Содержание к диссертации
Список сокращений 6
Введение 7
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 18
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49
-
Клиническая характеристика обследованных женщин 49
-
Спектрально-флуоресцентные методы 61
-
Методы определения концентраций порфириновых фракций 61
-
Методы оценки структурных и функциональных особенностей 68 мембраны эритроцитов
-
Метод выделения мембран эритроцитов 68
-
Оценка структурных особенностей мембран эритроцитов 69 методом флуоресцентного зондирования
-
Определение собственной флуоресценции мембран эритроцитов б9
-
Флуоресцентное зондирование мембраны эритроцитов
пиреном 69
2.3 Инструментальные методы 70
-
Ультразвуковая диагностика 70
-
Допплерография 71
-
Кардиотокография 71
2.4 Морфологические методы 72
-
Морфологическое исследование послеродовых последов 72
-
Морфологическое исследование хориальной и плацентарной ткани 74 в I триместре беременности
2.5 Статистические методы исследования 75
Глава 3. СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА У
БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ 76
3.1.1 Клинико-лабораторный статус беременных с плацентарной 76
недостаточностью на фоне гиперандрогении
3.1.2 Клинико-лабораторный статус беременных с плацентарной 86
недостаточностью на фоне гестоза
3.2 Особенности течения беременности у женщин с 99
гиперандрогенией
-
Принципы коррекции уровня андрогенов и плацентарной 105 недостаточности, развившейся у беременных с гиперандрогенией
-
Сонографические особенности состояния фетоплацентарного 108 комплекса у женщин с гиперандрогенией в различные сроки
беременности
3.5 Показатели гемодинамики фетоплацентарного комплекса у женщин 117
с гиперандрогенией в различные сроки беременности
3.6. Результаты антенатальной кардиотокографии у беременных с
гиперандрогенией 119
3.7. Роды и их исход у беременных с плацентарной недостаточностью и
гиперандрогениеи 1Z,U
3.8. Состояние новорожденных от матерей с гиперандрогениеи 122
Глава 4. ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РЯДА
ПАРАМЕТРОВ, ОТРАЖАЮЩИХ СОСТОЯНИЕ
МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У БЕРЕМЕННЫХ С
ГИПЕРАНДРОГЕНИЕИ
4.1 Результаты исследований порфиринового обмена при нормальной 124
беременности и беременности, у женщин с гиперандрогениеи,
осложненной плацентарной недостаточностью
-
Показатели обмена порфиринов у практически здоровых женщин с 124 неосложненным течением беременности
-
Показатели обмена порфиринов у беременных с фетоплацентарной 128
недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении
4.1.3. Изменение отношения концентрации протопорфиринов к 130
концентрации копропорфиринов в эритроцитах крови при
беременности, осложненной гестозом
-
Изменение концентрации протопорфирина эритроцитов крови 130 при осложненной гестозом беременности
-
Изменение концентрации копропорфирина эритроцитов крови 132 при осложненной гестозом беременности
4.1.3.3 Изменение отношения концентрации протопорфиринов к
концентрации копропорфиринов эритроцитов крови при беременности,
осложненной гестозом
4.2 Осморезистентность эритроцитов при нормальной и осложненной
плацентарной недостаточностью беременности у женщин с
гиперандрогениеи
4.2.1 Осморезистентность эритроцитов у практически здоровых женщин
с неосложненным течением беременности 135
4.2.2 Осморезистентность эритроцитов у беременных с
фетоплацентарной недостаточностью, развившейся на фоне
гиперандрогении
-
Микровязкость эритроцитарных мембран при нормальной и осложненной плацентарной недостаточностью беременности у женщин с гиперандрогениеи
-
Особенности системы регуляции агрегатного состояния крови при нормальной и осложненной плацентарной недостаточностью беременности у женщин с гиперандрогениеи
-
Оценка вязкости крови беременных с плацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении 141
-
Оценка деформируемости эритроцитов беременных с плацентарной
недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении 143
Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С
ГИПЕРАНДРОГЕНИЕИ 146
5.1. Морфологические характеристики хориона в первом триместре беременности при нормальной и осложненной ФПН беременности у
женщин с гиперандрогенией
5.2 Морфологические характеристики плаценты после срочных родов у
беременных с гиперандрогенией на фоне коррекции дексаметазоном и
без нее
-
Макроскопические особенности плаценты при гиперандрогении.... 148
-
Результаты гистостереометрического исследования плацент 149
-
Некоторые показатели гистохимического исследования плаценты 165 при гиперандрогении
-
Результаты электронномикроскопического исследования 170
Глава 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ... 176
6.1 Состояние плода у беременных с гиперандрогенией на фоне
лечения 17^
6.2 Состояние системы гемостаза у беременных с гиперандрогенией на
фоне лечения 178
6.3 Состояние новорожденных от беременных с гиперандрогенией 183
6.4. Морфологические критерии эффективности терапии плацентарной
недостаточности у беременных с гиперандрогенией 183
6.5 Изменение концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови, как критерий оценки эффективности лечения
гестоза
-
Оценка эффективности лечения гестоза показателями концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови у беременных с чистой формой гестоза
-
Оценка эффективности лечения гестоза по показателям концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови
у беременных с сочетанной формой гестоза
Глава 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ПАРАЛЛЕЛИ В ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С
ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ 192
-
Оценка сопряженности уровня гиперандрогении и ряда характеристик обмена порфиринов 192
-
Оценка сопряженности некоторых характеристик порфиринового обмена, уровня андрогенов и осморезистентности эритроцитов у беременных с гиперандрогенией
-
Оценка сопряженности уровня гиперандрогении беременных с микровязкостью мембран эритроцитов их крови 193
-
Оценка сопряженности некоторых характеристик порфиринового обмена с изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови
родов
7.6 Оценка сопряженности гемо динамических характеристик кровообращения у беременных с гиперандрогенией с лабораторными и
клиническими маркерами гиперандрогении
Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 197
Выводы 243
Практические рекомендации 245
Список использованной литературы 248
Список сокращений
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Среди причин патологии репродуктивной функции женщин весьма значима роль гиперандрогении (ГА) - патологического состояния, обусловленного изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии (Дедов И. И., 2005; Радзинский В. Е., 2006; СидельниковаВ. М., 2007; Глуховец Б. И., 2008; Айламазян Э. К., Кошелева Н.Г., 2009). ГА называют болезнью века и связывают с повышением психической и физической активности женщин, влиянием стрессовых ситуаций (Серов В. Н. и др., 2008; Lobo R., 2006) и эффективной терапией, восстанавливающей фертильность (Уварова Е. В., 2008). В той или иной степени до 70 % нарушений менструального цикла, до 75 % эндокринного бесплодия и до 30 % невынашивания беременности обусловлены ГА (Бородин Ю. И. и др., 2006; Wallenberg Н. С. S., 2006).
Ведущим фактором возникновения ГА является генетически обусловленная неполноценность ферментных систем, чаще разной степени выраженности дефект 21-гидроксилазы — фермента, относящегося к группе цитохрома Р450 (Башмакова Н.В., 2009; Gonzalez F., 2009). В результате наблюдаются снижение уровня нормальных продуктов стероидогенеза и увеличение продукции андрогенов. Беременность возникает в основном при так называемых стертых проявлениях ГА, которые составляют от 4 % (Серова В. Н., 2005; Зинкина Е. В., 2006) до 11 % в общей популяции (Wang Y.C. 2005; Carmina Е. et al., 2006; Aberg L. et al., 2008).
При беременности генетически обусловленная ферментативная неполноценность проявляется и влечет за собой ряд гестационных осложнений, составляющих до 48 % (Качалина Т. С, 2007; Kenneth F. et all. 2009). Наиболее частыми из них являются невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) и плацентарная недостаточность (ПН) (Пасман Н. М., 2006; Милованов А. П., 2006;), которая
8 формируется, по данным одних авторов, в 77,3 % (Подзолкова Н. М. и др., 2008), по другим - в 100 % случаев (Агаркова Л. А., Диш О. Г., 2007). Достигнутые успехи в ведении беременности при ГА не исключают внутриутробной гибели плода вследствие ПН в критические сроки гестации (Подзолкова Н. М. и др., 2010).
Клинические проявления ГА при «стертых» её формах отсутствуют или незначительны. Беременность зачастую наступает без затруднений, даже в случае неоднократных потерь, что не является для женщин поводом к обследованию и лечению вне гестации. Отсутствие заинтересованности в диагностике и предгравидарной подготовке объясняет тот факт, что подавляющее большинство пациенток попадает в поле зрения акушеров-гинекологов лишь во время беременности, когда невозможно проведение функциональных проб, позволяющих определить источник ГА.
В последние годы значительно вырос интерес к неклассическим формам врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие значительной их распространенности и негативного влияния на репродуктивную функцию женщин, появился ряд работ, посвященных разработке диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальной диагностике с прочими ГА (Кошелева Н. Г., Плужникова Т. А., 2002; Суплотова Л. А., Храмова Е. Б., 2007; Чистякова Д. С, 2008).
Одним из патогенетических звеньев ПН независимо от ее генеза является нарушение маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, которое во многом обусловлено изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери (Кулаков В. И., 2005; Сидорова И. С, 2005; Доброхотова Ю. Э., 2007; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2008). Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве (Йен С. С, 1998; Джаффе Р. Б., 2001; Абдурахманова Р. А., 2002). В подобных условиях значительно возрастает роль состоятельности
9 микроциркуляторного русла, существенно влияющей на возникновение ПН. Во многом она определяется способностью клеточных элементов к деформируемости (Удут В. В. и др., 2005; Крайтон Р. и др., 2007), которая, в свою очередь, зависит от микровязкостных характеристик клеточных мембран. В большей мере это относится к мембранам эритроцитов — основного пула клеток крови.
В доступной изучению литературе сведения о влиянии андрогенов на становление фетоплацентарного комплекса единичны (Абдурахманова Р. А., 2002). ПН, формирующаяся в условиях эндокринопатий, диагностируется лишь во II—III триместрах, когда становится декомпенсированной, а ее лечение неэффективным (Радзинский В. Е. 2009; Милованов 2006; Corsini Е., 2005). Это делает актуальным поиск ранних методов диагностики и лечения ПН, особенно при патологии, изначально характеризующейся ангиопатией и нарушением реологии (Оразмурадов А. А., Апрессян С. В., 2009).
Дискуссионным остается вопрос о терапии ВДКН глюкокортикоидами во время беременности: широко обсуждается вопрос о необходимости и безопасности их применения у пациенток с ГА (Башмакова Н. В., 2005; Храмова Е. Б., 2007; Пасман Н. М., 2008; Chen С.Н., 2009).
Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой оси во время беременности происходит в условиях активизации всех компенсаторных механизмов материнского организма даже у здоровых женщин - это позволяет предположить, что при беременности на фоне гиперандрогении адаптационные процессы могут быть особенно напряженными. Одним из маркеров такого напряжения может явиться дисбаланс синтеза продуктов порфиринового ряда, являющихся основой высокоспециализированных ферментных систем (каталазы, пероксидазы), простетических групп сложных белков (гемоглобина, миоглобина), гормонов, в частности ферментных систем, определяющих нормальный обмен андрогенов (цитохром) (Репина М. А., 2005; Кулаков В. И., 2006).
Современные данные свидетельствуют в пользу выраженной андрогенной стимуляции эритропоэза (Крайтон Р. и др., 2007), что при гестации, даже на фоне стертых проявлений гиперандрогении, может стать причиной изменения концентраций промежуточных продуктов синтеза гема: эндогенных протопорфирина (1111) и копропорфирина (КП). Избыточное накопление последних в эритроцитарных мембранах снижает текучесть эритроцитов за счет ухудшения устойчивости и деформируемости (Удут В. В. и др., 2005). Изучение метаболизма эндогенных порфиринов у беременных с гиперандрогенией тем более актуально, поскольку фермент, мутация которого является определяющей в патогенезе гиперандрогении - 21-гидроксилаза, является цитохромом Р450, имеющим порфириновую структуру.
В связи с этим необходимо провести работу по поиску корреляции между изменениями клинических и лабораторных показателей в организме беременных при гиперандрогении и диспропорцией в синтезе порфириновых фракций эритроцитов.
В патогенезе плацентарной недостаточности ключевая роль отводится1 изменениям микроциркуляторного русла и, поскольку имеется безусловная взаимосвязь гиперандрогении с нарушением обмена порфиринов, представляется высоковероятным его участие в генезе нарушений регионального кровотока.
Таким образом, поскольку ряд вопросов патогенеза плацентарной недостаточности при гиперандрогении остается открытым, целью данного исследования явилось выявление закономерностей формирования гормонально-метаболических нарушений и их роли в развитии плацентарной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза и впервые установленным повышенным уровнем андрогенов во время беременности.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:
Изучить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики плацентарной ткани у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении при проведении комплексной предгравидарнои подготовки с применением дексаметазона и без глюкокортикоидов.
Оценить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики хориальной и плацентарной тканей у женщин с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.
Изучить состояние и изменения системы гемостаза у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении, а также у пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов и оценить эффективность коррекции гемостатических нарушений при плацентарной недостаточности.
Оценить выраженность нарушений метаболизма порфиринов по данным изучения концентраций прото- и копропорфиринов эритроцитов крови при плацентарной недостаточности у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении и пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.
5. Изучить диагностическую значимость изменения соотношения концентраций прото- и копропорфириновых фракций эритроцитов крови беременных с плацентарной недостаточностью различного генеза: с надпочечниковой формой гиперандрогении и гестозом.
6. Определить роль нарушений метаболизма порфиринов в изменении вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости как показателей состоятельности микроциркуляторного русла при плацентарной недостаточности и оценить сопряженность порфириновой диспропорции с уровнем гиперандрогении (при проведении предгравидарнои подготовки с применением дексаметазона и без нее).
12 7. Разработать алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентальной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза. Оценить диагностическую значимость определения концентраций порфириновых фракций в диагностике плацентарной недостаточности у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении. Научная новизна
Впервые определена частота и выраженность плацентарной недостаточности в различные сроки беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза и у пациенток с первоначально установленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.
Впервые показана взаимосвязь морфофункциональных и электрофизиологических проявлений плацентарной недостаточности и уровня гиперандрогении, оцениваемой по величинам ДГЭАС и клиническим её проявлениям (гирсутное число и анамнестические данные).
Впервые выявлены относительно специфические эхографические признаки ПН в первом триместре беременности при ГА: центральное предлежание хориона с расширением краевого синуса, неоднородность структуры его тканей и нарушение маточно-плацентарного кровотока, характеризующееся повышением индекса резистентности, пульсационного индекса и систоло-диастолического отношения.
Впервые определены морфологические критерии плацентарной недостаточности при доношенной беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза: более частая локализация плаценты по передней стенке матки со значимым снижением удельного объема сосудов ворсин плаценты и межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема «склеенных» ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.
Впервые показано, что при ПН, обусловленной гестозом и беременностью на фоне надпочечниковой ГА, в эритроцитах
13 периферической крови имеет место диспропорция уровней порфириновых фракций и мембранное накопление копропорфирина. При ГА степень порфириновой диспропорции, оцениваемая по соотношению концентраций ПП/КП в эритроцитах крови, сопряжена со сроками гестации и выраженностью ПН.
Впервые определена роль порфириновой диспропорции в негативных изменениях вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости, влияющих на состоятельность микроциркуляции в плацентарном комплексе, и выявлена их сопряженность с уровнем гиперандрогении на всех сроках гестации.
Впервые показано, что к окончанию второго триместра беременности у женщин с ГА при выраженной порфириновой диспропорции на фоне появления признаков ПН определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией прокоагулянтного звена гемостаза и повышением тромбиновой активности; продемонстрирована высокая эффективность коррекции тромбофилии курсовым назначением антикоагулянта с антиагрегантными и вазопротективными свойствами.
Впервые показано, что специфическая терапия гиперандрогении в предгравидарном периоде с использованием модулирующих доз синтетического аналога кортизола с модифицированной фармакокинетикой - дексаметазона (от 0,125 до 0,5 мг в сутки) приводит к значимому снижению уровня ДГЭАС и уменьшению порфириновой диспропорции во время беременности, обеспечивая коррекцию клинической и морфологической выраженности проявлений плацентарной недостаточности.
Продемонстрировано, что выраженность плацентарной недостаточности при отсутствии предгравидарной подготовки, повышается прогредиентно сроку беременности.
Впервые выявлена и описана относительно-специфическая составляющая патогенеза плацентарной недостаточности при беременности на фоне ГА, заключающаяся в прямых и опосредованных влияниях
14 гормональной дисфункции на формирование диспропорции промежуточных продуктов обмена порфиринов и накопления копропорфирина в мембранах эритроцитов периферической крови, обусловливающих снижение их осмотической резистентности и деформируемости, повышение микровязкости мембран, приводящих к нарушениям состоятельности микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе. Практическая значимость работы Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и терапии ПН у беременных женщин с ГА.
Разработаны критерии диагностики ПН по уровню и соотношению концентраций эндогенных порфиринов у беременных с ГА на основнии которых предложены новые алгоритмы патогенетически обоснованного лечения.
Обосновано назначение дексаметазона и предложен новый способ подбора его дозы для профилактики плацентарной недостаточности при проведении предгравидарной подготовки.
Выявленные ультразвуковые особенности ПН у беременных с ГА используются для ее своевременной диагностики.
Обоснована необходимость коррекции тромбофилии у беременных с ГА и предложен способ лечения ПН, развившейся на фоне ГА, с применением препарата сулодексид.
Положения, выносимые на защиту
1. Отсутствие предгравидарной подготовки при гиперандрогении сопровождается формированием ПН: от 50 % случаев в I триместре до 100 % к сроку родов и клинически проявляется большей частотой угрозы прерывания беременности в I и II триместрах беременности, истмикоцервикальной недостаточности и более высоким уровнем угрожающих преждевременных родов во П—III триместрах в сравнении с женщинами без гиперандрогении.
2. В патогенезе ПН у беременных с ГА присутствует относительно- специфическая составляющая, заключающаяся в изменении обмена порфиринов, приросте их неспециализированных фракций и мембранотропном накоплении копропорфирина, ведущая к нарушению микровязкостных характеристик, снижению осмотической резистентности и деформируемости эритроцитов, следствием чего является ухудшение микроциркуляции в фетоплацентарном бассейне.
3. К концу второго триместра беременности высокий уровень ДГЭАС на фоне диспропорции порфириновых фракций сопровождается изменениями в свертывающей и противосвертывающей системе, обеспечивая высокий риск формирования нарушений микроциркуляции, и требующее коррекции состояние тромбофилии.
4. Проведение предгравидарной подготовки с применением малых доз глюкокортикоидов у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза сопровождается снижением уровня гиперандрогении и ассоциированными с ней нарушениями порфиринового обмена, обеспечивая уменьшение выраженности морфофункциональных нарушений фетоплацентарного комплекса.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме и V Чуйской научно - практической конференции, посвященных 70 летию академика Ю.И.Бородина и 60 - летию Кыргызгосмедакадемии (Бишкек, 1999 г.), 21 Международном Симпозиуме «Промышленная токсикология 2001» (Братислава 2001), научно-практической конференции «Диагностика и профилактика врожденных пороков развития» (Томск, 2005), X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), Седьмой школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Одесса, 2007), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), 3 научно-практической конференции «Инновационные технологии в акушерстве и неонаталогии» (Северск, 2007), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2008), 12-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Новосибирск, 2008), 13-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2009), заседании Президиума ТНЦ СО РАМН (Томск, 2009), XIII Межрегиональной научно-практической конференции II с международным участием «амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2009), «Врачебные ошибки. Теория и практика» (Северск, 2009), II региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка» (Томск, 2009).
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений г. Томска (родильный дом № 4, НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН). Результаты работы используются в учебном процессе при чтении лекций студентам Томского военно-медицинского института по теме «Акушерство и гинекология».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 19 - в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов, отражающих содержание докторских диссертаций, 4 патента на изобретения РФ, 2 пособия для врачей.
17 Объем и структура работы
Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 76 таблиц и 42 рисунка. Список литературы включает 444 наименований, в том числе 109 зарубежных источников.
