоидной патологии на состояние плода. Ранняя диагностика существующей тиреоидной патологии позволяет осуществлять дальнейший мониторинг тиреоидной функции и при необходимости корригировать ее лекарственными препаратами. К сожалению, в нашей стране скрининг тиреоидной функции у беременных с невынашиванием доступен далеко не всем клиницистам, а большинство имеющихся тестов не удовлетворяет современным требованиям. Учитывая то, что обследование функции щитовидной железы у беременных имеет свои особенности, а также дороговизну исследования, необходим рациональный выбор тестов, необходимых и достаточных для достоверной диагностики имеющейся патологии.
В комплексное обследование беременных с угрозой невынашивания включено исследование пролактина, учитывая достаточно противоречивые данные литературы о его диагностической и прогностической ценности при патологии беременности, в частности, при невынашивании и ОПГ—гестозах (Marlettini, 1990; Thorpe—Be— eston, 1992). Согласно имеющимся данным, пролактин оказывает влияние на регуляцию водно—электролитного обмена, осмолярность околоплодных вод, и, возможно, играет роль в преждевременном излитии вод (Ron, 1983; Ross, 1985), что было проанализировано в данной работе. Учитывая важные физиологические функции пролактина в нормальном развитии плода (влияние на созревание легких плода вследствие стимулирования синтеза сурфактанта, под—
держание нормальной осмолярности плазмы плода, стимулирующее влияние на рост надпочечников плода (Casey, 1985), в проведенном проспективном исследовании предпринята попытка определения прогностических критериев уровня пролактина при респираторном дистресс—синдроме и гипотрофии недоношенных новорожденных. Кроме того, проведено исследование взаимосвязи пролактина и показателей тиреоидного статуса при невынашивании беременности.
В данной работе также планировалось определение некоторых биохимических показателей при невынашивании беременности, недостаточность которых может служить этиологическим фактором самопроизвольных абортов, преждевременной отслойки плаценты, пороков развития плода. Принимая во внимание особенности исследуемой группы с угрозой невынашивания, высокую частоту распространенности анемии (Neiger, 1993), указания литературы на низкую обеспеченность фолиевой кислотой и витамином В12 среди жительниц г.Москвы (Алейник, 1992), в комплексное проспективное исследование беременных с угрозой прерывания решено включить скрининг фолиевой кислоты и витамина В12, учитывая их большое значение для нормального течения процессов роста и развития плода, а также возможности применяемого метода в проведении этого достаточно сложного исследования.
Цель исследования. Оценка целесообразности комплексного проспективного исследования некоторых гормональных и биохимических показателей сыворотки крови в качестве скринингового метода обследования беременных с угрозой невынашивания.
Задачи исследования.
-
Комплексное клиническое обследование пациенток с угрозой невынашивания беременности.
-
Проспективное рандомизированное исследование гормональных и биохимических показателей сыворотки крови: хорионического гонадотропина, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (Т4), свободного тироксина (FT4), трийодтиронина (ТЗ), коэффициента остаточного связывания тиреоидных гормонов (TU), фолиевой кислоты, витамина В12 в группе беременных с угрозой невынашивания и в контрольной группе здоровых беременных.
-
Проведение статистического анализа гормональных и биохимических показателей и корреляционного анализа их взаимосвязи с клиническими и лабораторными данными.
-
Сопоставление данных клинического и гормонального обследования с клиническим течением данной беременности, выявление прогностического значения исследуемых гормональных показателей при невынашивании беременности.
5. Медикаментозная коррекция выявленных отклонений с
последующим лабораторным контролем.
-
Разработка среднестатистических нормативов исследованных гормональных и биохимических показателей сыворотки крови в зависимости от срока беременности для данной методики измерения и определенной социо—географической популяции (жительниц г.Москвы).
-
Оценка эффективности данного исследования при ведении беременных с угрозой невынашивания и прогнозировании возможных осложнений; разработка критериев лабораторной диагностики субклинических гормональных нарушений у этих пациенток.
Новизна полученных результатов. Впервые в России проведено рандомизированное проспективное исследование некоторых гормональных и биохимических показателей при невынашивании беременности, показана их роль в невынашивании беременности, развитии гестозов и других осложнений беременности и родов. В результате сопоставления клинических, гормональных и биохимических результатов разработаны клинико—лабораторные критерии диагностики эндокринной патологии у пациенток с невынашиванием беременности, выявлены группы риска по развитию акушерских осложнений, показана необходимость диагностики субкли— нических форм гормональных нарушений у этого контингента женщин. В проведенной работе показана целесообразность определения исследуемых гормональных и биохимических показателей современными методиками в качестве скринингового метода при невынашивании беременности.
Практическая значимость. Разработаны клинико—лабораторные и дифференциально—диагностические критерии некоторых форм гормональных нарушений при невынашивании беременнос-
ти. Проведенный анализ результатов современных тестов оценки тиреоидного статуса свидетельствует о недооценке роли тиреоид— ной патологии клиницистами, в том числе в генезе невынашивания, и доказывает целесообразность скрининга функции щитовидной железы у беременных с невынашиванием. Проспективное определение изученных гормональных и биохимических показателей позволяет своевременно диагностировать имеющиеся отклонения от нормальных значений и проводить их коррекцию с последующим лабораторным контролем. Доклиническое проведение корригирующей терапии и разработка методов профилактики будут способствовать уменьшению частоты акушерских осложнений, улучшению исходов беременности для матери и плода.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Российского Государственного медицинского Университета 1 июля 1996 года.
Материалы диссертации отражены в двух опубликованных работах. Предложенная методика внедрена в практику работы родильных домов 8 ГКБ, 29 ГКБ.
Структура диссертации. Работа изложена на страницах машинописи и состоит из введения и 5 глав, в которых приводятся данные литературы, результаты собственных исследований, заключение и выводы.
Диссертация содержит 10 таблиц и 16 графиков.
В библиографический указатель включено 30 отечественных и 170 зарубежных источников литературы.
Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в 1993—1994 гг. на базе родильного дома 8 ГКБ. В соответствии с целью и задачами работы было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование 297 беременных: 228 беременных с угрозой прерывания беременности различных сроков (22 — первый триместр, 95 — второй триместр, 111 — третий триместр) и 69 беременных контрольной группы с нормально протекающей беременностью (9 — первый триместр, 30 - второй триместр, 30 — третий триместр). Комплексное клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, общее и специ—
альное акушерское исследование, консультации специалистов, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковых и кардиотокографических исследований в динамике, по показаниям — бактериологического и вирусологического исследований, а также патогистологического исследования плаценты.
Гормональные исследования проводились у всех обследованных беременных при поступлении в стационар, в дальнейшем в динамике по показаниям (при выявлении отклонений в полученных показателях и для оценки результатов их медикаментозной коррекции). Взятие крови из локтевой вены осуществлялось у всех беременных в 8 часов утра, с последующим центрифугированием и гормональным исследованием сыворотки непосредственно в день забора крови.
Определение гормональных и биохимических показателей осуществлялось на автоматизированной хемилюминесцентной системе фирмы Ciba Corning Diagnostics Corp. ACS: 180 /Automated Che— miluminescence System/, с применением хемилюминесцентной технологии иммунологических исследований, впервые разработанной и внедренной в практику Ciba Corning. Система, основанная на хе— .милюминесцентой технологии, обладает высокой скоростью работы — Ґ80 тестов в час, более высокой чувствительностью по сравнению с другими методами (в частности, радиоиммунологическим анализом), в то же время она лишена многих недостатков РИА (работа с радиоактивными материалами, короткий период полураспада радиоизотопов, обеспечение безопасности исследователя и др.) Высокая точность результатов обеспечивается полной автоматизацией всех ручных процессов, автоматическим сканированием реагентов и исследуемых сывороток, автоматическим разведением и повторным анализом при высоких концентрациях определяемого соединения, мониторингом контроля качества с применением статистических методов обработки.
Статистическая обработка данных производилась на персональном IBM PC — совместимом компьютере с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows.
