Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ожирение и его влияние на репродуктивную функцию и терапию бесплодия (обзор литературы) 10
1.1. Современные представления об ожирении 10
1.2. Влияние ожирения на репродуктивную функцию 15
1.3. Терапия бесплодия при ожирении 19
1.4. Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением 24
Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных 41
2.1 .Клиническая характеристика больных 41
2.2. Методы исследования 48
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Результаты ретроспективной части исследования 55
3.2. Результаты проспективной части исследования 67
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 81
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 1
- Влияние ожирения на репродуктивную функцию
- Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением
- Методы исследования
- Результаты проспективной части исследования
Введение к работе
Актуальность темы
Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, при том, что показатель, равный 15% является критическим, и проблема бесплодия приобретает государственное значение [Кулаков В.И., 2001; Nieto A., 2006.].
Важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия стали разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Наряду с проблемой бесплодия в последние годы отмечается неуклонный рост ожирения. По предварительным данным, в России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение [Дедов И.И., 2004]. Эти данные в совокупности с данными других стран позволяют говорить о существовании глобальной «эпидемии» ожирения.
Увеличение количества женщин с избыточной массой тела и ожирением приводит к тому, что всё чаще индукцию суперовуляции в рамках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проводят на фоне имеющихся метаболических нарушений. В то же время ожирение само по себе очень часто приводит к нарушению менструальной и детородной функции женщины. Увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и более вызывает дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается частота маточных кровотечений и патологии эндометрия [Сметник В. П., 2002]. Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у одной трети женщин может формироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [Lake J., 1997]. Также значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности.
Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии ожирения на эффективность программ ВРТ немногочисленны, но весьма актуальны [Fedorcsak P., 2004; ., 2007; Bellver J., 2009]. Перспективным является изучение гормональных и метаболических нарушений у пациенток с бесплодием и ожирением, разработка методов предварительной подготовки к ЭКО и оптимизация схем индукции суперовуляции, что позволит повысить эффективность использования ВРТ у данной категории пациенток.
Цель исследования
Повысить эффективность и безопасность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением путем разработки наиболее оптимального протокола индукции суперовуляции.
Задачи исследования
-
Оценить исходное состояние репродуктивной системы, гормональные и метаболические показатели у пациенток ожирением и бесплодием, нуждающимся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.
-
Изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением.
-
Выявить варианты ожирения, наиболее неблагоприятные для успешной реализации экстракорпорального оплодотворения.
-
Разработать наиболее эффективный и безопасный протокол индукции суперовуляции с целью оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением.
Научная новизна
Впервые в России выполнено исследование по оценке влияния избыточной массы тела и ожирения на программы ВРТ. В рамках диссертационной работы была изучена зависимость исходов ЭКО от степени и типа ожирения, наличия СПКЯ и метаболического синдрома (МС). Научную новизну имеют полученные данные, указывающие на отсутствие зависимости сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции от степени выраженности ожирения. Доказана определяющая роль характера распределения жировой ткани в возникновении эндокринно-метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением. Показано, что наличие СПКЯ и МС является определяющим фактором в генезе нарушений эндокринной функции и, как следствие, бесплодия у больных с ожирением, что в значительной степени связано с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и, возможно, лептинрезистентностью. У таких пациенток индукция суперовуляции сопровождалась более высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), а эффективность программ ВРТ оказалась более низкой, чем у пациенток без эндокринных и метаболических нарушений, что позволило сформировать группы риска по неудачным исходам лечения.
Новым аспектом работы является изучение динамики гормональных и метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции и их связь с эффективностью и безопасностью ЭКО, что позволило определить прогностические факторы риска по неудачным исходам ВРТ и СГЯ у пациенток с ожирением.
Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с ожирением и бесплодием, нуждающихся в лечении методами ВРТ. Оценка использования рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ганиреликса для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением была проведена впервые в мире.
Практическая значимость
Полученные в работе данные о характере эндокринно-метаболических нарушений у больных с бесплодием и ожирением, а также факторах, определяющих степень их выраженности, позволили сформулировать предложения по оптимизации программ ВРТ.
На основе выявления тесной взаимосвязи ожирения с гиперандрогенией обоснована целесообразность расширения спектра гормонального обследования больных как на этапе подготовки к программе ВРТ, так и в процессе индукции суперовуляции. Полученные данные о высокой частоте метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением, а также их связь с неразвивающейся беременностью и неудачными исходами программ ВРТ доказывают необходимость включения в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и диагностики нарушений углеводного и липидного обмена.
Короткий протокол с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет достичь таких же результатов, как и при индукции суперовуляции у пациенток с нормальной массой тела.
Основные положения, выносимые на защиту
-
С увеличением индекса массы тела потребность в гонадотропинах и продолжительность стимуляции возрастает.
-
Андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом снижает эффективность программ ВРТ и повышает риск синдрома гиперстимуляции яичников.
-
Использование рекомбинантного ФСГ и антагонистов Гн-РГ для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет получить высокую частоту наступления беременности при низком риске синдрома гиперстимуляции яичников.
Личное участие автора
Автором лично была проведена индукция суперовуляции у 64 пациенток, включенных в проспективную часть исследования. Проведен анализ 58 циклов индукции суперовуляции у 51 пациентки ретроспективной части исследования. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики индукции суперовуляции, ультразвукового мониторинга, пункции фолликулов, переноса эмбрионов.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематических усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Основные рекомендации используются в практической деятельности Центра репродукции и генетики «ФертиМед» г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены на XVIII ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008 г.), на ХIV Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, 2010 г.) и на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 09.06.2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа написана по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций.
Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 6 диаграммами, 14 таблицами, содержит ссылки на 22 отечественных и 165 зарубежных научных трудов.
Влияние ожирения на репродуктивную функцию
Ожирение - это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, которое развивается в результате длительного нарушения энергетического баланса, когда поступление энергии с пищей превышает энергетические затраты организма [14].
В настоящее время ожирение приобрело характер эпидемии. По сведениям ВОЗ, опубликованным в-2003 году, около 1,7 млрд человек на планете (каждый четвертый . житель) имеет избыточную массу тела или ожирение. По данным Bray G. (1998) ожирением страдает более 30% населения планеты (61% населения в США, 54% - в России, 51% - в Великобритании и 50% - в Германии). По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости ожирением его уровень к 2010 г. возрастет в среднем еще на 8% [11].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ (WHO) (1998 г.) ожирение классифицируют по индексу массы тела (отношение массы тела (кг) сросту в квадрате (м ). Ожирение сопровождается метаболическими нарушениями и повышает риск развития многих сопутствующих заболеваний. Показано, что чем больше показатель ИМТ, тем выше риск развития сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.
Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения (ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме [1]. Еще в 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира — центральное (андроидное) и периферическое (гиноидное). При андроидном ожирении (висцеральном, абдоминальном, в форме «яблока») жировая ткань откладывается преимущественно в верхних 2/3 туловища (в области живота). При гиноидном ожирении (женском, в форме «груши») отложение жира происходит преимущественно в нижних отделах, на бедрах и ягодицах. Для определения типа ожирения и сопутствующего риска измеряют окружность талии (ОТ) и вычисляют отношения окружность талии/окружность бедер (ОТБ). Окружность талии более 80 см и отношение окружности талии к окружности бедер у женщин более 0,85 указывает на андроидный тип ожирения. Клиническая практика показывает, что значительных степеней ожирения обычно достигают женщины, имеющие феминный тип отложения жира, тогда как при абдоминальном типе подавляющее число пациенток имеет не более чем II степень ожирения. Установлена четкая корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии (ОТ) [74]. Избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, как правило, сопровождается , метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск развития артериальной гипер тензии, атеросклероза, ИБС, сахарного диабета 2 типа [22].
В настоящее время ожирение рассматривается как хроническое заболевание, характеризующееся комплексом метаболических расстройств, которые в свою очередь могут привести к нарушениям функций репродуктивной системы. Ведущими тенденциями в развитии этих нарушений становятся гиперандрогения, хроническая ановуляция и формирование поликистозных яичников.
В основе развития метаболических и гормональных нарушений при ожирении лежит инсулинорезистентность. По данным Благосклонной- Л.В. (1998) инсулинорезистентность выявляется у 88% больных с андроидным типом ожирения и у 32% больных при гиноидном типе ожирения (в основном, III — IV степени) [3]. Развитие инсулинорезистентности генетически детерминировано. Пострецепторные дефекты передачи сигнала инсулина (нарушение аутофосфорилирования (3-субъединицы инсулинового рецептора и снижение активности тирозинкиназы, усиление фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора-1 (IRS-1), уменьшение активности фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)) снижают чувствительность тканей к инулину и инсулинзависимую утилизацию глюкозы тканями, что может привести к нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету 2 типа [16]. Для поддержания концентрации глюкозы на нормальном уровне компенсаторно развивается гиперинсулинемия.
Другим характерным проявлением ожирения является дислипидемия, которая возникает вследствие употребления пищи, богатой насыщенными жирными кислотами и холестерином. При этом подавляется синтез рецепторов ЛПНП, снижается активность липопротеидлипазы и как следствие повышается уровень общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень плотности (ЛПНП, ЛПОНП), снижается уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [10]. Фремингемское исследование показало, что каждые 10% увеличения относительного веса сочетается с увеличением холестерина плазмы на 0,3 ммоль/л (12мг/дл). По данным NHANES II гиперлипидемия при избыточной массе тела в возрастной группе 20-75 лет встречается в 1,5 раза чаще, а 20-45 лет - в 2 раза чаще. Дислипидемия - один из главных факторов риска атеросклероза и ИБС.
Ожирение, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность тесно взаимосвязаны. Инсулинорезистентность провоцирует прибавку массы тела, а ожирение способствует усугублению уже имеющейся инсулинорезистентности [14]. Увеличение количества жира меняет чувствительность к инсулину, так как жировая ткань является источником синтеза ФНО-а, который снижает активность тирозинкиназы рецептора инсулина, усиливает фосфорилирование серина в субстрате IRS-1, тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в.мышечной и жировой ткани, что ослабляет проведение инсулинового сигнала, а вовлечение свободных жирных кислот в глюконеогенез и повышение синтеза печенью глюкозы поддерживает гиперинсулинемию. В свою очередь в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности усиливается синтез триглицеридов и повышается ферментативная активность липазы, что приводит к гипертриглицеридемии [11].
На сегодняшний день по аналогии с инсулинорезистентностью сформулировано понятие лептинорезистентности, которая нередко сочетается с инсулинорезистентностью. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций [1]. Показано, что в печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы — фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В некоторых исследованиях было- обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина - субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани. В» жировой- ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы.
Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением
Для подавления преждевременного цикла ЛГ использовали антагонист Гн-РГ - ганиреликс (Оргалутран, «MSD», США). Выбор протокола был обусловлен результатами исследований, показавших меньший риск развития СГЯ при сохранении эффективности, а также удобство, меньшую болезненность инъекций и высокую точность дозирования препарата при использовании шприц-ручки [147]. Фоллитропин-Р начинали вводить со 2-го дня менструального цикла в стартовой дозе 150-200 ME, в зависимости от овариального резерва, ответа яичников в предыдущих стимуляциях. Начальная доза гонадотропинов в первые 5 дней была фиксированной, изменение дозировки проводили в соответствии с индивидуальными особенностями роста фолликулов по данным УЗИ. Перед началом стимуляции с каждой пациенткой была проведена беседа о планируемом протоколе с демонстрацией и обучением обращения со шприц-ручкой. От каждой пациентки было получено письменное информированное согласие.
Для подавления преждевременного пика ЛГ при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм начинали вводить ганиреликс в дозе 0,25 мг/сут. Препарат рекомендовали вводить вечером строго в одно и то же время, чтобы промежуток между инъекциями не превышал 24 ч. Для завершения процессов созревания ооцитов при среднем диаметре двух лидирующих фолликулов 18 мм вводили 10000 ЕД ХГЧ (Прегнил, «MSD», США) (рис.6).
Пункцию фолликулов выполняли пункционной иглой под ультразвуковым контролем через 35-36 часов после введения ХГЧ. При большом количестве фолликулов пункцию ооцитов осуществляли с помощью аспиратора, а при небольшом и умеренном числе - шприцевым методом с промывкой крупных фолликулов, в случае, если ооцит не был получен с первого раза. В зависимости от качества спермы партнера, выполняли инсеминацию ооцитов in vitro или ИКСИ.
Эмбрионы переносили в полость матки женщины на 3-й или 5-й день культивирования. Если к 3-му дню культивирования имелось менее 5 эмбрионов хорошего качества (6-8 бластомер одинакового размера (рис.7а), два из них переносили, остальные оставляли до 5-го дня и образовавшиеся бластоцисты (рис.76) замораживали.
Если к 3-му дню имелось 5 и более эмбрионов хорошего качества, их оставляли до 5-го дня, затем 2 бластоцисты переносили в полость матки женщины, а остальные замораживали. Показанием для переноса 3 эмбрионов были возраст пациентки старше 35 лет и низкое качество всех эмбрионов. Ведение пострансферного периода было таким же, как и у пациенток ретроспективной части исследования.
Влияние избыточной массы тела и ожирения на эффективность и безопасность лечения оценивали по таким показателям как общая доза рФСГ, продолжительность стимуляции, количество фолликулов, число полученных ооцитов, число перенесенных и замороженных эмбрионов, частота образования бластоцист, толщина эндометрия, частота имплантации, частота наступления беременности, частота прогрессирующей беременности и родов живым плодом, частота развития СГЯ. Оплодотворенной считалась яйцеклетка, в которой на следующий день наблюдалось 2 пронуклеуса (рис.8). Частоту имплантации определяли как отношение числа имплантировавшихся эмбрионов (с сердцебиением по данным УЗИ на 6-7-й неделе гестации) к общему числу перенесенных. Также мы определяли частоту образования бластоцист. Для этого рассчитывали отношение эмбрионов, сформировавших бластоцисты, к общему числу полученных в данной группе эмбрионов и выражали в процентах. В литературе данный показатель расценивается как косвенный критерий, характеризующий вероятность наступления имплантации. Рисунок 8. Оплодотворенная яйцеклетка (в центре — 2 пронуклеуса) В конце исследования, всем пациенткам предлагалось заполнить анкету, включающую вопросы по оценке удобства самостоятельного выполнения инъекций с помощью шприц-ручки, наличия психологического дискомфорта при введении препарата таким способом, сравнения инъекций с использованием микро-иглы ручки-инжектора и иглы обычного шприца, переносимости лечения.
Лечение всех пациенток, участвовавших в исследовании, проводилось на базе кафедры акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования (завкафедрой проф. Подзолкова Н.М.) - в Центре репродукции и генетики «ФертиМед».
Ожирение и степень его выраженности диагностировались на основании величины ИМТ (ВОЗ, 1998 г.). Диагноз СПКЯ выставляли на основании критериев Роттердамской конференции, 2003 г. [159]: олиго-/ ановуляция; гиперандрогения, имеющая клинические и/или биохимические проявления; эхографические признаки поликистозных яичников. Об СПКЯ свидетельствует наличие двух из трех перечисленных признаков при исключении других причин заболевания. Метаболический синдром диагностировали согласно критериям Международной федерации диабета, 2005 г. [27]. 2.2. Методы исследования У всех участников исследования проводилось комплексное обследование, которое включало следующие этапы: . 1. Клинико-анамнестическое исследование: - подробное изучение соматического и гинекологического анамнеза; -объективное исследование; 2. Лабораторные исследования. 3. Ультразвуковое исследование органов малого таза до начала лечения и в процессе индукции овуляции (ультразвуковой мониторинг). 4. Анкетирование. 5. Статистические методы обработки полученных данных Клинико-анамнестическое исследование
На основании данных анамнеза подробно изучена менструальная и детородная функции, сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболевания, наследственные факторы, выполнен анализ основных характеристик бесплодия и оценка эффективности ранее проводимой терапии. При изучении протоколов стимуляции учитывали продолжительность стимуляции, суммарную дозу гонадотропинов, количество фолликулов и ооцитов, полученных при пункции, толщину эндометрия, частоту наступления беременности, частоту прогрессирующей беременности и родов живым плодом, а также частоту и степень тяжести СГЯ.
Методы исследования
Степень ожирения определяли по ИМТ (ВОЗ, 1998), а для диагностики типа ожирения нами был использован такие антропометрические показатели, как окружность талии и отношение окружности талии к окружности бедер. Точное количество висцерального жира можно определить только- с помощью компьютерной? и магнитно-резонансной томографии, однако данные методы являются дорогостоящими- и достаточно?- сложными, что ограничивает их широкое применение в клинической практике. Многочисленными исследованиями подтверждена тесная корреляция между степенью развития висцеральной, жировой ткани и величиной окружности талии. Установлено, что окружность талии более 80 см, косвенно свидетельствует о таком- объеме висцерального жира, при« котором развиваются метаболические нарушения [74]. Согласно этому показателю у 45,1 % пациенток с избыточной массой тела и ожирением по классификации-ВОЗ (ИМТ 25-29;9 кг/м2) было выявлено андроидное ожирение.
Затем мы решили разобраться, насколько однородна группа пациенток. с избыточной массой тела и ожирением, обратившихся для лечения бесплодия, с помощью ВРТ. При подробном анализе клинико-анамнестических данных, результатов ультразвукового и лабораторных исследований удалось выделить несколько подгрупп.
У части женщин (48,4 %) ожирение сопровождалось нарушениями менструального цикла, причем, большинство таких пациенток отмечали прямую зависимость между нарастанием массы тела и нарушениями менструального цикла. Основными тенденциями в развитии этих нарушений стали гиперандрогения, хроническая ановуляция и формирование поликистозных яичников; что, в конечном счете, и стало причиной бесплодия, что согласуется с данными литературы [145]. У некоторых пациенток этой подгруппы эндокринное бесплодие сочеталось с мужским и/или трубно-перитонеальным бесплодием.
Оказалось, что частота и тяжесть сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции зависит не столько от степени ожирения (по ИМТ), сколько от особенностей отложения жировой ткани в организме. У таких пациенток преобладал андроидный тип распределения жировой ткани, а степень ожирения не оказывала влияния на частоту и выраженность нарушений ритма менструаций. Олигоменорея доминировала в подгруппах пациенток с избыточной массой тела и ожирением I степени, а при ожирении II и III степени наблюдалась даже более благоприятная ситуация, при которой часто сохранялся регулярный ритм менструаций. Это вызвало некоторое удивление, поскольку традиционно выраженность нарушений менструального цикла связывают со степенью ожирения. Хотя известны и другие факты, согласно которым женщины с ожирением часто имеют регулярный ритм менструации и сохраненную фертильность, которая не зависит от степени выраженности ожирения [65]. Однако низкую частоту овуляторной дисфункции у пациенток с ожирением высокой степени можно объяснить тем, что у этих пациенток преобладал феминный тип распределения жировой ткани, а у пациенток с избыточной массой тела и ожирением I и II степени - андроидный тип. Согласно данным литературы, у 88% больных с андроидным типом ожирения, независимо от его степени, выявляется инсулинорезистентность, в то время как при феминном типе ожирения - только у 32% больных [3]. С учетом того, что метаболический синдром встречался и у женщин без СПКЯ, пациентки с метаболическими нарушениями были выделены в отдельную подгруппу. У каждой четвертой пациентки СПКЯ сочетался с метаболическим синдромом, что является вполне закономерным. В последние годы.появился целый ряд публикаций , утверждающих, что ведущим патогенетическим механизмом СПКЯ является именно инсулинорезистентность - основной маркер метаболического синдрома [17, 5]. Согласно индексу НОМА инсулинорезистентность была выявлена у 46,8% пациенток основной группы. Врожденная или приобретенная инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии. Известно, что инсулин действует не только на уровне классических органов мишеней (печень, жировая ткань и мышцы), но и участвует в регуляции функции яичников, надпочечников и гипофиза. Доказано, что инсулин оказывает как прямой; так и опосредованный стимулирующий эффект на стероидогенез в яичниках, взаимодействуя с собственными рецепторами и с рецепторами ИПФР-І [132, 149]. Инсулин способен увеличивать чувствительность клеток гипофиза к действию Гн-РГ и количество рецепторов к ЛГ в яичниках [149]. Кроме того, инсулин ингибирует биосинтез ПСЄГ и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста - ИИФР-І (ИПФРСБ-І) [148], что» ведет к повышению свободных фракций половых стероидови ИПФР-І. Возрастание концентрации инсулина и свободного ИПФР может стимулировать продукцию андрогенов в яичниках, тормозить нормальное созревание фолликулов, вызывать их атрезию [87], под влиянием инсулина происходит также увеличение размеров яичника [149]. Ароматизация андрогенов в эстрогены в жировой ткани значительно повышена при ожирении, что обуславливает гиперэстрогению, следствием которой нередко являются гиперпластические процессы и рак эндометрия. У пациенток ретроспективной части исследования гиперплазия эндометрия встречалась у каждой шестой больной.
Результаты проспективной части исследования
Сложно делать выводы относительно влияния ожирения на. акушерские потери и осложнения беременности из-за относительно небольшого объема выборки. Согласно данным литературы, ожирение представляет высокий риск осложнений беременности в, случае ее наступления, включая гестационный диабет и невынашивание [95, 162]. Ожирение связно- с невынашиванием беременности как у женщин с ЄПКЯХ, так и,у больных с нормальной морфологией яичников [146]. На основании анамнестических данных пациенток ретроспективной части исследования нами было выявлено, что у пациенток с ожирением частота замершей беременности превышает таковую у пациенток с нормальной массой тела, что согласуется.с результатами многих исследований [78, 171, 180]: В-проспективной части работы, частота замершей беременности в основной группе оказалась выше, чем, в контрольной, однако различия- оказались статистически- незначимы.. Тем не менее, следует отметить, что в двух из трех случаев неразвивающаяся беременность возникла на фоне СПКЯ и метаболического синдрома. По мнению Fedorcsak (2004) невынашивание беременности у пациенток с ожирением после ЭКО обусловлено не ВРТ, а самим ожирением. Об1 этом свидетельствуют результаты Bellver и соавт. [44], показавшие повышение частоты невынашивания беременности у пациенток с ожирением, использовавших донорские ооциты, а также результаты Hamilton-Fairley и соавт. (1992), продемонстрировавшие более высокую частоту невынашивания беременности при спонтанной беременности у пациенток с ожирением [95]. Механизм этого влияния может быть связан с нарушением функции желтого тела [80, 165], раннего развития эмбрионов [79, 108], функции трофобласта и рецепторной чувствительности эндометрия [28, 90]. Veleva Z. и соавт. (2008)-выявили квадратическую (U-образную) зависимость между ИМТ и частотой невынашивания беременности, означающую негативное влияние имеют как слишком низкий, так и слишком высокий ИМТ [177]. В мета-анализе 2007 г. [130] было показано, что ИМТ 25 кг/м2 сопровождаеся, более высокой частотой невынашивания, в то время, как мета-анализ Metwally М. и соавт. (2008) не выявил повышения риска прерывания беременности при ВРТ у пациенток с ожирением (за исключением1 программ с использованием донорских ооцитов). Однако при спонтанной беременности и при применении индукторов овуляции, у пациенток с ожирением частота невынашивания повышалась [131].
Несмотря на то, что у многих пациенток проспективной части исследования риск развития СГЯ изначально был достаточно высок, ни одного случая СГЯ тяжелой степени, потребовавшего лечения в условиях стационара, зарегистрировано не было, лишь в 2 случаях перенос эмбрионов-был отменен из-за риска усугубления симптомов СГЯ: Это свидетельствует о-безопасности протокола с рекомбинантным ФСГ и антагонистами Гн-РГ даже у пациенток с высокой фолликулярной активностью, что согласуется с данными исследований [114].
Другими побочными реакциями индукторов суперовуляции являются местные реакции (боль в месте инъекции, покраснение, кровоподтеки, припухлость и/или раздражение от легкой до тяжелой степени). По данным литературььпри использовании рекомбинантных гонадотропинов, вводимых подкожно, отмечается меньшая частота местных побочных реакций по сравнению внутримышечным путем введения [147]. Еще одним преимуществом подкожного пути введения над внутримышечным является возможность самостоятельного выполнения инъекций самими пациентками, при этом не требуется разбавления сухого (лиофилизированного) вещества.
Это более удобный способ лечения, требующий меньших временных и материальных затрат, так как пациентки могут реже посещать лечебные учреждения с целью выполнения инъекций. Именно поэтому мы выбрали относительно недавно появившийся препарат фоллитропина-Р в виде готового раствора для инъекций. Он выпускается в картриджах, содержащих 300 и 600 МЕ/мл фоллитропина-Р, для использования в шприц-ручке.
Первое исследование [178] показало, что введение одного и того же количества фоллитропина-р в виде лиофилизата для приготовления раствора через обычный шприц и готового раствора через шприц-ручку является биоэквивалентным. Однако при наполнении пустого шприца и/или-удаления пузырьков воздуха теряется до 18% рФСГ. Большее общее количество» затрачиваемого рФСГ (различия 15,6%) на практике оборачивается, по меньшей мере, еще одним днем стимуляции, что особенно значимо для пациенток с ожирением, у которых и без этого повышена продолжительность лечения. Дальнейшие клинические исследования показали, что при введении фоллитропина-р с помощью шприц-ручки болевые ощущения возникают гораздо реже [60].
В нашей работе все пациентки без исключения (по данным анкетирования) отметили, что инъекции с использованием ручки-инжектора менее болезненны, чем при использовании обычного «шприца. Возможно, это объясняется микроразмерами иглы и микрообъемом вводимого рФЄГ, что значительно снижает боль в. месте инъекции. Дискомфорта с психологической точки зрения от использования ручки-инжектора также ни в одном из случаев выявлено не было. Следует добавить, что перед началом стимуляции проведено обучение каждой пациентки по использованию шприц-ручки. Пациентки сами собирали и разбирали устройство, заправляли учебные картриджи, заполненные физиологическим раствором. После этого женщины могли самостоятельно выполнять инъекции
![Особенности становления репродуктивной системы у девушек при ожирении в периоде полового созревания [Электронный ресурс]](/i/i/4475/185390.png "Особенности становления репродуктивной системы у девушек при ожирении в периоде полового созревания [Электронный ресурс] Коваленко Мария Владимировна")
![Особенности профилактики осложнений беременности у женщин с ожирением [Электронный ресурс]](/i/i/4368/211351.png "Особенности профилактики осложнений беременности у женщин с ожирением [Электронный ресурс] Прохорович Татьяна Ивановна")
