Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные представления о неразвивающейся беременности 9
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 25
ГЛАВА III. Характеристика обследованных женщин 37
ГЛАВА IV. Результаты лабораторных функциональных методов исследования .
4.1. Допплерометрическое определение кровотока в сосудах маточно-плацентарного русла 46
4.2. Исследование реактивности иммунной системы при неразвивающейся беременности методом ЭЛИ-П Тест 48
4.3. Лизосомальная активность сыворотки крови, хориона/плаценты, хориалыюго/плацентарного ложа обследованных женщин 49
4.4. Морфофункциональные особенности ГОІ матки и плаценты у женщин с неразвивающейся беременностью 52
ГЛАВА V. Обсуждение полученных результатов 63
Выводы 81
Практические рекомендации 82
Указатель литературы 83
- Характеристика обследованных женщин
- Допплерометрическое определение кровотока в сосудах маточно-плацентарного русла
- Лизосомальная активность сыворотки крови, хориона/плаценты, хориалыюго/плацентарного ложа обследованных женщин
- Морфофункциональные особенности ГОІ матки и плаценты у женщин с неразвивающейся беременностью
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема неразвиваюшейся беременности (НБ) продолжает оставаться чрезвычайно актуальной как в клиническом, так и социальном аспекте, поскольку частота её в структуре репродуктивных потерь достаточно высока, и составляет 10-20%. Позитивные тенденции в решении данного вопроса, по-видимому, наметятся не скоро, что обусловлено множеством привходящих моментов. Во-первых, до сих пор в 26 - 66% случаев причину НБ выяснить не удается, несмотря на то, что к наиболее частым причинам НБ относят эндокринные и иммунные нарушения у матери, персистирующий эндометрит, хромосомные аномалии. Во-вторых, состояние репродуктивного здоровья девочек и мальчиков-подростков не внушает оптимизма, так, по данным Е.В.Уваровой (2003) [63], частота гинекологической патологии в популяции девочек-подростков увеличилась с 8% в 1995г. до 14,3% в 2001г. В московском мегаполисе, по данным С.Я.Цатурян (2003) [65], ситуация ничуть не лучше: 27,3% девочек имеют различные гинекологические заболевания, причем в старшей возрастной группе (16-18 лет) имеет место «накопление» гинекологической патологии. В-третьих, однако по значимости на одном из первых мест, высокая частота встречаемости патологической цепочки звеньями которой являются раннее начало половой жизни, отсутствие представлений о безопасном сексе, инфекции, передаваемые половым путем, нежелательная беременность, аборт.
Кроме того, НБ и самопроизвольные аборты в ряде регионов России и некоторых республиках СНГ удерживают лидирующие места в структуре материнской смертности до 28 недель беременности в связи с развитием тяжелых кровотечений [35].
Исследования А.А.Оразмурадова (2003) [37], Х.Б.Кокашвили (2002) [20] продемонстрировали, что НБ является декомпенсированной формой первичной плацентарной недостаточности (ПН), в основе которой лежат нарушения процессов имплантации и плацентации изменением активности рецепторов
клеточных мембран к гормонам репродуктивной системы. Кроме того, установлено, что одним из возможных механизмов развития первичной ПН при самопроизвольном аборте и НБ является снижение активности лизосомальных ферментов в плазме крови, тканях хориона и ложа [19]. А цитохимическое исследование крови женщин с НБ показало, что происходит модификация жирных кислот клеточных мембран, в мембранах эритроцитов развивается «холестериноз» мембран [20].
Необходимость дальнейшего изучения этиологических и патологических факторов НБ, привела к пониманию значимости тщательного гистологического изучения эндометрия и плодного яйца. Рассмотренные факторы, безусловно, являются важными, но вероятно не всегда основными. В доступной нам литературе не удалось найти исчерпывающих сообщений о морфологии такого важного звена как хориальное/плацентарное ложе, которое является весьма важным структурным компонентом ФПС, поскольку в нем представлено морфофункциональное взаимодействие концевых отделов артериальной и венозной системы матки и инвазирующих клеток цитотрофобласта, являющихся неотъемлемой частью главной морфофункциональной единицы плаценты - котиледона. На основании изложенного можно утверждать, что исследования в этом направлении являются в настоящее время наиболее перспективными.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать методы прогнозирования и ранней диагностики неразвивающейся беременности на основе изучения морфофункциональных особенностей плацентарного ложа матки. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить морфофункциональные особенности ПЛ матки при НБ.
Разработать основные этиопатогенетические варианты НБ на основании изучения морфофункциональных особенностей ПЛ матки.
Определить особенности гемодинамики в фетоплацентарной системе на ранних сроках гестации у женщин с НБ.
Оценить состояние энзимного гомеостаза на основании определения активности М-ацетил-Р-О-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D-глюкуронидазы (GLU) при НБ.
Оценить реактивность иммунной системы (по содержанию эмбриотропных антител) пациенток с НБ, их прогностическое и диагностическое значение.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые с помощью современных морфологических и морфометрических методов исследования будет предпринята попытка изучить строение ПЛ матки и ворсинчатого дерева при НБ в сопоставлении с активностью лизосомальных энзимов АСЕ и GLU, а также реактивностью иммунной системы.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Результаты исследований внедрены в практическую работу женскго консультаций г. Москвы, гинекологических отделений АМО МСЧ №1 ЗИЛ і ГКБ №64 г.Москвы.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.
Выделено три этиопатогенетических варианта формирования НБ на основе морфологического исследования хориального/плацентарного ложа матки и на основании определения иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест.
Разработан метод ранней диагностики и прогнозирования НБ на основании
определения активности 1Ч-ацетил-Р-0-глюкозаминидазы в плазме крови.
Указана возможная патогенетическая роль изменения коэффициента
проницаемости лизосомных мембран и активности ферментов в хорионе и
хориальном/плацентарном ложе матки в формировании замершей
беременности.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Гистологическое изучение соскобов хориального/плацентарного ложа матки при НБ показало существование трех этиопатогенетических вариантов, лежащих в основе замершей беременности.
Морфологической основой развития НБ при воспалительном варианте является адекватная децидуализация париетального и базального эндометрия, полноценная инвазия цитотрофобласта на фоне микроабсцессов, некроза децидуальных клеток на значительных участках d.basalis, что ведет к фактическому выключению этого важного структурного компонента в зоне анатомического контакта ворсин хориона и материнской ткани эндометрия.
При гормональных нарушениях морфологическим субстратом развития НБ является слабая децидуализация, неполноценная первая волна инвазии цитотрофобласта.
При аутоиммунных нарушениях морфологической основой развития НБ являются расслаивающие кровоизлияния и тромбоз в париетальном эндометрии и decidua basalis, вплоть до формирования ретрохориальной гематомы, а также париетальный и базальный децидуит. '
Снижение индекса пульсации в маточных артериях, фиксировалось начиная с 8-10 нед. беременности, что не позволяет использовать цветовое допплерометрнческое картирование в качестве надежного диагностического и скринингового метода диагностики НБ на протяжении всего I триместра беременности.
Снижение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови в I триместре беременности является прогностическим и диагностическим маркером неблагополучия развития беременности.
Гипореактивность иммунной системы в сопоставлении с клиническими данными может достоверно говорить в пользу воспалительного генеза формирования НБ и/или гормональных причинах НБ. В случаях
установленной гиперреактивности достоверными причинами замершей беременности является АФС или гормональные нарушения. ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.
Работа изложена на 93 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 12 рисунков. Указатель литературы включает 104 работы, из них 74 - на русском и 30 - на иностранных языках.
Характеристика обследованных женщин
Инкубационная смесь: 2 мМ фенолфталеин - глюкуронид и 5 мМ 4-нитрофенил-1\Г-ацетил-р- глюкозаминид в 0,2 М ацетатном буфере, рН 5,5. При определении ДА в осадочной фракции, обогащенной лизосомами для дополнительной стабилизации лизосомных мембран в инкубационную смесь вводили 0,7 М сахарозы.
К 100 мкл инкубационной смеси добавляли 20 мкл исследуемого материала (для определения ОА и ДА фракции тканей разводятся в соотношении 1:5). Инкубация при 37С для материалов из плазмы и тканей 20 минут. Реакцию останавливали 0,5 мл холодного раствора lMNa2C03. Содержимое пробирок центрифугировали при ЗОООоб/Юмин Фотоколориметрировали в микрокюветах на спектрофотометре DU-8B "Beckman" (США) при длине волны 405 нм (г -ацетил-Р-Б-глюкозаминидаза) и 555 нм (P-D-глюкуронидаза). В контрольном опыте исследуемый материал добавляли после остановки реакции. Опытный и контрольный образцы спектрофотометрировали против компенсационного раствора, содержащего 20 мкл соответствующего гомогенизационного буфера, 100 мкл 0,2 М ацетатного буфера, рН 5,5, 0,7 М сахароза и 0,5 мл М Na2C03.
Коэффициенты молярной экстинкции 4-нитрофенол и фенолфталеина определяли по стандартным кривым, построенным при фотометрировании стандартных растворов 4-нитрофенола ("Реахим") и фенолфталеина ("Реахим") в 1 М Na2C03. Активность ферментов выражали в нмоль освобожденного за 1 минуту из субстрата 4-нитрофенола или фенолфталеина на 1 мг белка в исследуемом материале. Количество белка в пробе определяли по методу Lowry в модификации СП. Сяткина. Методика гистологического исследования абортусов Гистологическое исследование полученного в ходе инструментального удаления плодного яйца и выскабливания слизистой матки при НБ проводили путем изучения биоптатов. Биоптат брали во время выскабливания слизистой матки. Соскоб, включающий decidua basialis и подлежащий миометрий из центра плаценты, фиксировали в течение 7 дней в нейтральном формалине. Из него после соответствующей обработки и заливки в парафин получали срезы, окрашенные гематоксилином-эозином по Ван-Гизону. После предварительного исследования полученных препаратов приступали к микроморфометрическому изучению биоптата. С этой целью в окуляр вмонтировали 20-точечную сетку и при увеличении 5x40 микроскопа "Теолам" в каждом препарате подсчитывали 15 полей зрения, т.е. 300 точек, а в целом, в шести препаратах - 1800 точек. Подсчитывали количество точек, падающих на фибриноид, спиральные артерии, вневорсинчатый цитотрофобласт, многоядерные гигантские клетки. Изучали состояние спиральных артерий и вневорсинчатого цитотрофобласта как важнейших составляющих хориона. Исследование абортусов проводили на основании методов, описанных ранее А.П. Миловановым и А.И. Брусиловским (1987), в модификации Е.П. Калашниковой (1988). В последующем с материнской поверхности делали параллельные разрезы на расстоянии 1см друг от друга до хориальной пластины. Если на разрезе выявляли патологические очаги, уходящие вглубь, то такие участки также учитывали с помощью 300-точечной сетки. Весь материал проводили по общепринятой схеме и заливали в парафин, после чего подвергали стандартному исследованию. Подсчитывали количество точек, падающих на межворсинчатое пространство, фибриноид, строму ворсин, все сосуды, эпителий, а также капилляры терминальных ворсин. Изучали удельный вес синцитио-капиллярных мембран и синцитиальных узлов как важнейших показателей компенсаторно-приспособительных реакций ворсинчатого хориона. Помимо этого, учитывали процентное соотношение элементов периферического трофобласта, воспалительных участков и афункциональных зон. Последний показатель включал "склеенные" первичные ворсины с дистрофическими изменениями стромы, инфаркты (кроме уже ранее учтенных). Статистическая обработка полученных данных В качестве основного программного обеспечения использовали пакет модулей для статистической обработки данных STATIST!СА for Windows компании StatSoft Inc., США. За достоверную принимали разность средних при р =0,05 (Т= 2). При проведении корреляционного анализа связь оценивалась как сильная при абсолютном значении коэффициента корреляции г= 0,7, как имеющего среднюю силу при г=0,69-0,3 и как слабую - при г =0,29.
Допплерометрическое определение кровотока в сосудах маточно-плацентарного русла
Активность АСЕ в хориалыюм ложе основной группы также была достоверно ниже, чем в контрольной группе (р 0,05). Отмечено несколько большее снижение АСЕ общей (2,151±0,025 нмоль/мг) по сравнению с контролем (15,239±0,325 нмоль/мг) и доступной (1,075+0,017 нмоль/мг) активности - в четыре раза по сравненшо с контролем. Свободная активность снизилась в два раза и составила 1,122±0,037 нмоль/мг (в группе контроля 3,315±0,094 нмоль/мг). КПЛМ по АСЕ в хориальном ложе составил 50%, что в полтора раза выше, чем в контрольной группе.
При анализе разницы ферментативной активности хориона и ложа выявлено, что активность GLU при НБ снижается в ложе (общая активность) в два раза по сравнению с хорионом. Общая активность АСЕ при НБ несколько выше в ложе по сравнению с хорионом. В то время как КПЛМ по GLU при НБ в ложе оказался в три раза выше, чем в хорионе (35% и 14%»). Наряду с практически неизмененным КПЛМ по GLU в хорионе при НБ, в ложе он возрос в три раза по сравнению с неосложненной беременностью. КПЛМ по АСЕ при НБ был несколько выше в хорионе, чем в ложе. При неосложенной беременности взаимосвязь была обратной.
Корреляционные взаимосвязи лизосомальной активности в плазме крови, ткани хориона и ложа при неразвивающейся беременности.
При НБ активность GLU в плазме крови зависит: во-первых, от КПЛМ GLU в хориальном ложе (г= -0,69), во вторых, от общей активности GLU в хорионе (г= +0,53) и АСЕ в ложе (г= -0,50). Отрицательные корреляционные связи выявлены между свободной активностью АСЕ в ложе и всеми видами активности данного фермента в хорионе. Свободная активность АСЕ в хорионе имеет сильные положительные взаимосвязи с доступной GLU в ложе (г= +1,0). Однако общая и доступная активности АСЕ в хорионе отрицательно коррелируют с доступной активностью GLU в ложе (г= -0,49; г= -0,55), но общие активности АСЕ и GLU в хорионе и ложе соответственно взаимосвязаны положительно (г= +0,98). Выявлено, что свободная активность АСЕ в хорионе имеет отрицательную связь с этой же активностью в ложе (г= -0,60). Активность GLU в тканях хориона и ложа при НБ была связана следующим образом: доступная и общая активности в хорионе напрямую связаны с доступной (г= +0,97) и общей (г= +0,52) активностями в ложе.
Выявлены корреляционные зависимости между активностью ферментов в хорионе и ложе при неосложненной беременности и НБ. Свободная активность GLU в хорионе при НБ положительно взаимосвязана с общей и свободной активностью АСЕ в контрольной группе (г= +0,72; г= +0,60). Все виды активности АСЕ в ложе при НБ достоверно коррелируют с общей активностью АСЕ в хорионе при неосложненной беременности, но свободная (г=+0,71) и доступная (г=+0,71) активности имеют положительные взаимосвязи, а общая - отрицательную (г= -0,66).
Таким образом, выявлено, что активность фермента в крови зависит от степени проницаемости лизосомных мембран в тканях хориона и ложа, которая при НБ снижается. Активности АСЕ и GLU в тканях взаимообусловлены, а степень их активности в хорионе взаимосвязана с активностью в ложе.
Морфологическое исследование хориалыюго/илацеитарного ложа и хориона/плаценты при неразвивающейся беременности.
Гистологическому изучению было подвергнуто 42 соскоба хориального/плацентарного ложа матки, полученные при выскабливании стенок полости матки по поводу НБ. При морфологическом исследовании соскобов из полости матки, произведенных по поводу НБ, нами было выявлено три этиопатогенетических варианта: 1) вариант, где преобладали аутоиммунные нарушения, 2) гормональные нарушения, 3) воспалительные изменения.
Вариант аутоиммунных нарушений диагностирован в 7 случаях (16,6%). При аутоиммунных нарушениях париетальный эндометрий включал поверхностный маточный эпителий обычного вида, под ним определялся компактный слой высокодифференцированных децидуальных клеток, редкие микрососуды и рассеянная инфильтрация малыми лимфоцитами; в некоторых местах они образовывали небольшие скопления (лимфонодули), обычно вокруг СА или эндометриальных желез. В более глубоких зонах париетального эндометрия преобладали ветвящиеся железы; эпителиальная выстилка в них образует сосочки, состоящие из активных эпителиоцитов. В просвете большинства желез выявляется розоватый секрет. Вокруг СА определяются скопления малых лимфоцитов с примесью сегментоядерных лейкоцитов, кроме того, в строме децидуализированной части эндометрия видны разнокалиберные кровоизлияния, а также тромбоз просвета некоторых сосудов. Следует обратить внимание на различную давность этих тромбов: от простого сладжирования (стаз крови) до образования нитей фибрина и клеточной реакции (тромбоз давностью несколько суток).
Маточно-плацентарная область представлена прерывистым, выстилающим слоем фибриноида Рора, под ним выявляется компактная зона, состоящая из высокодифференцированных децидуальных клеток и расположенного между ними инвазивного цитотрофобласта. В отдельных фрагментах d. basalis выявляется гестационная перестройка маточно-плацентарных артерий (рис. 2), которые расположены в поверхностных слоях маточно-плацентарной области; они представлены широкими просветами, в составе которых виден внутрисосудистый цитотрофобласт. Все элементы их стенок замещены фибриноидом, то есть строение маточно-плацентарных артерий соответствует адекватной 1-ой волне инвазии цитотрофобласта, которая обеспечивает достаточный приток материнской крови в межворсинчатое пространство ранней плаценты. Вместе с тем, наряду с вышеперечисленными гистологическими признаками нормального строения d. basalis, в ней отмечались и патологические реакции в виде воспалительной инфильтрации фибриноида Рора (рис.3), а также расслаивающих кровоизлияний по типу формирования ретроплацентарной гематомы, то есть накопления тромботических масс между ворсинами плаценты и d. basalis с переходом тромбоза в более глубокие зоны маточноплацентарной области (рис.2). Как и в париетальном эндометрии здесь отмечается разная давность образования тромбов: от «старых» участков с явными признаками организации (1,5-2 недели) до свежих кровоизлияний, состоящих из сладжированных, но сохраненных эритроцитов.
Лизосомальная активность сыворотки крови, хориона/плаценты, хориалыюго/плацентарного ложа обследованных женщин
Изучение НБ, как основной составляющей репродуктивных потерь, имеет большое практическое и теоретическое значение, так как является важной частью программы, направленной на улучшение репродуктивного здоровья населения. При этом в настоящее время доля НБ в структуре репродуктивных потерь колеблется в пределах от 10% до 20% [22] и не имеет тенденции к снижению. Это связано с тем, что причины замирания беременности и спорадического самопроизвольного аборта чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены и ясны, что, в свою очередь, затрудняет поиск методов прогнозирования и оптимального лечения данных пациентов [49]. Важность проблемы заставляет ученых продолжать исследования в этом направлении, но еще продолжает оставаться нерешенным ряд вопросов. Например, до сих пор не известно, что же влияет на замирание беременности? Многие авторы утверждают, что к формированию НБ приводят гормональные нарушения: гиперандрогения, гипофункия яичников. Другая часть исследователей говорит о том, что ключевым механизмом при НБ является инфекционное поражение эндометрия, причем спектр микроорганизмов и вирусов достаточно разнообразен: от стафилоккоков, стрептококков и хламидий [30, 34] до аденовирусов и цитомегаловирусов [46].
Кроме того, существует мнение, что эти два фактора связаны между собой Недостаточность яичников может формироваться и вследствие хронических воспалительных заболеваний половых органов. По-видимому, это обусловлено нарушением рецепции гонадотропинов гранулезными клетками фолликула и соответствующего повреждения овариального стероидогенеза [58].
Некоторые ученые [62], исследующие НБ, обратили свое внимание на так называемые средовые и социальные факторы. Конечно же плохие условия обитания, экология влияют на эмбриогенез, но каким образом? Вопросов возникающих при анализе литературных данных больше, чем ответов. Данная ситуация привела нас к решению постараться выявить причинно-следственную связь. Для этого было решено провести серию клинико-лабораторных исследований.
Для этой цели были обследованы 99 женщин, из которых 68 с НБ составили основную группу, а 31 - контрольную группу, где на фоне физиологически протекающей беременности был сделан аборт по желанию женщины.
При анализе сравниваемых групп было установлено, что одним из факторов играющих определенную роль в замирании беременности является возраст старше 35 лет. На роль возрастного фактора указывают многие исследователи. Так, по данным Х.Б.Кокашвили (2002) [20], возраст женщин старше 30 лет является фактором, предрасполагающим к развитию ПН в ранние сроки гестации. На наш взгляд, это обусловлено тем, что с возрастом имеет место «накопление» соматической и гинекологической патологии, кроме того, определенную лепту вносят и накапливающиеся фенотипические мутации. В замирание беременности определенную роль сыграл социальный фактор. Женщин занимающихся тяжелым физическим трудом в основной группе было в три раза больше, чем в контрольной (р 0,05). А.Ким (2002) [19] указывает на то, что характер и условия работы беременной женщины во многом определяют течение беременности, с чем нельзя не согласиться. Интересным является факт достоверно большей частоты курящих женщин с неразвивающейся беременностью, причем эти пациентки курили как до беременности, так и продолжали курить при беременности. Наши данные аналогичны результатам исследования В.В.Олферт (2004) [39], которая указывает, что среди курящих беременных с осложнениями в I триместре частота НБ в анамнезе отмечалась в 1,6 раз чаще по сравнению с некурящими. Кроме того, ею отмечено, что одним из факторов, формирующих неполноценное плацентарное ложе матки и усугубляющих развитие ПН с ранних сроков гестации, является курение. Изучение экстрагенитальной заболеваемости показало, что достоверно чаще у пациенток с НБ встречались следующие заболевания: у каждой четвертой цистит, каждой шестой-седьмой пиелонефрит, каждой пятой гастрит. Данные, полученные Е.М. Демидовой (1993) [13], свидетельствуют о том, что у пациенток с неразвивающейся беременностью частота экстрагенитальных заболеваний выше, чем у женщин с самопроизвольными абортами, что, вероятно, свидетельствует о выраженном снижении у них адаптационных возможностей организма. Высокая частота заболеваний мочевыводящей системы у пациенток с НБ расценивается нами как подтверждение факта воспалительных заболеваний урогенитального тракта после перенесенного ими аборта. Интересным, на наш взгляд, представляется тот факт, что те или иные заболевания щитовидной железы достоверно чаще встречались в группе с НБ - у каждой седьмой-восьмой (13,3%), в то время как в группе контроля они встречались лишь в 3,2%, причем практически во всех наблюдениях имел место гипотиреоз. М.А.Коваленко и соавт. (2002) [21] рассматривают первичный гипотиреоз, сопровождающий аутоиммунный тиреоидит, не только как угрозу интеллекту потомства, но и в качестве фактора, способствующего прерыванию беременности, так как известно, что гормоны щитовидной железы стимулируют функцию желтого тела, играющего важную роль в поддержании беременности на ранних сроках.
Заболевания желудочно- кишечного тракта встречались в 8 раз чаще при НБ (р 0,05), на это указывает И.А. Салов (1998) [50]. Данные факторы, по всей . видимости, свидетельствуют о снижении компенсаторно-приспособительных реакций и снижении местного иммунитета. Отмечен высокий аллергический компонент, указывающий на состояние повышенной аутоиммуносенсибилизации.
Морфофункциональные особенности ГОІ матки и плаценты у женщин с неразвивающейся беременностью
При гормональных нарушениях прослеживается несколько патологических механизмов приводящих к замиранию беременности: во-первых, морфологически четко прослеживается структурная неполноценность железистого аппарата матки (прогестиновая фаза цикла) И неадекватно слабая децидуализация, как в париетальном эндометрии, так и в зоне маточно-плацентарного контакта, к чему, по всей видимости, привела недостаточная функция желтого тела яичника. Во-вторых, дефицит прогестерона приводит к неполноценности первой волны инвазии цитотрофобласта, которая не вызывает адекватного вскрытия просвета спиральных артерий и не обеспечивает полноценный приток материнской крови в межворсинчатое пространство ранней плаценты. Этот патогенетический механизм подтверждается, как малым числом инвазирующего цитотрофобласта, так и выраженными вторичными изменениями ворсин, которые находятся в условиях недостатка омывающей их материнской крови (местная гипоксия). Данные наблюдения НБ демонстрируют сколь велико значение для развития эмбриона полноценной перестройки эндометрия в лютеиновую фазу менструального цикла и в первые недели гестации. Последним этиопатогенетическим вариантом НБ являются аутоиммунные заболевания. Так, при антифосфолипидном синдроме патоморфология соскоба из полости матки свидетельствует о наличии комбинированной причины раннего невынашивания беременности, местные нарушения гемостаза в париетальном эндометрии и decidua basalis, которые подтверждаются расслаивающими кровоизлияниями и тромбозом вплоть до образования ретроплацентарной гематомы, во-вторых, гистологические признаки париетального и базального децидуита (эндометрита), который усугубляет представленные выше реологические нарушения.
Остановка развития беременности в этом случае происходит, несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную гестационную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные. Вместе с тем исследования О.Ф. Серовой и А.П. Милованова (2001) [54] показывают, что характер морфологических изменений может соответствовать нескольким этиопатогенетическим вариантам неразвивающейся беременности: воспалительным, эндокринным, аутоиммунным и смешанным. Это достаточно полно согласуется с данными нашего исследования, хотя авторы выделяют дополнительный этиопатогенетический вариант НБ - смешанный. В этих случаях, по их мнению, задача патологоанатома состоит в определении характера и объема поражения ворсин плаценты, базальных и париетальных артерий, что и позволит выделить наиболее выраженные нарушения. Углубленный анализ полученных данных в сопоставлении с аналогичными исследования отечественных и зарубежных ученых, на основе разработанной нами новой морфологической классификации позволяет существенно сузить круг причин приводящих к НБ. Следующей, не менее актуальной проблемой НБ, является разработка методов ранней диагностики. Этой проблеме в рамках нашего исследования также было отведено определенное место. Так как проведенное ранее морфологическое исследование выявило нарушение гемоциркуляции в межворсинчатом пространстве, в диагностическом . плане интерес может представлять цветовое допплерометрическое картирование сосудов беременной матки. И.В. Игнатко, А.Н. Стрижаков (1997), утверждают, что при гибели эмбриона кровь продолжает циркулировать в межворсинчатом пространстве и, омывая поверхность синцитиотрофобласта, обеспечивает в течении какого-то времени его обменные процессы. Другие исследователи указывают на то, что численные значения индексов периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях, межворсинчатом пространстве и сосудах желтого тела при данной патологии ниже по сравнению со значениями тех же индексов, но регистрируемых при нормально развивающейся беременности [36, 76]. Для диагностики НБ A.Kurjak et al. (1998) [95] проводили исследования тока крови в межворсинчатом пространстве, оценивали индекс резистентности (ИР) и индекс пульсации (ИП) в сроках беременности от 6 до 11 недель гестации. Однако выяснилось, что данный метод не является информативным при НБ. Мы не можем согласиться с мнением этих авторов, так как наши исследования показали, что показательным и достоверным, является исследование ИП маточных артерий в сроки от 8 до 10 недель гестации. Однако срок 8-10 недель является достаточно "большим" для первого триместра беременности, а, следовательно, цветовое допплерометрическое картирование не может служить надежным диагностическим и скрининговым методом диагностики НБ на протяжении всего первого триместра беременности. Существующие многочисленные методы диагностики, применяемые в акушерстве, в большинстве своем позволяют лишь констатировать замершую беременность. Усилия же ученых на современном этапе развития медицины направлены на поиск методов, позволяющих обнаруживать наиболее ранние проявления различной патологии с целью своевременной коррекции и предотвращения тяжелых осложнений для беременной и плода (Galan H.L. и соавт., 1998). Не вызывает сомнений рассмотрение беременности как иммунокомпетентного процесса. АЛО. Николаев и В.А. Рогов (1995) показывают, что «...недостаточная супрессия иммунного ответа матери на антигены плода является причиной своеобразной хронической реакции его отторжения - ишемии маточно-плацентарного комплекса с нарушением гормонопродуцирующей и гомеостатической функции плаценты (кровоснабжения плода)».
