Введение к работе
Актуальность проблемы. Врожденная гиперплазия коры надпочечников – тяжелая наследственная ферментопатия, при которой у девочек формируется пороки развития наружных половых органов, а синдром «потери соли» из-за глубоких обменных нарушений сопровождается высокой перинатальной смертностью (Дзенис И.Г., 2004-2006, Дедов И.И., 2006). Среди всех дисфункций коры надпочечников, обусловленных недостаточностью ферментов, в 95% случаев выявляется недостаточность 21-гидраксилазы. Высокая частота носительства мутантного гена в популяции (1:50) влечет за собой и высокую частоту появления больных детей среди новорожденных (1:3000 – 1:5000).
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что предопределяет высокий риск рождения больного ребенка в семье (25%), в которой оба родителя являются носителями мутантного гена (White P.C., Speiser P.W. 2000; Марченко Л.А., Ильина Л.М., 2009). Поскольку мутантный ген присутствует в гетерозиготном состоянии, в ряде случаях нарушения проявляются в мягких формах, что позволяет данной категории женщин иметь относительную способность к деторождению (Дедов И.И., 2006).
Среди патологии надпочечников ВГКН в детском возрасте это заболевание занимает одно из первых мест и встречается значительно чаще, чем болезнь Адисона, болезнь Иценко – Кущенко и опухоли коры надпочечников (Старкова Н.Т., 2002; Касаткина Э.П.,2003). Однако и до настоящего времени диагноз заболевания у этих больных нередко устанавливается слишком поздно (Дедов И.И., 2006).
Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности. Это объясняется филогенетической общностью яичников и коры надпочечников, аналогичным спектром синтезируемых андрогенов и сходством клинической картины, при гиперандрогении различного генеза (Дзенис И.Г., 2004; Манухин И.Б.,2006).
В настоящее время, среди проблем, связанных с ВГКН у женщин, на первом плане стоит обеспечение достаточного качества жизни. В связи с этим актуальным является оценка эффективности лечебных мероприятий и разработка алгоритма лечения репродуктивных нарушений у этого контингента пациенток. Отдельный аспект, заслуживающий внимания – реализация репродуктивного потенциала у женщин с данным заболеванием (Назаренко Т.А., 2008).
Все большее внимание уделяется изучению метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. (Сметник В.П., 2006; Назаренко Т.А., 2008).
Приходится констатировать тот факт, что молодые женщины с ВКГН в большинстве случаях сталкиваются с проблемой невынашивания спонтанно наступившей или индуцированной беременности.
Наряду с проблемой бесплодия и лечения невынашивания беременности, у этих пациенток остается актуальной проблема сохранения репродуктивного потенциала, подбор контрацептивных средств до планирования беременности. Немаловажным также остается уменьшение клинических проявлений вирильного синдрома. Косметические симптомы дефеминизации, обусловленные гиперандрогенией (гирсутизм, акне, себорея, алопеция) являются причиной психологических переживаний молодых женщин.
Диагностика и лечение таких состояний проводится не всегда своевременно.Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования
Ранняя диагностика, коррекция и профилактика менструальных и репродуктивных нарушений, сохранение репродуктивного потенциала у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников.
Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
-
Провести комплексную оценку полового развития, определить особенности менструальной и репродуктивной функций у женщин с разными формами 21-гидроксилазной недостаточности.
-
Выделить основные формы и особенности гиперандрогении (надпочечниковая и надпочечниково-овариальная гиперандрогения) при бесплодии и невынашивании.
-
Создать алгоритм клинико-лабораторного обследования женщин с бесплодием и гирсутизмом.
-
Разработать алгоритм лечения бесплодия, позволяющий реализовать и сохранить репродуктивный потенциал у женщин с разными формами 21-гидроксилазной недостаточности.
Научная новизна. Проведенное исследование позволило расширить представление о патофизиологических изменениях в системе гипофиз-надпочечники-гонады у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Впервые изучено комплексное влияние ферментативных, клинических и гормональных нарушений на формирование репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников.
Проведена сравнительная характеристика и определены особенности нарушений менструальной и репродуктивной функций с учетом формы ферментативной недостаточности (21-ГС), формы гиперандрогении (надпочечниковая и надпочечниково-овариальная гиперандрогения).
Показана, что при всех формах 21-гидроксилазной недостаточности высока вероятность нарушений менструального цикла и дисфункция яичников: аменорея (24,3% при явных формах), олигоменорея (40,5% при стертой форме); ановуляция (17,6% при явных формах и 25,7% при стертой форме), недостаточность лютеиновой фазы цикла (1,4% и 14,9% соответственно); бесплодия (4,1% и 4,9% соответственно).
При разных формах ВГКН имеются однотипные нарушения, но частота их различна. На степень и тяжесть нарушений оказывает влияние наличие надпочечниково-яичниковой андрогении, выявляемая при вторично поликистозно измененных яичниках с высоким уровнем ЛГ и тестостерона.
Практическая значимость работы. Предложены доступные для практического здравоохранения методы обследования женщин с гиперандрогенией и ановуляторным бесплодием, с целью ранней диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников. Уточнены критерии диагностики, определены показатели клинико-лабораторного обследования с целью выявления стертых форм 21-ГС недостаточности, на которые необходимо обратить внимание практикующих врачей.
В клиническую практику рекомендован комплекс лечебно-диагностических мероприятий, оценивающих состояние репродуктивной функции у женщин с ВГКН, что позволяет прогнозировать эффективность лечения бесплодия.
На основании проведенных исследований установлено, что при подготовке к беременности у женщин с синдромом гиперандрогении необходим дифференциальный подход к лечению с учетом формы гиперандрогении.
Показано значительная роль предварительной корригирующей терапии глюкокортикоидными препаратами в режиме малых доз как гаранта благополучного исхода при стимуляции овуляции у пациенток со стертой формой 21-ГС недостаточности.
Сформулированы принципы терапии, позволяющие реализовать репродуктивный потенциал. Апробирован алгоритм лечения бесплодия у пациенток с 21-ГС недостаточностью. Рекомендовано для широкой клинической практики с целью стимуляции овуляции применение препаратов рекФСГ в режиме низких доз,с поддержкой лютеиновой фазы цикла, а также назначение эстроген-гестагеновых препаратов в циклическом режиме.
Обоснована необходимость планирования беременности и подбора гормональной контрацепции пациенткам со стертой формой ВГКН.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
При всех формах 21-ГС недостаточности у женщин диагностируются нарушения менструальной, репродуктивной функции. В пубертатном и репродуктивном возрасте характерны косметические симптомы дефеминизации, обусловленные гиперандрогенией (гирсутизм, акне, себорея, алопеция).
-
Высокие профили надпочечниковых андрогенов определены при стертой форме ВГКН. Повышение 17-ОНР является диагностическим критерием. Повышение уровня тестостерона характерно для надпочечниково-яичниковой гиперандрогении.
3.Использование комплексного подхода в лечении с сочетанным применением гормональной терапии и методов контролируемой индукции овуляции позволяет получить удовлетворительные результаты в реализации репродуктивного потенциала, профилактике репродуктивных потерь с сохранением репродуктивной функции в последствие.
Апробация и внедрение результатов исследования в практику
Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседаниях: научно-практической конференции, посвященной 100-летию СПбГМА им. И.И.Мечникова (СПб.,2007); научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» СПбГМА им. И.И.Мечникова (СПб.,2010); Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика: новые горизонты» (М.,2010); Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный» (СПб.,2011); I-ой конференции СЗГМУ им. И.И.Мечникова «Профилактическая медицина-2011» (СПб.,2011); Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (М.,2011).
Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения СПб ГУЗ «Больница Святой Преподобномученицы Елизаветы», НУЗ «Железнодорожная больница», женских консультаций №22, №39, №29. Материалы используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов, повышении квалификации врачей, проведении занятий со студентами кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» и кафедре акушерства и гинекологии ГОУВПО «СПбГПМА».
Основные положения и выводы исследования опубликованы в 10 научных печатных работах, в том числе 1 – в издании, рекомендованном ВАК
Объем и структурадиссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственное исследование, выводы, практические рекомендации. Использовано 263 литературных источника, содержащих 142 отечественных и 121 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 13 диаграммами.
