Введение к работе
Актуальность темы Современная демографическая ситуация в РФ требует разработки комплекса мер направленных на улучшение здоровья женщин и детей. Одним из возможных путей решения поставленных задач является совершенствование тактики ведения беременных, профилактика и лечение осложнений беременности и родов, приводящие к снижению частоты перинатальных и акушерских осложнений. Принимая во внимание высокую частоту преждевременных родов, аномалий родовой деятельности у рожениц, гнойно-септических осложнений у родильниц (О.Р. Баев, 2012; О.Ф. Серова, 2000; V. Berghella, 2010) и новорожденных, ассоциированных с преждевременным разрывом плодных оболочек (R. Menon, 2010; S. Mi Lee, 2010), актуальным является проведение исследований, направленных на изучение этиологии, патогенеза данного осложнения беременности (A. Caughey, 2008; M.N. Yudin, 2009; V. Berghella, 2010; L. Marcellin, 2012). Распространенность ПРПО колеблется от 3 до 51% (И.А. Козловская, 2009; П.В.Козлов, 2010; В.М. Сидельникова, 2010; F.C. Barros, 2006; R. Menon, 2008; G. Rey, 2008; E.M. Joyce, 2009; V. Berghella, 2010; G.C. Di Renzo, 2011). Одним из наиболее хорошо изученных факторов патогенеза ПРПО является инфекционно-воспалительный (R. Menon, 2010; B. Mercer, 2012), в то же время большое влияние на механизмы разрыва могут оказывать генетически детерминированные структурные и функциональные особенности СТ, доминирующей в плодных оболочках (Г.И. Нечаева, 2007; K. Benirschke, 2006; H. Wang, 2008; E.A. Anum, 2009). Так, при нДСТ, частота которой у женщин репродуктивного возраста в популяции достигает 26-80% (А.Г. Беленький, 2001; Э.В. Земцовский 2000; А.И. Мартынов, 1996; P.H. Byers, 1989;), отмечается значительное, до 40%, увеличение ПРПО (М.Ю. Смирнова, 2006). В работах (E.A. Anum, 2009) показан ряд полиморфизмов генов, которые могут быть предикторами ПР в результате ПРПО при дДСТ.
В ряде работ изучена ассоциация полиморфизмов генов, определяющих структурно-функциональную организацию и ремоделирование СТ (COL Ia2, MMP1,13,8, TIMP2, END 1), процессы воспаления (IL6) с ПРПО (S. Fortunato, 2003; G. Rey, 2008; H. Wang, 2008; R. Romero, 2010). Однако, несмотря на большое количество исследований, посвященных данной проблеме, оптимальные методы профилактики и лечения ПРПО не разработаны (J.R.J.r. Woods, 2001; A.M. Siega-Riz, 2003; S. Casanueva, 2005; J.A. Spinnato, 2008; T.A. Manuck, 2009; П.В. Козлов, 2010; G.C. Di Renzo, 2011; L. Marcellin, 2012; B. Mercer, 2012; G. Bilic, 2010).
Принимая во внимание вышеуказанное, актуальным представляется изучение данной проблемы, с определением вклада нДСТ, предрасполагающей к нарушению архитектоники СТ, направленное на поиск новых звеньев патогенеза и генетических предикторов преждевременного разрыва.
Цель исследования
Оптимизация тактики ведения беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и преждевременным разрывом плодных оболочек на основании выявления клинико-анамнестических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов.
Задачи исследования
-
Изучить анамнез, соматическое и репродуктивное здоровье беременных с нДСТ и преждевременным разрывом плодных оболочек при доношенном и недоношенном сроке беременности.
-
Установить особенности течения беременности, родов, послеродового периода у беременных с нДСТ и преждевременным разрывом плодных оболочек, с анализом течения раннего неонатального периода при доношенном и недоношенном сроке беременности.
-
Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности тканей плодных оболочек при преждевременном разрыве с определением содержания MMP-2, MMP-9, EMMPRIN, COL 4, LAMC, VEGF, IL-8, IL- 10, TLR 4.
-
Исследовать роль полиморфизмов генов, определяющих гомеостаз соединительной ткани: COL3, LAMC, MMP2, MMP3, MMP9, ESR1, EMMPRIN, IL6, IL8, IL10, IL1p, VEGF, - в развитии преждевременного разрыва плодных оболочек.
-
Разработать алгоритм ведения пациенток с нДСТ и высоким риском ПРПО на основании морфологических, иммуногистохимических критериев, анализа полиморфизма генов.
Научная новизна
Впервые проблема ПРПО изучена с позиций нДСТ, выявлены значимые факторы риска развития ПРПО на различных сроках беременности, разработана шкала оценки риска ПРПО при недоношенном сроке беременности. Определены морфологические и иммуногистохимические особенности плодных оболочек при ПРПО. Впервые получены убедительные данные о роли EMMPRIN в патогенезе ПРПО, который является ключевым механизмом в регуляции гомеостаза ЭЦМ плодных оболочек. Доказано, что молекулярно-генетическим предиктором ПРПО независимо от срока беременности является полиморфизм гена MMP9 -1562 C>T [rs3918242] матери. Впервые показана генетическая предрасположенность к ПРПО на недоношенном сроке: полиморфизм гена EMMPRIN -1153(3800) C>T [rs4919857] плода, - и определены функциональные характеристики гаплотипов гена ESR1 плода: маркером протективного гаплотипа является генотип A/A -351 гена ESR1, а маркером гаплотипа риска - генотип С/С -397 гена ESR1. Полученные результаты подчеркивают значительный вклад плода в процессы родов и ПРПО.
Практическая значимость Определены клиническо-анамнестические (курение, «нервный стресс», медицинский аборт) и молекулярно-генетические (полиморфизмы MMP9 - 1562 C>T, ESR1 -397 T>C (Pvull) и -351G>A (Xbal)) предикторы развития ПРПО при доношенном сроке беременности. Разработана оригинальная формула прогнозирования ПРПО на недоношенном сроке беременности. Определен молекулярно-генетический предиктор (полиморфизм гена EMMPRIN -1153(3800) C>T) развития ПРПО при недоношенном сроке беременности. Сочетанный анализ генотипа A/A -351 гена ESR1 (маркер протективного гаплотипа) и генотипа С/C -397 гена ESR1 (маркер гаплотипа риска) может быть использован для определения риска ПРПО при анализе генотипов матери и отца. Предложен алгоритм мероприятий по снижению риска ПРПО на основании выделения группы высокого риска ПРПО на этапе планирования и различных сроках беременности.
Положения, выносимые на защиту
-
-
Частота ПРПО при нДСТ составляет 45,2%. При этом наиболее значимыми факторами риска при доношенном сроке беременности являются клинико- анамнестические: курение до и на ранних сроках беременности, «нервный стресс», наличие медицинского аборта в анамнезе, - и осложнения беременности в виде угрозы прерывания в первом триместре. При недоношенном сроке беременности важное значение имеют клинические проявления нДСТ: астенический тип конституции, пролапс митрального клапана с регургитацией, сколиоз, плоскостопие, варикозное расширение вен нижних конечностей, хронический гастрит.
-
Морфологические и иммуногистохимические особенности плодных оболочек, свидетельствующие о нарушении архитектоники и регуляции гомеостаза ЭЦМ при преждевременном разрыве, в виде повышенного содержания MMP-2 в мезенхимальных клетках и MMP-9 в амниотическом эпителии плодных оболочек, следует рассматривать как проявление дезорганизации соединительной ткани. Преобладание содержания EMMPRIN в амниотическом эпителии и синцитиотрофобласте при ПРПО может рассматриваться как одно из звеньев патогенеза ПРПО. 3. Установлена генетическая предрасположенность к развитию преждевременного разрыва плодных оболочек, ассоциированная с полиморфизмом генов, контролирующих гомеостаз соединительной ткани. При этом существенную роль наряду с генотипом матери (полиморфизм гена MMP9 -1562 C>T) играет генотип плода (полиморфизм гена EMMPRIN -1153(3800) C>T; полиморфизмы гена ESR1 -397 T>C (Pvull) и - 351G>A (Xbal)).
Личный вклад автора Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация работы Основные положения работы представлены на V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» 2013г (г. Москва) и VIII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых 2013г (г. Москва), III региональном научном форуме «Мать и дитя» 2009г (г. Саратов), X юбилейном Всероссийском форуме «Мать и дитя» 2009 (г. Москва).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции акушерского обсервационного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ 5 марта 2013 года; заседании апробационной комиссии при Ученом Совете Д.208.125.01. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ 15 апреля 2013 года.
Внедрение результатов работы
Результаты проведённого исследования внедрены в практическую деятельность акушерского обсервационного отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. По результатам исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Преждевременный разрыв плодных оболочек у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза
-
