Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Диагностические и лечебные технологии в акушерстве и перинатологии 15
1.1. Плацентарная недостаточность как один из главных факторов риска перинатальной заболеваемости и смертности 15
1.2. Эпидемиология перинатальной энцефалопатии, значение процессов перекисного окисления липидов в её патогенезе 29
1.3. Современные методы оценки функционального состояния плода при беременности и в родах 41
Глава 2. Материалы и методы исследования 55
2.1. Материалы исследования 55
2.2. Методы обследования
2.2.1. Клинические методы обследования 61
2.2.2. Методы оценки функционального состояния плода 2
2.2.2.1. Ультразвуковая фетометрия 62
2.2.2.2. Допплерометрия кровотока в магистральных артериях и венах функциональной системы мать-плацента-плод
2.2.2.3. Кардиотокография
2.2.2.4. Биофизический профиль плода 66
2.2.3. Биохимические методы исследования 66
2.2.3.1. Определение концентрации лактата в образце амниотической жидкости., /г
2.2.3.2. Определение оксидантно-антиоксидантного статуса в пробах амниотической жидкости и плазме пуповинной крови новорождённого...
2.2.3.3. Исследование матриксной металлопротеиназы-9 в амниотической жидкости и плазме пуповинной крови новорожденного
2.2.4. Методы патологоанатомического исследования плодов и новорождённых 70
2.2.4.1. Методы патоморфологического исследования последов 70
2.2.5. Методы статистической обработки данных з
Глава 3. Результаты собственных исследований 74
3.1. Демографическая ситуация и перинатальные показатели по
Алтайскому краю 74
3.1.1. Характеристика демографических показателей по Алтайскому краю 74
3.1.2. Анализ перинатальной смертности и заболеваемости в Алтайском крае за 2005-2009 гг 77
3.2. Ретроспективная оценка причин перинатальной смертности по
Алтайскому краю в 2006- 2008 гг 87
3.2.1. Клиническая характеристика пациенток, имевших антенатальные потери, и
патоморфологическая оценка их плодов и последов оо
3.2.1.1. Сравнительный анализ показателей соматического и акушерско гинекологического анамнеза пациенток основной группы и группы сравнения
3.2.1.2. Особенности течения беременности и родов у пациенток основной группы и группы сравнения 93
3.2.1.3. Патоморфологическая характеристика плодов женщин основной АС-группы и гистологический анализ их последов по
3.2.2. Клиническая характеристика пациенток, имевших интранатальные потери, и патоморфологическая оценка их плодов и последов
3.2.2.1. Сравнительный анализ показателей соматического и акушерско гинекологического анамнеза пациенток основной группы и группы сравнения 101
3.2.2.2. Особенности течения беременности и родов у пациенток основной группы и группы
3.2.2.3. Патоморфологическая характеристика плодов женщин основной ИС группы и гистологический анализ их последов
3.2.3. Клиническая характеристика пациенток, потерявших детей в раннем неонатальном периоде
3.2.3.1. Сравнительный анализ показателей соматического и акушерско гинекологического анамнеза пациенток основной РНС-группы и группы сравнения (ГС) in
3.2.3.2. Особенности течения беременности и родов у пациенток основной РНС-группы и группы сравнения (ГС)
4 3.2.3.3. Патоморфологическая характеристика новорождённых и последов при ранних неонатальных потерях j 24
3.3. Анализ факторов риска перинатальных гипоксических поражений ЦНС 127
3.3.1. Интранатальная гипоксия плода: значение КТГ диагностики в прогнозе перинатальных гипоксических поражений ЦНС 197
3.3.2. Преждевременные роды как фактор высокого риска перинатальных гипоксических поражений ЦНС
3.3.2.1. Особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнезов пациенток I Н- подгруппы основной группы
3.3.2.2. Акушерские факторы, влияющие на формирование гипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорождённых 141
3.3.2.3. Особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнезов і л о пациенток II Н-подгруппы основной группы
3.4. Перинатальный анамнез и факторы риска детской психоневрологической инвалидности 152
Глава 4. Ранняя диагностика перинатальных гипоксических поражений ЦНС у плода/новорождённого 156
4.1. Исследование уровня лактата в амниотической жидкости при срочных родах для прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорождённых 156
4.2. Исследование показателей оксидантного и антиоксидантного статуса и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниотической жидкости для прогноза гипоксических поражений ЦНС у доношенных новорождённых 159
4.2.1. Сравнительная оценка показателей оксидантно-антиоксидантного статуса и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниотической жидкости женщин подгрупп сравнения ГС-Д 161
4.2.2. Характеристика оксидантно-антиоксидантного статуса и активности матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови доношенных новорождённых от матерей подгрупп сравнения ГС-Д 5
4.3. Показатели оксидантно-антиоксидантного статуса и активность матриксной металлопротеиназы-9 в венозной крови недоношенных новорождённых от матерей основной Н-группы 165
4.3.1. Сравнительная оценка показателей оксидантно-антиоксидантного статуса в венозной крови недоношенных новорождённых первых суток жизни матерей основной Н-группы
4.3.2. Активность матриксной металлопротеиназы-9 в плазме крови недоношенных новорождённых первого дня жизни от матерей основной Н-группы
Глава 5. Профилактика перинатальных гипоксических поражений ЦНС на предгравидарном и эмбриональном этапах 176
5.1. Клиническая характеристика пациенток КДЦ группы 176
5.2. Фитосборы Алтая в комплексной предгравидарной подготовке пациенток I К ДЦ подгруппы 181
5.3. Особенности течения и ведения беременности и у пациенток КДЦ группы 184
5.4. Особенности течения родов и исходы для новорождённых у пациенток КДЦ группы 188
Обсуждение результатов 193
Выводы 211
Практические рекомендации 216
Литература 2
- Эпидемиология перинатальной энцефалопатии, значение процессов перекисного окисления липидов в её патогенезе
- Биофизический профиль плода
- Сравнительный анализ показателей соматического и акушерско гинекологического анамнеза пациенток основной группы и группы сравнения
- Сравнительная оценка показателей оксидантно-антиоксидантного статуса и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниотической жидкости женщин подгрупп сравнения ГС-Д
Введение к работе
Актуальность проблемы. Современное состояние демографической ситуации в Российской Федерации характеризуется высокой смертностью, низкой рождаемостью, негативными показателями здоровья женщин фертильного возраста и девочек-подростков, определяющих воспроизводство населения в стране в ближайшие 10-15 лет (В.И. Кулаков, 2002; В.И. Стародубов и соавт., 2003; Л.А. Агаркова и соавт., 2004; Н.Н. Володин, 2006; З.М. Султанаева, 2010).
Алтайский край – сельскохозяйственный регион с низкой плотностью и отрицательным естественным приростом населения – имеет относительно стабильный ежегодный показатель перинатальной смертности. Однако частота акушерских осложнений и заболеваемости, прежде всего неврологической, у новорождённых выше таковых по РФ. Это предопределяет ухудшение репродуктивного здоровья населения и отсутствие перспективы роста рождаемости в регионе. В патогенезе этих неблагоприятных тенденций ведущую роль играет перинатальная гипоксия как интегральное последствие плацентарной недостаточности, развившейся на фоне нарушений процессов имплантации и плацентации, обусловленных экологическим неблагополучием, соматическими заболеваниями матери, осложнённым течением беременности и родов (А.Б. Пальчик., Н.П. Шабалов, 2000; Н.Г. Павлова, 2007; Т.А. Соколовская, 2009; R. Berger, Y. Garnier, 2000; D. Gary, M. Mattson, 2001).
Практически все современные методы, предложенные для оценки функционального состояния плода при беременности и в родах, обладают одним или комплексом нежелательных характеристик: низкой чувствительностью и/или специфичностью, косвенной оценкой наличия и степени тяжести гипоксии или инвазивным забором материала непосредственно у плода (О.С. Филиппов и соавт., 2005; Е.В. Горбенко, 2006; А.Г. Тришкин, 2012). Кроме того, полиэтиологичность синдрома плацентарной недостаточности обуславливает малую эффективность медикаментозной терапии, а абдоминальное родоразрешение в интересах плода, снижая перинатальную смертность, не оказывает влияния на заболеваемость новорождённых, поскольку часто производится уже при тяжёлых и, порой, необратимых гемодинамических и метаболических нарушениях в функциональной системе мать-плацента-плод (В.И. Краснопольский, 2008; В.Е. Радзинский, 2011; Э.К. Айламазян, 2011; G. Jonsdottir et al., 2009; K. K. Roy et al., 2009). Современные представления о причинах формирования и прогрессирования внутриутробной гипоксии позволяют выделить основные направления по предупреждению её негативного влияния на плод и новорождённого: профилактика плацентарной недостаточности, начинающаяся уже на этапе планирования беременности (В.М. Сидельникова, 2005; Н.Ю. Владимирова, 2007; Е.Н. Кравченко, 2009; J. Lumley et al., 2001); своевременная диагностика прогрессирующего дистресса плода, предупреждающая формирование перинатальных неврологических расстройств; выбор оптимального срока и способа родоразрешения (С.А. Князев, 2003; Н.М. Старцева, 2006; Г.М. Савельева, 2008; D.A. Luthy et al., 2004).
Снижение частоты и, особенно, тяжести перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы (ЦНС) у новорождённых возможно за счёт поиска новых информативных методов оценки жизнедеятельности плода, прямо или косвенно отражающих функциональное состояние его ЦНС, которая координирует и интегрирует развитие других функциональных систем (Н.Г. Павлова, Н.Н. Константинова, 2003; N. Suenaga et al., 2008; N. Bednarek et al., 2012). При этом наличие/отсутствие неврологических нарушений и их тяжесть при рождении определяют качество жизни и возможности социальной адаптации потомства в дальнейшем (З.Ф. Акинина, 2004; Ю.И. Барашнев и соавт., 2006; А. Ю.Ратнер, 2006; J. J.Volpe, 2001; J.E. Tyson, L.C. Gilstrap, 2003).
Цель исследования: снижение частоты и тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС путём разработки методов их ранней диагностики и прогнозирования, а также проведения дифференцированной патогенетической профилактики плацентарной недостаточности.
Задачи исследования
1. Провести сравнительную оценку общих демографических и перинатальных показателей, частоты и структуры детской инвалидности в Алтайском крае и Российской Федерации (2005 – 2009 гг.).
2. Провести персонифицированный клинико-морфологический анализ причин и факторов риска антенатальной, интранатальной и ранней неонатальной смертности, произошедших в Алтайском крае (2006 – 2008 гг.).
3. Выявить и проанализировать факторы риска формирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС при абдоминальном родоразрешении по поводу интранатального дистресса плода в срочных родах.
4. Выявить и проанализировать факторы, влияющие на тяжесть церебральной ишемии у детей, родившихся в 28–34 недели беременности (ранние преждевременные роды).
5. Установить акушерские причины формирования инвалидности у детей с психоневрологическими расстройствами.
6. Сопоставить активность ферментов антиоксидантной защиты, окислительного метаболизма, маркёров оксидативного стресса в амниотической жидкости, полученных при срочных родах, и пуповинной крови у детей, родившихся с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС и без таковых.
7. Сопоставить активность ферментов антиоксидантной защиты и маркёров оксидативного стресса в пуповинной крови в первые сутки жизни у недоношенных новорождённых с различной степенью тяжести церебральной ишемии.
8. Изучить активность матриксной металлопротеиназы-9 и сопоставить с активностью ферментов антиоксидантной защиты, маркёров оксидативного стресса в амниотической жидкости и пуповинной крови доношенных и недоношенных детей с различной степенью тяжести гипоксических поражений ЦНС и без таковых.
9. Выявить у недоношенных новорождённых наиболее информативные перинатальные предикторы тяжёлой церебральной ишемии и разработать математическую модель её предсказания.
10. Оценить влияние патогенетической профилактики плацентарной недостаточности на формирование, частоту и тяжесть перинатальных гипоксических поражений ЦНС.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Выявлено, что большая часть демографических и перинатальных показателей Алтайского края отражают их динамику в Российской Федерации, однако заболеваемость новорождённых в 1,4 раза выше таковой по России, преимущественно за счёт церебральных нарушений (26,8%), обусловленных хронической и/или острой плацентарной недостаточностью.
Доказано, что основной причиной антенатальной асфиксии является плацентарная недостаточность, однако более чем у половины женщин, потерявших плод антенатально, не выявляются ультразвуковые маркёры плацентарной дисфункции, а только умеренные нарушения сердечного ритма по кардиотокографии; в 19,0% случаев морфологическую причину гибели плода установить не удаётся.
Установлено, что факторами риска интранатальных потерь являются нарушения сердечного ритма плода по данным кардиотокографии, выпадение петель пуповины, слабость родовой деятельности при срочных родах, консервативное ведение преждевременных родов в тазовом предлежании.
Доказано, что при ранних неонатальных потерях нормотрофных доношенных новорождённых морфологические признаки внутриутробного инфицирования выявляются менее, чем в половине последов (40%), что соответствует таковым в общей популяции, однако они обуславливают ранние неонатальные потери недоношенных и доношенных детей с задержкой роста и развития.
Показано, что при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС в амниотической жидкости, полученной в срочных родах, наблюдаются снижение активности супероксиддисмутазы в 1,8 раза и каталазы в 2,6 раза, что свидетельствует о снижении процессов антиоксидантной защиты в функциональной системе мать-плацента-плод.
Установлено, что при срочных родах в амниотической жидкости и, в большей степени, в пуповинной крови новорождённых, имеющих перинатальные гипоксические поражения ЦНС, выявляется высокая активность матриксной металлопротеиназы-9 по сравнению с таковой у детей, не имеющих неврологических нарушений, что свидетельствует о разрушении белков внеклеточного матрикса, в том числе в астроцитах. Выявленная прямая корреляция между активностью матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови и концентрацией малонового диальдегида в околоплодных водах отражает высокий уровень оксидативного стресса у детей с неврологическими расстройствами.
Доказано, что в пуповинной крови недоношенных новорождённых, имеющих тяжёлую церебральную ишемию, наблюдается максимальная активность матриксной металлопротеиназы-9, что сочетается с высокой частотой внутрижелудочковых кровоизлияний и пневмоний по сравнению с таковой у детей, имеющих лёгкую и среднюю степень церебральной ишемии. Выявленная прямая корреляция между активностью матриксной металлопротеиназы-9 и содержанием тиобарбитурат-реактивных продуктов в пуповинной крови недоношенных новорождённых, имеющих тяжёлую церебральную ишемию, свидетельствует о сопряжённой с метаболизмом белков внеклеточного матрикса активации процессов перекисного окисления липидов.
Практическая значимость работы
На основе клинико-анамнестического анализа и данных оценки функционального состояния плода выделены факторы риска перинатальной смертности и разработаны прогностические балльные шкалы расчёта риска доношенных антенатальных и ранних неонатальных потерь.
Установлено, что перинатальные гипоксические поражения ЦНС развиваются у всех детей, родившихся с оценкой по шкале Апгар 4 и менее баллов, неврологический прогноз при оценке 5–7 баллов – сомнительный. Оценка 8 и более баллов не гарантирует благоприятного неврологического прогноза: её имела половина детей с церебральным параличом.
Установлено, что определение содержания лактата в амниотической жидкости может быть использовано в родах как дополнительный маркёр интранатального дистресса плода. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики гипоксии плода в родах» (приоритет № 2012111042 от 22.03.12г.).
Разработан алгоритм предгравидарной подготовки и патогенетической профилактики плацентарной недостаточности у планирующих беременность пациенток, имеющих высокий тромбогенный риск, очаги хронической инфекции, соматические заболевания, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит расстройствам гемодинамики, иммунной и эндокринной систем.
Разработан способ коррекции неподдающихся традиционной медикаментозной терапии рецидивирующих неспецифических вульвовагинитов у женщин, планирующих беременность. Получен патент РФ №2011109748/15 от 15.03.11 «Сбор лекарственных растений для профилактики первичной плацентарной недостаточности у пациенток с проявлениями местного иммунодефицита».
Разработана математическая модель расчёта риска тяжёлой церебральной ишемии у недоношенных новорождённых сразу после рождения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Ведущая причина перинатальной смертности в Алтайском крае, аналогично таковой в Российской Федерации, – гипоксия/асфиксия, развивающаяся на фоне хронической и/или острой плацентарной недостаточности. Основная причина перинатальной заболеваемости в регионе – церебральные нарушения у новорождённых, преимущественно, гипоксического генеза.
2. Перинатальные гипоксические поражения ЦНС при срочных родах развиваются во всех случаях при излитии околоплодных вод с примесью густого мекония, оценке новорождённого по шкале Апгар 4 и ниже баллов, часто – при задержке роста и развития плода. В амниотической жидкости и пуповинной крови этих новорождённых наблюдается интенсификация прооксидантной системы, коррелирующая с активностью матриксной металлопротеиназы-9, и ослабление активности антиоксидантных ферментов.
3. При ранних преждевременных родах во всех случаях развиваются ишемически-гипоксические поражения центральной нервной системы; тяжёлая церебральная ишемия чаще формируется при выраженной незрелости, наличии функциональных маркёров плацентарной недостаточности, тромбофилии у матери; при этом её развитие прямо не зависит от морфологических изменений последов. В пуповинной крови недоношенных новорождённых наблюдается более высокая по сравнению с таковой у доношенных детей активность матриксной металлопротеиназы-9, максимальная – при тяжёлой церебральной ишемии, сочетающаяся с высокой частотой внутрижелудочковых кровоизлияний.
4. Дифференцированная предгравидарная подготовка и индивидуальное ведение пациенток с эндокринными, иммунными и тромбофилическими нарушениями позволяют снизить частоту и тяжесть перинатальных гипоксических поражений ЦНС.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Материалы диссертации доложены на межрегиональной конференции «Перинатальное здоровье – основа здоровья человека», Ленинск-Кузнецкий, 2004; на городской конференции «Проблемы репродуктивного здоровья и пути их решения», Барнаул, 2005; на конференции молодых учёных «Молодежь – Барнаулу», Барнаул, 2005; на краевой конференции «Новые технологии в перинатологии», Барнаул, 2005; на семинаре кафедр педиатрии, акушерства и гинекологии «Фетоплацентарная недостаточность» ГОУ ВПО «АГМУ Росздрава», Барнаул, 2006; на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Томск, 2006; на Всероссийской конференции «Теоретические и прикладные аспекты перинатальной психологии: проблемы и перспективы», Новосибирск, 2007; на I съезде психотерапевтов и консультантов Северо-Западного региона России «Стратегии развития отечественной психотерапии и психологии консультирования», Санкт-Петербург, 2007; на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Красноярск, 2008; на краевом семинаре акушеров-гинекологов «Инфекционные аспекты невынашивания беременности», Барнаул, 2008; на республиканской конференции «Нерешённые вопросы охраны здоровья внутриутробного плода», Екатеринбург, 2008; на XIII Российской конференции «Нерешённые и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии», Кемерово, 2009; на краевой итоговой конференции «Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья женщин как основополагающий фактор в снижении репродуктивных потерь в регионе», Барнаул, 2010; на XIV Российской конференции «Решённые вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии», Кемерово, 2010; на краевой конференции «Новые технологии в современном акушерстве», Барнаул, 2010; на краевой научно-практической конференции «Нарушения репродуктивной функции и их коррекция», Барнаул, 2012; на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2, ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (АГМУ) Минздрава РФ, Барнаул, 2012.
Для проведения экспертной оценки качества акушерской амбулаторной и стационарной помощи и научно обоснованного анализа предотвратимости случаев неблагоприятных перинатальных исходов разработана и внедрена в КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» и медицинской страховой организации «РЕСО-Мед» «Экспертная карта на случай перинатальной смерти» (приказ № 60 от 27.05.11 г. «О проведении мониторинга беременных по материнскому и перинатальному риску, усилении контроля качества оказания акушерско-гинекологической помощи в ЛПУ Алтайского края, совершенствовании экспертной работы по случаям перинатальной смертности»). Мероприятия по дифференцированной профилактике плацентарной недостаточности на территории Алтайского края регламентировапны приказом Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности № 138 от 07.04.11 г. «О мерах по первичной и вторичной профилактике фетоплацентарной недостаточности». В процессе диспансеризации беременных в поликлинике ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ «Консультативно-диагностический центр» руководствуются приказами № 21 от 12.01.10 г. «О проведении профилактики плацентарной недостаточности» и № 22 от 20.01.10 г. «О мерах по оптимизации диспансеризации беременных». Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс лечебного факультета, постдипломной подготовки врачей на кафедре акушерства и гинекологии № 1, в циклах переподготовки врачей-неонатологов на кафедре педиатрии № 1 ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ.
Материалы диссертации представлены в методическом пособии и монографии. По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе 15 – в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 174 отечественных и 229 зарубежных источников. Рукопись иллюстрирована 59 таблицами, 48 рисунками.
Эпидемиология перинатальной энцефалопатии, значение процессов перекисного окисления липидов в её патогенезе
В XX веке в демографии человеческого сообщества произошли разнонаправленные изменения: резкий рост популяции в развивающихся странах, замедление воспроизводства населения вплоть до нулевого прироста и депопуляции в развитых странах [4,117,119,143,168,193].
Для Российской Федерации проблема численности населения имеет особенное значение, что объясняется обширностью её территорий и низкой плотностью населения (8,5 чел. на 1 км2). Популяционные паттерны России за послевоенные годы приобрели характер европейских: низкая фертильность, тенденция к увеличению количества бездетных семей, значительный приток иммигрантов, ярко выраженное старение населения [27,55,117,136,143]. Однако есть и иные демографические характеристики:
1) Высокая смертность. В 2005 году ожидаемая продолжительность жизни при рождении, как для мужчин, так и для женщин была ниже, чем 40 лет назад [16,27,93,136,142]. Показатель общей смертности в РФ составил в 2005 г. -16,1%о, в2009г.-14,2%о
2) Выраженная и продолжающаяся депопуляция. В настоящее время в РФ имеет место суженное воспроизводство населения, характеризующееся падением суммарного коэффициента рождаемости с 2 до 1,3, снижением доли повторных рождений с 51 до 41%, что в 2 раза ниже необходимого для простого воспроизводства. Население России сократилось с 148,7 млн. человек в начале 1992 года до 141,9 млн. на начало 2010 года [117,158,168].
3) Низкое качество здоровья новорождённых. Это обусловлено целым спектром причин: ухудшением соматического и репродуктивного здоровья родителей, ростом осложнений беременности и родов. Немаловажную роль играет увеличение числа первородящих старшего возраста, доли «первенцев» среди детей, особенно родившихся в результате лечения бесплодия и привычного невынашивания беременности, рост внебрачной рождаемости [35,44,48,90,110,141,144,147].
Одним из основных качественных показателей работы акушерской службы является перинатальная смертность (ПС). Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ПС в мире сохраняется на высоком уровне и составляет 53,0 на 1000 родившихся детей живыми и мёртвыми. Однако в экономически развитых странах за последние 25-30 лет ПС снизилась в 3-5 раз [117,176,193,211,324,325]. В Европе её показатели варьируют от 5-6 до 8-11%о, что объясняется как изменениями в практике регистрации, так и различиями в демографической структуре. Так, в 2008 году ПС составляла в Великобритании- 6,7%о, во Франции - 5,0%о. В странах Скандинавии её уровень достигал 5,4%о, в США - 7,2%о [110,347,360,362,376,403]. Самая низкая в мире ПС регистрируется в Японии -4,2%о. В странах Африки и Азии этот показатель имеет не только высокие значения, но и значительные различия: в Танзании - 41%о, а в Нигерии - 116%о, в Ираке - 88%о, Китае - 21%о, а в Бангладеш - 10,6%о [207,295,309,363]. В РФ показатель ПС в 2008 году составлял 8,3%о [93].
Одной из ведущих причин перинатальной смертности считается плацентарная недостаточность (ПН). По данным литературы, перинатальные потери при ПН достигают 15,0-104,4%о, а перинатальная заболеваемость - 738-802%о [73,106,151,156,242,243,329]. K.Petersson (2002) среди причин антенатальной смертности на долю ПН отводит 41%, в том числе в связи с отслойкой плаценты - 19% [328]. C.A.Walsh и соавторы (2008) до 25% мертворождений при доношенной беременности объясняют плацентарными факторами [391]. I.Balchin и соавторы (2007) у женщин белой расы основной причиной мертворождений считают преждевременную отслойку плаценты, а у чёрной расы - малый (менее 2 кг) вес ребёнка при рождении [335]. По данным Ж.О.Абдулаевой (2010), в 21-65% случаев мертворождаемость обусловлена гипоксией плода на фоне патологии пуповины [2]. В 74-77% случаев причины мертворождений относят к разряду «необъяснимых», среди которых на долю доношенных потерь приходится 34%) [121,153,323,362].
Плацентарная недостаточность включена в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти в качестве основного диагноза патологического состояния плода и новорождённого. Она имеет мультифакториальную природу и сопровождает практически все осложнения беременности [61,73,108,139,156,191]. В отечественной научной литературе часто в качестве синонима ПН употребляется термин «фетоплацентарная недостаточность», однако в Национальном руководстве по акушерству (2007) эта формулировка признана неудачной [9].
Плацентарная недостаточность приводит не только к ПС, но и определяет высокую частоту перинатальной заболеваемости и, в первую очередь -гипоксического поражения ЦНС, являющегося причиной дезадаптации новорождённых в раннем неонатальном периоде, а также отставания физического и психомоторного развития детей в будущем [43,64,75,76,95,115,130,134]. Прогноз для ребёнка усугубляется при инфекционном генезе ПН с клинической реализацией ВУИ [25,56,303,401]
Более 60%) перинатальной патологии формируется в антенатальном периоде [17,31,42,154,165]. При плацентарной дисфункции страдает не только ЦНС, но и нарушается морфофункциональное созревание многих других систем плода, что предопределяет крайне неблагоприятный преморбидный фон человека на протяжении всей жизни. Данные, полученные K.M.Godfrey и D.J. P. Barker (1998,2001), стали основой гипотезы «фетального программирования»: болезни взрослых возникают в периоде внутриутробного развития [193, 251]. Ещё в 1937 году П.К.Анохин сформулировал представления о системогенезе, которые облегчили понимание патогенеза (1975) отдельных видов антенатальной патологии [84]. В дальнейшем концепция системогенеза была широко использована отечественными акушерами. По убеждению профессоров Н.А.Гармашевой и Н.Н.Константиновой (1978), подход с позиций системогенеза является необходимым условием изучения этиологии и патогенеза внутриутробных нарушений [31].
Лауреат Государственной премии СССР руководитель лаборатории нормальной и патологической физиологии Института акушерства и гинекологии АМН СССР профессор Н.А.Гармашева (1977) впервые внедрила в акушерскую науку и практику представления о пренатальных функциональных системах. Автор подчёркивала, что образование таких функциональных систем является важной генетически обусловленной закономерностью пренатального периода развития, обеспечивающей взаимоприспособительные реакции зародыша и матери. Первой образуется функциональная гемодинамическая система мать-плацента-плод, в которой одновременно формируются плодово-плацентарный и маточно-плацентарный кровотоки. Эта система хорошо адаптирована к непрерывно возрастающим потребностям плода [31,101]. Реализация генетического потенциала развития плода может быть полноценной лишь при её адекватном развитии, обеспечивающей быстрые реакции приспособления плода к непосредственно окружающей его внешней среде, которой является мать [67]. Многие случаи постнатальной дисфункции у новорождённых связаны с нарушением закладки и формирования отдельных компонентов функциональной системы, а, значит, недостаточной их консолидации к моменту рождения [43,64,98]. Диссоциация между процессами, происходящими в организме матери и плода, приводит к нарушению адаптации матери к плоду и плода к матери в течение беременности, что имеет большое значение в развитии ПН [31,101].
Биофизический профиль плода
Длительное время единственным методом объективной оценки состояния плода была аускультация его сердечных тонов с помощью акушерского стетоскопа. В 50-е годы ХХ-го века в Институте акушерства и гинекологии АМН СССР был разработан первый в мире фонокардиограф, позволяющий одновременно регистрировать сердечную деятельность матери, плода и наружную гистерографию [31]. Это позволило провести изучение сопряжённой реакции сердечного ритма и двигательной активности плода, получившей название моторно-кардиальный рефлекс. В дальнейшем его диагностическое значение было доказано в многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов [26,28,33,99,148,163,174,183,301,369].
В настоящее время кардиотокография (КТГ) признана «золотым стандартом» слежения за функциональным состоянием плода в перинатальном акушерстве. Известно, что до 20 недель для плода характерно так называемое недифференцированное состояние, сопровождающееся редкими ритмичными движениями, с 21 недели оно переходит в промежуточное, характеризующееся появлением комплекса «акцелерация+децелерация». В этот период появляются периоды активного состояния плода, а спокойное - формируется с 24-й недели беременности [99,318]. В физиологических условиях к 34-35 неделям окончательно формируется цикл «активность-покой» плода, являющийся прообразом цикла «бодрствование-сон» у взрослого. Спокойное состояние плода характеризуется монотонным сердечным ритмом и отсутствием двигательной активности, активное - выраженной двигательной активностью и максимальной вариабельностью сердечного ритма. Время и характер становления отдельных фаз этого цикла определяются возрастом плода и функциональным состоянием его ЦНС [31,97,101].
Метод КТГ положен в основу оценки зрелости координационной и интеграционной функции ЦНС. Наиболее информативными параметрами зрелости ЦНС плода считают амплитуду моторно-кардиального рефлекса и осцилляции сердечного ритма [28,99]. В исследованиях Н.Г.Павловой и Н.Н.Константиновой (2003) было показано, что отсутствие циклической организации функциональных состояний у плода к концу беременности, укорочение продолжительности спокойной фазы, снижение амплитуд осцилляции сердечного ритма и моторно-кардиального рефлекса свидетельствуют о задержке функционального созревания координирующей и интегрирующей функций его ЦНС [98]. Одним из наиболее важных вопросов эффективности КТГ- мониторинга является интерпретация полученных данных. Анализ кардиотокограмм включает оценку базального ритма сердечных сокращений, его вариабельности, а также акцелераций и децелераций [127,156,163]. Наличие акцелераций свидетельствует о нормальной функции вегетативной нервной системы и отсутствии ацидоза у плода, но акцелераций нет в 51% случаев записей КТГ при рождении ребёнка по шкале Апгар 8 и более баллов [49].
К признакам выраженной внутриутробной гипоксии плода относят: монотонность ритма (свыше 50% записи); отсутствие или парадоксальная реакция на функциональные пробы; поздние децелераций в ответ на сокращение матки, брадикардию (ниже 100 ударов в минуту), синусоидальный ритм [28,99,316,337]. Однако, по данным исследований Е.Н.Зеленко (2006), вышеуказанные критерии накануне антенатальной гибели плодов встречаются только в половине записей КТГ [49]. По мнению А.Н.Стрижакова и соавторов (2000), сочетание децелераций с монотонной вариабельностью базального ритма свидетельствует о терминальном состоянии плода [139].
Результаты многоцентрового исследования (более 4500 участников) за рубежом не показали значимого улучшения перинатальных исходов при скрининговом использовании нестрессового теста, наоборот, по данным N.Pattison и соавторов (2000), был выявлен тренд к увеличению ПС в экспериментальной группе [317]. М.А. Курцер (2001), напротив, при широком использовании КТГ получил снижение ПС с 15,2 до 3,7%о, т.е. в 4 раза [74].
Основным недостатком КТГ является низкая специфичность метода - 50-75% [28,61,62,156,261]. Мировое сообщество перинатологов пришло к убеждению, что при его корректном использовании возможно выявление всех случаев нарушений функционального состояния плода с чувствительностью до 100% при прогностической ценности положительного результата до 99% [28,99]. В литературе имеется и иная точка зрения. Так, по данным А.Г.Тришкина (2012), чувствительность КТГ при интерпретации по шкале Фишера составляет 27,1%, специфичность - 79,9% [148].
Диагностическая ценность многочисленных шкал (Фишера, Кребса, Савельевой), предложенных для интерпретации КТГ, разнится незначительно, поскольку все они основаны на одних и тех же параметрах [73,163]. Заслуживает внимания шкала И.С.Сидоровой и И.О.Макарова (2005), основанная на оценке реактивности сердечно-сосудистой системы плода от 0 до 5 баллов, согласно выявленному доминирующему признаку. Полученный при расчёте индекс (среднее арифметическое суммы баллов) свидетельствует о состоянии реактивности ССС плода в момент исследования [127,156].
Многолетний опыт визуальной интерпретации КТГ в НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта показывает, что основными параметрами её оценки являются базальная частота сердечных сокращений, вариабельность сердечного ритма, амплитуда моторно-кардиального рефлекса, количество шевелений за период регистрации, характер маточных сокращений и реакция сердечного ритма плода при их наличии. Снижение амплитуды наблюдается не только при нарушении функционального состояния плода, но и в связи с выполнением записи в период его спокойного состояния в цикле активность-покой, патологической незрелостью ЦНС плода на фоне ПН, приёмом лекарственных средств беременной [99]. По данным Н.Г.Павловой (2000), имеется прямая корреляционная зависимость между снижением амплитуды моторно-кардиального рефлекса и осцилляции со степенью тяжести неврологических нарушений новорождённого [97].
Сравнительный анализ показателей соматического и акушерско гинекологического анамнеза пациенток основной группы и группы сравнения
Как следует из рисунка 19, умеренные нарушения (3,0 балла по шкале Сидоровой) реактивности ССС плода чаще отмечались у женщин обеих подгрупп основной АС-группы по сравнению с пациентками подгрупп сравнения (р 0,02). Ни в одной из сопоставляемых подгрупп женщин функциональное состояние плодов не было оценено менее трёх баллов (выраженные и тяжёлые нарушения).
Постнатально нами проанализировано число коллизий пуповины, выявленное при рождении у детей пациенток сравниваемых групп и подгрупп. Их частота не имела достоверных различий: обвитие пуповиной встречалось у пациенток АС-Д, АС-Н, ГС-Д, ГС-Н подгрупп в 29,6%, 33,3%, 19,0% и 20,9%, узлы пуповины - в 5,6%, 0%, 2,0% и 1,8% случаев соответственно (р 0,02).
Таким образом, женщины, имевшие антенатальные потери плода при доношенной беременности часто страдали анемией (OR 2,0; 95%ДИ 1,1-3,3), острыми или обострением хронических инфекций мочеполовой сферы (OR 3,0; 95%ДИ 1,8-4,8). Перенесённые ОРВИ и обострения хронических инфекций верхних дыхательных путей чаще приводили к антенатальной гибели плода при недоношенной беременности. Более чем половина женщин, потерявших плодов антенатально, не имела эхографических и допплерометрических маркёров плацентарной дисфункции при последнем ультразвуковом исследовании, однако накануне гибели у них чаще отмечались умеренные нарушения реактивности сердечного ритма плода по данным КТГ (OR 11,6; 95%ДИ 4,1-29,4).
Гемолитическая болезнь плода 0 2 (4,4) р 0,05 Так, она была причиной гибели у этих женщин 111 плодов, т.е. в 86% случаев. При этом у 7% плодов таких женщин асфиксия развилась на фоне ВУИ. У женщин основной АС- группы последняя являлась изолированной причиной гибели плодов в 10,9% случаев, причём у каждой седьмой пациентки ВУИ расценивалась патоморфологами как основная причина антенатальной гибели доношенного плода и только в одном случае последняя произошла от ВИР.
Гистологическое исследование последов, полученных у женщин обеих подгрупп основной АС-группы (табл. 10), продемонстрировало достоверное преобладание хронической декомпенсированной плацентарной недостаточности (ХПН 3) по сравнению с её частотой у женщин подгрупп сравнения (р 0,02).
Как следует из таблицы 10, хроническая субкомпенсированная ПН (ХПН 2) в сочетании с острой ПН (ОПН) чаще отмечались в плацентах женщин АС-Д подгруппы по отношению к последам пациенток аналогичной подгруппы сравнения (р 0,02). Воспалительные изменения последов у пациенток всех сопоставляемых групп встречались одинаково часто - в каждом третьем последе (р 0,02). У плодов, умерших в результате асфиксии, воспалительные поражения также отмечались в каждом третьем последе. Если же основной причиной смерти плода являлась ВУИ или она сочеталась с внутриутробной асфиксией, то признаки инфицирования последа выявлялись уже в 87,5% случаев. Тромбоз пуповинных сосудов отмечался только в плацентах женщин АС-Д подгруппы - в 5,6% случаев.
При этом в половине случаев (53,3%) в последах этих женщин выявить морфологическую основу антенатальной гибели доношенных плодов не удалось. Основной причиной смерти плодов патоморфологи считали внутриутробную асфиксию (86,7%), а у остальных - неверифицированную ВУИ.
Таким образом, асфиксия являлась основной причиной потерь плода в антенатальный период, которая в 80% случаев была обусловлена декомпенсированной, а в остальных - субкомпенсированной плацентарной недостаточностью или её сочетанием с острой плацентарной недостаточностью. У половины пациенток низкого перинатального риска причину гибели плода при исследовании плацент установить не удалось.
Клиническая характеристика пациенток, имевших интранатальные потери, и патоморфологическая оценка их плодов и последов Как следует из рисунка 20, средний возраст пациенток, переживших интранатальную смерть (ИС) плода при недоношенной беременности (ИС-Н), был старше, чем у женщин ИС-Д и подгрупп сравнения (ГС-Д, ГС-Н) (р 0,02). Так, у пациенток ИС-Д подгруппы медиана (Me) возраста составила 25,0 лет [95% ДИ 20,0-35,0], (асимметрия 0,52, эксцесс - 1,00), ИС-Н подгруппы - 29,0 лет [95%о ДИ 19,0-39,0], (асимметрия 0,006, эксцесс -1,27), ГС-Д подгруппы -26,0 лет и ГС-Н подгруппы - 25,5 лет [95% ДИ 20-34 и 19-34,5], (асимметрия 0,45 и 0,40, эксцесс -0,3 и -0,5).
Примечание: р 0,02 по отношению к подгруппе сравнения ГС-Д А р 0,02 по отношению к подгруппе сравнения ГС-Н п р 0,02 по отношению к ИС-Н подгруппе
Мы провели анализ параметров, характеризующих репродуктивное здоровье женщин основной группы и группы сравнения. Средний возраст менархе у женщин исследуемых групп не имел достоверных различий и составил 13,4±1,3 года, 13,7±1,4 года, 13,3 ±1,2 года и 13,5±1,3 лет - в подгруппах сравнения ИС-Д, ИС-Н, ГС-Д и ГС-Н соответственно (р 0,02). Средний возраст начала половой жизни также был идентичен: 18,0±1,7 лет,
Сравнительная оценка показателей оксидантно-антиоксидантного статуса и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниотической жидкости женщин подгрупп сравнения ГС-Д
У пациенток I КДЦ группы, обратившихся с целью планирования беременности в 69,9% случаев были выявлены вагиниты и вагинозы. Известно, что монотерапия этих состояний редко даёт положительные результаты, тогда как массивная медикаментозная нагрузка может способствовать высокой аллергической настроенности, дисфункции иммунной системы, приводя к бесплодию, нарушениям процессов имплантации и плацентации [78,117].
Практический интерес к использованию в процессе предгравидарной подготовки фитосборов Алтая был обусловлен рядом факторов. С одной стороны, тем, что в 30-50% случаев хронический, рецидивирующий характер вульвовагинитов и вагинозов, по данным ряда авторов [61,73,117], объясняется несостоятельностью местного иммунитета. С другой стороны, Алтайский край является эндемичным по недостатку йода, что сопровождается высокой частотой аутоиммунных тиреоидитов и субклинических гипотиреозов, наблюдавшихся почти у 40% пациенток I КДЦ подгруппы.
На базе поликлиники «Консультативно-диагностический центр» в предгравидарный период у женщин I КДЦ подгруппы были проведены клинические испытания трёх сборов лекарственных трав Алтая:
1) «Алфит-8, противовоспалительный, кровоостанавливающий» (свидетельство о государственной регистрации № 77.99.23.3.У. 1465.2.06 от 17.02.06 г.; производство ООО «Фармзавод «Гален»). В состав сбора, рекомендованного к приёму утром, входят тысячелистник обыкновенный, бадан толстолистный, красный корень, крапива двудомная, пастушья сумка, а в состав сбора, рекомендованного к приёму вечером, дополнительно включён пустырник пятилопастный. Сбор обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим, кровоостанавливающим действием и не является лекарством.
2) Натуропатическое средство «Малавит». В его составе 37 природных компонентов - активные комплексы меди и серебра, органические кислоты, мумие, камедь, смола кедра, а также 12 экстрактов трав - пион уклоняющийся, тысячелистник, шалфей лекарственный, бессмертник, мята перечная, календула, ромашка аптечная, аир болотный, чабрец, подорожник, чистотел, почки берёзы и сосны, кора дуба (свидетельство о государственной регистрации №RU. 22.01.14. 001.Е.000031.11.10 от 03.11.2010 г. ТУ 9158-001-29731500-95). Средство не является лекарством. Клинический эффект подобен «Алфиту-8».
3) Витаминизированный фитокомплекс «Ортилида: формула 1 + формула 2», ЗАО «Бальзам» (г.Бийск) (патент на изобретение №2317713, от 27.02.2008г., автор С.А.Пьянков). В состав Формулы 1 входят ортилия однобокая, красный корень, сабельник, девясил, тысячелистник; в состав Формулы 2 - ортилия однобокая, корень лопуха, цветы календулы, душица, горец птичий, зверобой, аскорбиновая кислота и витамин Е. Фитокомплекс не является лекарством.
«Алфит-8» получали 36 женщин из І КДЦ подгруппы в комплексной предгравидарной подготовке в связи с наличием хронических воспалительных заболеваний гениталий (вагинитов, хронических эндометритов), в том числе сопровождавшихся гиперполименореей. Эффект лечения проявлялся в исчезновении клинических симптомов неспецифических вагинитов в 90% случаев; купировании симптомов хронического эндометрита и гиперполименореи в 100% случаев; наступлении беременности при нарушениях репродуктивной функции на фоне гинекологических заболеваний в 52,8% случаев. По результатам проведённого исследования был получен патент на изобретение «Сбор лекарственных растений для профилактики первичной плацентарной недостаточности у пациенток с проявлениями местного иммунодефицита» №2011109748 от 15.03.11г. (авторы Ремнёва О.В., Фадеева Н.И., Корепанов СВ.).
Натуропатическое средство «Малавит» (раствор и крем-гель) было апробировано на предгравидарном этапе у 36 пациенток с рецидивирующими неспецифическими и кандидозными вульвовагинитами. На момент начала санации пациентки в 55,6% случаев предъявляли жалобы на дискомфорт в области наружных половых органов, у каждой второй женщины при первичном осмотре выявлялись патологические бели. При проведении бактериоскопии влагалищного отделяемого выявлялось большое количество лейкоцитов и III степень чистоты - в 66,7%, кокковая или смешанная флора - у каждой третьей пациентки, грибы рода Candida - в 11,1%, ключевые клетки - в 5,6%) случаев. При бактериологическом исследовании в 16,7% случаев в цервикальном канале наблюдался рост патогенной микрофлоры. Эффективность предгравидарной подготовки «Малавитом» при нарушении экофлоры влагалища выражалась в исчезновении клинических симптомов и патогенной микрофлоры в вагинальных мазках и посевах в 94,4% случаев.
Фитокомплекс «Ортилида» использовали в качестве вспомогательного средства в комплексе предгравидарной подготовки в течение трёх менструальных циклов у 28 женщин І КДЦ подгруппы с функциональным бесплодием и/или синдромом потери плода в анамнезе. У всех этих пациенток в процессе обследования отмечался предменструальный синдром, клинические и ультразвуковые признаки хронического эндометрита. Миома матки была диагностирована в 5,6%, эндометриоз - в 57,1%), нарушение менструальной функции - в 60,7%) случаев. При проведении обследования у половины женщин (57,2%) была выявлена хроническая ановуляция, у каждой пятой -недостаточность лютеиновой фазы и синдром неовулирующего фолликула. Комплексная предгравидарная подготовка с использованием «Ортилиды» способствовала наступлению беременности у всех женщин, однако у двух из них они прервались в раннем сроке (неразвивающаяся и трубная беременности). Остальные пациентки родили живых доношенных новорождённых (92,8%).
