Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Метаболический синдром, тромбофилия и акушерская патология (обзор литературы) 12
1.1 Метаболический синдром и тромбофилия 12
1.2 Метаболический синдром и осложнения гестационного процесса 26
1.3 Осложнения гестационного процесса и тромбофилия 34
Глава II. Материалы и методы исследования 45
2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных 45
2.2 Методы исследования 55
Глава III. Спектр приобретенных и генетических форм тромбофилии убеременных с метаболическим синдромом 68
Глава IV. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом 77
Глава V. Обсуждение полученных результатов 100
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список литературы 127
- Метаболический синдром и тромбофилия
- Метаболический синдром и осложнения гестационного процесса
- Общая клиническая характеристика обследованных больных
- Методы исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время одной из сложнейших медико-социальных проблем является метаболический синдром (МС) [7, 8, 14, 22, 80, 245, 247].
В последнее время выявление связи между МС и основными формами акушерской патологии стало предметом глубокого изучения как в нашей стране, так и за рубежом.
На фоне ожирения и при наличии МС у женщин довольно часто наблюдаются нарушения менструально-овариальной функции и бесплодие.
В случае наступления беременности врачи сталкиваются с рядом осложнений: угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, переношенная беременность, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы эклампсии и гибели плода. Это осложнения в родах и послеродовом периоде: нарушения родовой деятельности, дистоция плечиков при фетальной макросомии, кровотечения в родах и послеродовом периоде, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод, аномалия родовой деятельности, высокая частота оперативных вмешательств и индукции родов [42, 44, 45, 46, 66, 95, 108, 130, 187, 207, 217, 248].
В последние годы в научной литературе особое внимание уделяется изучению тромбофилических осложнений при МС.
По данным ряда авторов у больных с МС имеет место гиперкоагуляция (повышение концентрации фибриногена и активности VII фактора свертывания крови), снижение фибринолитической активности крови, что сопряжено с повышением тромбогенного потенциала.
Ряд исследователей к компонентам МС относят предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) [31, 130, 198].
Поскольку установлено, что компонентами МС являются предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI-1, то возникают определенные трудности при ведении беременных женщин с МС и высоким уровнем PAI-1, поскольку уровень PAI-1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, а, кроме того, является независимым фактором тромбофилии [2, 28, 128].
В последние десятилетие благодаря бурному прогрессу в области молекулярной медицины, биологии, а также медицинской генетики появляется всё больше данных о роли патологии гемостаза, в том числе приобретённых и генетических форм тромбофилии, в развитии таких осложнений беременности как синдром потери плода (СПП), гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и другие острые сосудистые осложнения, которые до сих пор являются весьма актуальными проблемами современного акушерства [4, 24, 25, 32, 40, 41, 59, 87, 88, 89, 106, 182]
Открытие в конце XX века (1987 г) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена PAI-1, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилии, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике [11, 21, 70, 71, 77, 88, 96, 128, 224, 225, 251].
Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учётом их патогенетической обоснованности [2, 47, 127, 128, 203].
В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркёрами высокого риска СПП, гестоза, синдрома задержки внутриутробного роста плода (СЗВРП) и острых сосудистых расстройств [29, 30, 32, 50, 106, 109, 110].
С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм PAI-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI-1 и гиперфибриногенемией и АФА. Тромбофилия, в том числе и генетически обусловленная, усиливает протромботические механизмы. И в условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантацции и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Если при этом имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител, то это усугубляет ситуацию. Неполноценные инвазия трофобласта и ремоделирование спиральных артерий ведут к нарушению плацентарной перфузии, что ведет к развитию таких осложнений беременности, как гестоз, СПП, ФПН, ПОНРП [81, 85, 93, 128, 203].
Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Это. позволяет обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии [28, 85, 93, 94].
Принимая во внимание тот факт, что МС часто сочетается с тромбофилическими осложнениями, а также роль тромбофилии в акушерской патологии, следует сказать, что женщины с МС входят в группу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии.
Таким образом, разработка основных принципов ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с МС является актуальной проблемой современных исследований в этой области.
Цель исследования.
Изучить взаимосвязь между метаболическим синдромом, тромбофилией и осложненным течением беременности, а также оптимизировать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом.
Основные задачи исследования.
1. На ретроспективном материале изучить частоту и спектр акушерских осложнений у женщин с метаболическим синдромом.
2. Изучить состояние системы гемостаза у беременных с метаболическим синдромом.
3. , Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии у беременных с метаболическим синдромом.
4. Изучить частоту встречаемости антифосфолипидного синдрома по данным выявления циркуляции антифосфолипидных антител, антител к Ь2-гликопротеину I, аннексину V и протромбину.
5. Оптимизировать принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом.
Научная новизна работы.
Впервые в нашей стране проведена работа по изучению роли тромбофилии в патогенезе основных акушерских осложнений у женщин с метаболическим синдромом.
При диагностике АФС впервые был изучен спектр антител к кофакторам, а также впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D;
полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм с точки зрения развития СГШ, гестоза, ФПН, ПОНРП.
Впервые в акушерской практике разработан алгоритм безопасного ведения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов у женщин с метаболическим синдромом.
Патогенетически обоснованы и разработаны принципы ранней профилактики основных акушерских осложнений у женщин с метаболическим синдромом.
Практическая значимость.
Проведенное нами исследование позволило высказать новый взгляд на механизмы развития основных акушерских осложнений с точки зрения патогенетической роли мультигенной формы тромбофилии и генетически детерминированноного гипофибринолиза у женщин с метаболическим синдромом. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии в течении гестационного процесса у женщин с метаболическим синдромом. Разработан алгоритм безопасного ведения гестационного процесса у женщин с метаболическим синдромом с учетом патогенетической роли тромбофилии. Разработанные принципы подготовки к беременности, а также патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у женщин с МС позволила значительно улучшить не только исходы беременности и перинатальные показатели, но и предупредить развития тромбозов и тромбоэмболии, в том числе в пред- и послеоперационном периоде в случае родоразрешения путем операции кесарево сечение.
Положения, выносимые на защиту. 1. У всех беременных с метаболическим синдромом выявлено тромбифилическое состояние, обусловленное генетической предрасположенностью. При этом в большинстве случаем имеет место гомозиготная форма полиморфизма «675 4G/4G» в гене PAI-1.
2. У беременных с метаболическим синдромом акушерская патология (синдром потери плода, гестоз и др.), как правило, сочетаются с генетической формой гипофибринолиза, в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D; полиморфизма гена t-PA, полиморфизма гена фибриногена, которая, вероятно, является причиной нарушения имплантации, инвазии трофобласта и плацентации.
3. Эффективная профилактика осложнений беременности у женщин с метаболическим синдромом и тромбофилией возможна при условии начала профилактической терапии с фертильного цикла и в течение всей беременности, а также в послеродовом периоде с помощью низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов и витаминов группы В.
Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского Женского Центра.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы №67, г. Москвы, на Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2004 и 2005 г., на XII Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва) в 2005 г., на Второй Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва) в 2005 г., на Всемирном конгрессе по спорным вопросам акушерства, гинекологии и бесплодия (Афины, апрель 2005 г.), на 4-й конференции по гипергомоцистеинемии (Саарбрюкен, Апрель, 2005 г), на Международном Форуме по Рождению (Рим, июнь,20 г.), на Конгрессе Европейского Филиала Международного Сообщества по изучению артериальной гипертензии во время беременности (Роттердам, июнь, 2005 г.), на Всемирном Конгрессе по перинатальной медицине (Загреб, сентябрь, 2005 г.), на 6-м Афинском Конгрессе по вопросам женского здоровья, гинекологических болезней и репродуктивных исходов (Афины, сентябрь, 2005 г.), на 1-й Пекинской международной конференции по акушерству и гинекологии (Пекин, октябрь, 2005 г.), на Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, март, 2006 г.), на Европейском Конгрессе по акушерству и гинекологии (Турин, Апрель, 2006 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа представлена на 149 странице машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 10 таблицами.
Библиографический указатель включает 54 работ на русском и 197 — на иностранных языках.
Метаболический синдром и тромбофилия
Интерес к проблемам МС последние годы резко возрос во всех областях клинической медицины. МС рассматривается как одна из важнейших основ множества патологических состояний, осложняющих течение беременности, родов, послеродового периода, а также оказывающих влияние на соматическое и репродуктивное здоровье женщины [37, 44, 80, 130, 207].
Возросший интерес к МС обусловлен прежде всего широким распространением данного симптомокомплекса в популяции. На сегодняшний день распространенность МС приобретает характер эпидемии и достигает 25-35% среди взрослого населения [141, 142].
Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, развивающийся в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, имеющих место при МС, является одним из ведущих факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, патологии репродуктивной системы. Это приводит к тяжелым сопутствующим заболеваниям, снижению трудоспособности, ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных.
В научной литературе использовалось большое число терминов для описания комплекса метаболических нарушений и их влияния на развитие сердечно-сосудистой патологии:
Синдром «благополучного состояния» (Mehnert Н., 1964);
Полиметаболический синдром (Grepaldi G.,1965);
Синдром X (Reaven G., 1989);
Смертельный квартет (Kaplan N., 1989);
Гормонально-метаболический синдром (Bjorntorp, 1991);
Синдром инсулинорезистентности (DeFronzo R., 1991);
Генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь (L.M. Resnick, 1993);
Смертельный секстет (Enzi G.,1994);
в Метаболическая петля (Волкова Э.Г.,1998);
Метаболический синдром X (Зимин Ю.В., 1998).
Чаще других в научной литературе употребляются названия МС и синдром инсулинорезистентности [118, 166, 178, 191, 210, 215].
Г.Ф. Ланг еще в 1922 году обратил внимание на частое сочетание гипертонической болезни (ГБ), сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца (ИБС), ожирения, нарушения липидного и пуринового обмена. Тареев Е.М. в 1948 году установил возможность развития артериальной гипертензии на фоне избыточной массы тела и гиперурикемии [37].
В 1980 году немецкие ученые М. Hanefeld и W. Leonhardt предложили термин «метаболичекий синдром».
В 2001 году руководство ATP III (Adult Treatment Pannel III - США). предложило использовать термин МС.
Но приоритет в описании данного синдрома принадлежит G.M. Reaven, который в 1988 году ввел термин «синдром X» в своей лекции в журнале Американской Ассоциации по Диабету. G.M. Reaven представил концепцию синдрома X, объединяющего по механизмам возникновения артериальную гипертонию (АГ), инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), дислипидемию и атеросклероз. G. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома [210, 214].
Но уже в 1989 году Kaplan N. ввел термин «смертельный квартет» для обозначения сочетания ожирения (особенно верхней половины туловища -абдоминальный тип ожирения), нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемии, АГ [178]. ,
В настоящее время абдоминальное ожирение является основным и обязательным критерием МС.
Интересен тот факт, что в 1993 году Barker D. выдвинул гипотезу о том, что малый вес при рождении, а также синдром внутриутробной задержки плода (СЗВРП) в дальнейшем приводит к развитию ССЗ, МС. Им было предложено переименовать МС в "the small-baby syndrome", что можно перевести как «синдром маленького ребенка». Многие исследователи подтверждают эту гипотезу. По данным Jaquet D. и соавт., СВЗРП во взрослой жизни приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР) у женщин. Это объясняют «программированием» не только метаболических нарушений, но и концентрации коагуляционных факторов у плода внутриутробно. В другом исследовании было показано, что у детей, рожденных от женщин с СД, в дальнейшем в жизни развивалось ожирение, СД, МС [67, 68, 116, 173, 202, 227].
Рабочая группа ВОЗ составляющими компонентами МС признала следующий симптомокомплекс (1998):
висцеральное (абдоминальное) ожирение,
инсулинорезистентность,
гиперинсулинемия,
нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа,
артериальная гипертензия,
дислипидемия,
нарушения гемостаза,
гиперурикемия,
микроальбуминурия.
Но в настоящее время понятие МС расширяется. В него стали включать гиперандрогению у женщин, гиперлептинемию, лептинорезистентность, гипертрофию миокарда, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, синдром апноэ во сне, активизацию симпатической нервной системы, эндотелиальную дисфункцию, наличие оксидативного стресса, провоспалительный статус, протромботический статус: повышение содержания фибриногена в крови, увеличение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов, повышение активности (PAI-1). В начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как СД 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте - 3-4 десятилетии жизни. В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует ИР и как следствие компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) независимо от массы тела [14, 22, 28, 31, 38, 130, 198,213,241,242].
Метаболический синдром и осложнения гестационного процесса
Проблема ожирения и МС встает перед акушерами-гинекологами и при ведении женщин во время беременности, родов и послеродовом периоде. Проблема избыточной массы тела и МС весьма актуальна в плане прогноза течения беременности, родов и послеродового периода.
Известно, что МС развивается постепенно и длительное время протекает без явной клинической симптоматики. Но что важно, ожирение является обязательным критерием МС. Следует отметить, что в научной литературе практически нет работ, посвященных вопросам репродуктивного здоровья, ведению беременности, родов у женщин с МС. Большинство научных исследований посвящено именно проблеме репродуктивного здоровья и осложненного течения беременности у женщин с ожирением. Это представляется интересным и важным рассмотреть, не только потому, что ожирение является обязательной составной частью МС, но и потому, что комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений при ожирение в дальнейшем приведет к развитию МС. И что важно, врачи часто ограничиваются диагнозом ожирения или нарушение жирового обмена, не пытаясь выявить другие клинические и метаболические нарушения у пациентов.
Одним из первых в мире в 1970 г. В. Н. Серовым было проведено фундаментальное исследование на большом клиническом материале и была описана особая форма нарушения менструальной репродуктивной функции на фоне увеличения массы тела после беременности или родов. Эта патология была названа автором послеродовым нейроэндокринным синдромом (ПНЭС), хотя сам автор относит к нему нарушения, развившиеся не только после родов, но и после беременности, закончившейся артифициальным или самопроизвольным абортом.
Нарушения репродуктивной и менструальной функции в сочетании с вегетативно-обменными нарушениями, ведущим среди которых является прогрессирующее нарастание массы тела, развиваются в течение 3-12 месяцев после родов или прервавшейся беременности.
В.Н.Серовым (1991) при изучении менструальной функции у женщин с послеродовым ожирением выявлено нарушение тонической и циклической секреции гонадотропинов, приводящее в 63% к развитию ановуляторных кровотечений с последующим развитием гипоменструального синдрома либо ациклических кровотечений на фоне гиперпластических процессов эндометрия. Ожирение приводит к аменорее и бесплодию, однако механизм этого явления1 недостаточно изучен, но для восстановления нарушений менструального цикла достаточно похудание на 10-15%.
По данным Серова В.Н. и соавт. (2004), у женщин с МС наиболее распространенным вариантом является нормогонадотропная недостаточность яичников (более 40%). При этом гормональная недостаточность яичников у женщин с МС сопровождается однонаправленными вариантами нарушений менструального цикла, обусловленными степенью тяжести ожирения, типом распределения жировой ткани и метаболическими осложнениями [44].
Установлено, что у женщин с ожирением, особенно с андроидным типом ожирения, имеет место ИР, ГИ, гиперандрогения, повышены процессы ароматизации андрогенов в эстрогены на периферии, нарушена секреция гонадотропина, уменьшена концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, уменьшена концентрация гормона роста, уменьшена концентрация ИФР-связывающих протеинов, повышен уровень лептина, нарушена нейрорегуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Полагают, что все эти особенности могут являться звеньями патогенеза процессов, приводящих к нарушению овуляции [125].
Несмотря на то, что часть исследователей полагает, что ожирение не является независимым фактором риска акушерских осложнений, результаты анализа течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ожирением свидетельствуют о том, что экстрагенитальная патология встречается почти у 40% беременных женщин и обусловливает возникновение большого количества осложнений беременности и родов.
По данным Castro L., ожирение у женщины до беременности приводит в большом проценте случаев к развитию АГ (во время беременности -гестоз, а после беременности - АГ), диабету, инфекционным осложнениям, высокому проценту операции кесарево сечение. А также ожирение связано с очень высоким риском тромбоэмболических осложнений и респираторных заболеваний [54, 56, 95].
Б.И.Медведев и соавт. (1991) у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением выявили гипокинетический тип кровообращения, прогрессирующий по мере нарастания тяжести ожирения, уменьшение резервных возможностей кровообращения, значительное снижение кровенаполнения сосудов легких при стабильном состоянии системы микроциркуляции [34].
Обращено внимание на изменения функции печени у беременных женщин, страдающих ожирением. Некоторые исследователи считают, что отклонения биохимических тестов, характеризующих функции печени по регуляции ею основных видов обмена веществ, и изменения печеночного кровотока указывают на наличие скрытой функциональной несостоятельности печени, проявляющейся уже в начале беременности и нарастающей к концу ее. Выявленные сдвиги могут быть объяснены наличием у беременных с ожирением жировой инфильтрации печени, являющейся закономерным спутником общего ожирения [54].
Почти у половины тучных беременных отмечаются снижение концентрационной способности почек, никтурия, у многих - протеинурия (меньше 1 г/л в утренней порции мочи), иногда гематурия с лейкоцитурией и цилиндрурией.
Следует отметить, что ожирение- это сложное нейроэндокринное и метаболическое заболевание, которое влечет за собой не только большое число расстройств в репродуктивной системе, но и осложнений беременности, которые включают бесплодие, врожденные уродства плода, преэклампсию, гестационный сахарный диабет, макросомию плода, инфекцию органов мочеполовой системы.
Общая клиническая характеристика обследованных больных
Для решения поставленных задач нами было обследовано 77 женщин с МС. Среди них были выделены 2 группы:
I группа - 32 пациентки, которых мы готовили к беременности и вели весь гестационный процесс с учетом обнаруженных нарушений, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности. II группа - 45 беременных женщин, обследованные и получавшие терапию со II или III триместра беременности.
Контрольную группу составили 150 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.
Из исследования были исключены женщины с хромосомными нарушениями.
Возраст обследованных колебался от 22 до 43 лет.
Для диагностики МС мы использовали рекомендации Национального института здоровья США (Adult Treatment Pannel (ATP III), 2001) и Американской Ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2003).
Для постановки диагноза "МС" достаточно наличия любых трех из перечисленных ниже признаков (АТР III): окружность талии = 102см (для мужчин), =88 см (для женщин); уровень триглицеридов =150 мг/дл или 1,69 ммоль/л; снижения ХС ЛПВП 40 мг/дл или 1,04 ммоль/л (для мужчин), 50 мг/дл или 1,29 ммоль/л (для женщин); уровень артериальное давление 130/85 мм рт.ст.; уровень глюкозы плазмы натощак = 110 мг/дл или 6,1 ммоль/л.
Согласно рекомендациям ААСЕ для диагностики МС необходимы следующие критерии: из милее перечисленных критериев
ИБС, АГ, синдром поликистозных яичников, неалкогольная жировая болезнь печени, акантокератодермия Семейный анамнез СД 2 типа, АГ или ИБС
Гестационный диабет в анамнезе или нарушения толерантности к глюкозе
Неевропейская раса
Малоподвижный образ жизни
ИМТ 25 кг/м2 и/или ОТ 40 дюймов ( 100 см) у мужчин, и 35 дюймов (87,5 см) у женщин
Возраст 40 лет 2 из низке перечисленных критериев
ТГ 150 мг/дл ( 1,7 ммоль/л)
ЛПВП 40 мг/дл ( 1,0 ммоль/л) у мужчин, 50 мг/дл ( 1,2 ммоль/л) у женщин
АД 130/85 мм рт.ст.
Глюкоза натощак 110-125 мг/дл или через 2 часа после нагрузки 140-200 мг/дл.
В процессе ведения женщин с МС использовали следующий алгоритм обследования (рис. 1). При первом обращении женщины подробно выяснялся её соматический, акушерско-гинекологическии, семейный анамнез. Далее проводилось полное клинико-лабораторное обследование: объективное обследование (измерение уровня АД), антропометрические измерения (индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер).
Инструментальные методы исследования включали УЗИ, допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, маточных артериях и артериях плода, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ. Оценивался инфекционный профиль.
Лабораторные исследования включали клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, ТГ, холестерин), общий анализ мочи, а также исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПИ, степень агрегации тромбоцитов с различными агонистами, РКМФ, Д-димер, определение ВА, парус-тест, тромбоэластограмма, комплексы ТАТ); выявление генетических форм тромбофилий методом ПЦР (мутации MTHFR С677Т, протромбина G20210A, полиморфизм гена "675 4G/5G" PAI-1, полиморфизм «807С/Т» в гене гликопротеина Gp-Ia тромбоцитов, полиморфизм "I/D" в гене тканевого активатора плазминогена, полиморфизм "I/D" в гене АПФ, полиморфизм «455G/A» в гене фибриногена, полиморфизм «1565 Т/С» в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов, полиморфизм « 1166 А/С» в гене рецептора ангиотензина II 1 типа, мутация FVLeiden); выявление циркуляции АФА, антител к (32-гликопротеину I, аннексину V и протромбину.
Определение циркуляции молекулярных маркеров тромбинемии и фибринообразования (ТАТ, Д-димер) позволяло не только диагностировать реально существующую тромбофилию, но также контролировать эффективность противотромботической профилактики. Возраст обследованных колебался от 22 до 43 лет. Средний возраст обследованных составил 31,2±1,05, при этом в первой группе 30,8= =1 5 лет и 31,5±1,43 лет во второй группе.
Средний вес обследованных женщин до беременности составил 98,2±4,02 кг. Средний вес женщин до беременности в первой группе 94,9±4,89 кг, средний вес женщин до беременности во второй группе -100,5±5,89кг.
Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) у обследованных женщин составило 35,3+1,38 кг/м . В I и II группах среднее значение ИМТ составило 33,9±1,61 кг/м" и 36,3±2,04 кг/м соответственно, что согласно классификации международной группы по ожирению соответствует Па степени и ПЬ степени ожирения соответственно .
Мы подробно изучали анамнез пациенток — перенесенные заболевания, состояние менструальной и репродуктивной функций, гинекологические заболевания. Оценка репродуктивной функции обследованных больных основывалась на анамнестических данных. При изучении акушерского анамнеза был проанализирован характер менструального цикла женщин.
Возраст менархе и характер менструальной функции достоверно не отличались во всех двух группах пациенток с МС. Средний возраст менархе составил 12,8±0,32 лет. Средний возраст менархе составил 12,8±0,57 в I группе и 12,8±0,37 во II группе.
В группе обследованных 68 пациенток имели регулярный 25-35-дневный цикл, продолжительность менструаций составляла 3-8 дней. У 9 (11,7%) женщин менструальный цикл был нерегулярный: нарушение менструации с задержками от 35 дней до 6 месяцев (олигоменорея). У 19 (24,7%) женщин имела место альгодисменорея.
Методы исследования
Клинико-лабораторное обследование включало инструментальные методы - УЗИ, цветной допплер, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ; использовались такие лабораторные методы как клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также исследования системы гемостаза, в том числе генетические.
ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
Забор крови производился сухой стерильной иглой из локтевой вены в пластиковую пробирку в соотношении с антикоагулянтом 9:1. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия. Необходимая обработка и выполнение срочных тестов проводились в течение 2 часов после взятия крови. Последовательное центрифугирование крови и плазмы позволяло получить богатую тромбоцитами плазму. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут. Для приготовления безтромбоцитарной плазмы кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут.
1.Определение концентрации комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) с помощью фирменного набора EnzygnostAT (Behringwerke, Germany). Принцип исследования заключается в определении концентрации комплексов ТАТ иммуноферментным методом в плазме крови с помощью «сандвич» - техники.
Во время первой инкубации находящиеся в исследуемом образце комплексы ТАТ связываются с антителами к антитромбину, фиксированными на поверхности пластиковой пробирки. В ходе дальнейшей реакции при добавлении антител к человеческому AT III, конъюгированных с пероксидазой, последние связываются со свободными (еще не связанными) детерминантами AT III комплексов ТАТ. Избыток антител, конъюгированных с пероксидазой, удаляется при промывании. Затем измеряется энзиматическая активность соединения. Энзиматические преобразования перекиси водорода и хромогена тормозятся путем добавления в пробирку разведенной серной кислоты. Затем фотометрически измеряется интенсивность окрашивания, которая пропорциональна концентрации комплексов ТАТ. Клиническое значение определения концентрации комплексов ТАТ связано с возможностью ранней диагностики тромбофилического состояния, так как комплексы ТАТ являются ранними маркерами тромбофилии и начала внутрисосудистого свертывания крови.
2. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования определение D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.
3. Исследование плазменного звена системы гемостаза.
а) Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция.
б) оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): "r+k" (хронометрический показатель), "ma" (максимальная амплитуда) «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.
4. Определение количества тромбоцитов. Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Trombocounter», Франция.
5. Исследование функциональной активности тромбоцитов.
Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Payton (США) по методу Born (106), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра. Принцип метода основан на фотоэлектрической регистрации динамики изменения светопропускания (оптической плотности) образца плазмы богатой тромбоцитами при перемешивании с индукторами агрегации: раствор аденозиндифосфата (АДФ) конечной концентрации 1x10" М, 1x10" М, 1x10" М; суспензия коллагена, раствор адреналина - 1x10" М; арахидоновой кислоты 1x10"5М.
Предварительная оценка агрегатометра проводилась в зависимости от типов кривых: "необратимая агрегация", "обратимая агрегация" (дезагрегация) и двухфазная агрегация (рис. 6). Количественная оценка параметров агрегации тромбоцитов проводилась после предварительной оценки по типам кривых, с помощью вычисления следующих параметров агрегации:Т Т Т ,иtm (рис.7).
Характеристика параметров агрегации: Тма (%) - величина максимальной агрегации, определяется отношением величины изменения светопропускания образца исследуемой плазмы к величине интервала светопропускания от 0% до 100%, характеризует интенсивность агрегации. Тга (%) - величина вторичной агрегации, определяется отношением изменения светопропускания образца плазмы на этапе вторичной агрегации к величине интервала от 0% до светопропускания 100%, характеризует интенсивность вторичной агрегации (только для двухфазных кривых агретограммы). Тда (%) - величина дезагрегации, определяется отношением изменения светопропускания образца исследуемой плазмы на этапе образования дезагрегации (только для обратимой агрегации). tm (сек) - латентный период коллаген-агрегации и агрегации под воздействием арахидоновои кислоты, от момента добавления стимулятора до начала реакции высвобождения эндогенных стимуляторов и синтеза ТхАз, характеризует время начала реакции высвобождения эндогенных стимуляторов агрегации и синтеза циклических эндопероксидов - простагландинов и тромбоксана А2 в тромбоцитах.
